小剂量罗红霉素对支气管扩张症稳定期治疗的影响.pdf

8 2 4 中华结核和呼吸杂志 2 0 1 2年 1 1月第 3 5卷第 1 1期C h i n J T u b e r c R e s p i r D i s，N o v e m b e r 2 0 1 2，V o 1 3 5，N o 1 1 小剂量罗红霉素对支气管扩张症 稳定期治疗的影 响 刘积锋钟小宁 何志义钟德钧 白晶 张建全钟蔚【摘要】目的 观察长期小剂量服用罗红霉素对支气管扩张症稳定期患者胸部 c T影像学及临 床症状改变的影响。方法5 0例支气管扩张症患者按随机数字表法分为对照组和治疗组，对照组 2 5例，男 1 4例，女 1 1 例，口服盐酸氨溴索 3 0 m g 次，3次 d；治疗组 2 5例，男 1 2例，女 1 3例，口服盐 酸氨溴索 3 0 m g 次，3次 d及罗红霉素0 1 5 g 次，1次 d，两组疗程均为 6个月。所有患者在治疗前 和治疗后均进行圣 乔治评分和英国医学研究委员会的呼吸困难量表评分，评价呼吸困难及胸部 C T 影像学的改变。结果治疗6个月后，对照组生活质量评分(4 81 3)比治疗前(5 81 5)降低，但对 照组扩张支气管壁厚度积分(1 8 0 5)比治疗前(1 8 0 4)高。治疗组的胸部 C T影像学评分中扩 张支气管及周围病变占肺叶面积积分(2 71 6)、扩张支气管壁厚度积分(1 30 4)和胸部 C T影 像学总积分(6 7 2 5)分别比治疗前的(4 82 3)、(1 80 5)及(9 53 3)降低。治疗组治 疗后的呼吸困难评分(1 3 0 4)及生活质量评分(4 21 2)均 比治疗前(1 90 5)和(5 61 5)降 低。治疗组治疗后胸部 C T影像学评分中扩张支气管及周围病变占肺叶面积积分(2 71 6)、扩张 支气管壁厚度积分(1 3 0 4)和胸部 C T影像学总积分(6 7 2 5)比治疗前(4 8 2 0)、(1 8-4-0 5)及(9 73 6)显著降低。治疗后治疗组呼吸困难评分(1 3 0 4)比对照组(1 7 0 4)显著改 善。结论缓解期支气管扩张症患者的支气管壁厚度积分仍在增加。长期口服小剂量罗红霉素联合 盐酸氨溴索可改善稳定期支气管扩张症患者支气管扩张及其周围病变占肺叶面积、扩张支气管管壁 增厚积分及胸部 C T影像学总评分及呼吸困难评分。【关键词】支气管扩张症；罗红霉素；治疗 I mp a c t o f t r e a t me n t w i t h l o w d o s e r o x i t h r o my c i n o n s t a b l e b r o n c h i e c t a s i s L I U J i-f e n g Z HO N G X i a o n i n g，H E y i，Z HO N G D e j u n，rin g，Z H A NG J i a n q u a n，Z HO N G 耽 D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y D i s e a s e s F i r s t A f fil i a t e d H o s p i t a l，G u a n g x i Me d i c a l U n i v e r s i t y，N a n n i n g 5 3 o o 2 l，C h i n a Co r r e s p o n di n g a u t h o r：ZHoNG Xi a o n i n g，Ema i t：x nz h o n g lO 1 s i n a c o m【A b s t r a c t】0 b j e c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e i m p a c t o f t r e a t m e n t w i t h l o w d o s e r o x i t h r o m y c i n o n c l i n i c a l s y mp t o ms a n d CT s c o r e s i n p a t i e n t s wi t h s t a b l e b r o n c h i e c t a s i s M e t hod s Fi fty p a t i e n t s wi t h b r o n c h i e c t a s i s i n s t a b l e c o n d i t i o n w e r e r a n d o ml y a s s i g n e d t o a c o n t r o l g r o u p a n d a t r e a t me n t g r o u p P a t i e n t s i n t h e c o n t r o l g r o u p r e c e i v e d a mbr o xo l h y d r o c h l o r i de t a b l e t 9 0 mg 3 t i me s a da yPa t i e nt s i n t he t r e a t me n t g r o up r e c e i v e d r o x i t h r o my c i n d i s p e r s e t a b l e t 0 1 5 g e v e r y d a y a n d a mb r o x o l h y d r o c h l o r i d e t a b l e t 9 0 mg 3 t i me s a d a y T h e c o u r s e o f t r e a t me n t l a s t e d f o r 6 m o n t h s Q u a l i t y o f l i f e w a s a s s e s s e d u s i n g S t G e o r g e s r e s p i r a t o ry q u e s t i o n n a i r e f S GR Q)T h e Br i t i s h Me d i c a l Re s e a r c h C o u n c i l(MRC)d y s p n e a s c ale wa s u s e d t o a s s e s s t h e d e g r e e o f d y s p n e a T h e s c o r e f o r C T e v a l u a t i o n o f t h e t h o r a x，q u a l i t y o f l i f e a n d S G R Q w e r e p e r f o r me d for a l l p a t i e n t s b e f o r e a n d a f t e r t h e t r e a t me n t Re s u l t s Aft e r 6 mo n t h s。t h e s c o r e s for q u a l i t y o f l i f e(4 81 3)w e r e l o w e r c o mp a r e d t o t h a t(5 81 5)b e f o r e t r e a t me n t i n t h e c o n t r o l g r o u p；h o w e v e r，t h e s c o r e s for b r o n c h i a l w a l l t h i c k e n i n g o f b r o n c h i e c t a s i s(1 80 5)w e r e h i g h e r t h a n t h a t(1 8 0 4)b e f o r e s t u d y T h e s c o r e s f o r t h e e x t e n t o f b r o n c h i e c t a s i s(2 71 6)t h e b r o n c h i a l wa l l t h i c k e n i n g o f b r o n c h i e c t a s i s(1 3 0 4)a n d t h e g l o b a l C T s c o r e(6 72 5)we r e r e d u c e d aft e r t r e a t me n t a s c o mp a r e d t o t h o s e b e f o r e D O I：1 0 3 7 6 0 c m a j i s s n 1 0 0 1-0 9 3 9 2 0 1 2 1 1 0 0 9 基金项 目：中华医学会临床 医学慢性呼吸道疾病科研 专项 资金(0 7 0 1 0 1 5 0 0 2 3)；广西壮族 自治区科技厅青年基 金(桂科青 0 9 9 1 0 1 9)；广西 壮族 自治 区卫生厅 自筹经费科研课题(Z 2 0 0 7 0 4 7)作者单位：5 3 0 0 2 1 南 宁，广西医科大学第一附属 医院呼吸 内科 刘积锋、钟小 宁、何志义、白晶、张建全、钟德 钧(现在广西医科大学第十临床医学 院 c T室)、钟蔚(现在广西医科大学第 十临床 医学院呼吸内科)通信作者：钟小宁，E m a i l：x n z h o n g l 0 1 s i n a c o rn 论 著 中华结核 和呼 吸杂志 2 0 1 2年 1 1 月第 3 5卷第 1 1期C h i n J T u b e r c R e s p i r D i s，N o v e m b e r 2 0 1 2，V o 1 3 5，N o 1 1 t r e a t m e n t(4 82 3)，(1 8 0 5)，(9 5 3 3)i n t h e t r e a t m e n t g r o u p，(a u P3 8；(5)喘 鸣加重；(6)疲乏、无力加重或运动耐量短期 内明显 下降；(7)肺 功能短期 内明显下降；(8)出现与新发 肺病相符合的 x线影像学改变；(9)肺部哕音增多。符合上述 9项中的 4项为急性发作。2 方法：5 O例 患者 中男 2 6例，女 2 4例，年龄 2 9 6 7岁，病程为 3 8年。按随机数字表法编码，连续编号为 叭 5 0，在患者就诊时按入组时间的先 后依次编号并将患者分为对照组和治疗组。对照组 2 5例，男 1 4例，女 1 1例，平均年龄为(4 99)岁，平均病程为(7 3 2 9)年；治疗组 2 5例，男 1 2例，女 1 3例，平均年龄为(4 78)岁，平均病程(8 7 3 2)年。对照组给予 口服盐酸氨溴索(江苏省连云 港市恒瑞医药公 司)3 0 m g 次，3次 d，疗程为 6个 月；治疗组除 口服上述剂量的盐酸氨溴索外，口服罗 红霉素分散 片(江 苏 省连 云港 市 恒瑞 医药公 司)0 1 5 g 次，1次 d，疗程为 6个月(由同一护士给药，已知分组情况)。所有患者均在人选前 和治疗后进 行生活质量、呼吸困难及胸部 C T影像 学评分。若 在临床观察期问出现急性发作，则需经治疗达到非 急性病情稳定 2个月后，重新开始 6个月疗程观察，重新人组，重新评分。生活质量评分：生活质量评分采用圣 乔治呼 吸问卷英文版的方法和标准 J，稍加改 良使之符合 中国国情(由专一 医师评估，评分者不知分组 情况 并在 2 h内完成)。呼吸困难评 分(由 同一医生评估，评分者不 知 分组情况)：呼吸困难 分级评分采用英 国医学研究 委员会制定 的呼吸困难量表l 1 0 ，0级：0分，无 明显 中华结核和呼吸杂志 2 0 1 2年 l 1 月第 3 5卷第 1 1期C h i n J T u b e r c R e s p i r D i s，N o v e m b e r 2 0 1 2 V o 1 3 5 N 0 1 1 呼吸困难(剧烈活动除外)；I 级：1 分，快走或上缓 坡时有气短；级：2分，呼吸困难且 比同龄人走 得 慢，或在平地上以本人速度行走时需要停下来休息；级：3分，在平地上步行 1 0 0 m或数分钟后需停下 休息；IV级：4分，明显呼吸困难且不能离开房间，或 换衣服时气短。胸部 c T影像学评分根据 O o i 等_ 1 的方法，采 用德国西门子 1 6排螺旋 C T进行 HR C T扫描及评分(由 C T室同一医生和呼吸科 同一医生共同评分，评 分者不知分组情况)：(1)病变肺 叶评分(舌 叶作为 1 个肺 叶)：0分：无肺 叶病变；1分：1个 肺 叶有 病 变；2分：2个肺 叶有病 变；3分：3个肺 叶有病 变；4分：4个肺叶有病 变；5分：5个肺叶有病变；6分：6个肺叶有病变。(2)扩张支气管及周围病变 占所 在肺叶面积 评分：0分：肺 叶无支 气管 扩 张病 变；1分：每个肺叶 中支气 管扩张及其周 围病变面积 占 整个肺叶面积 5 0。(3)扩张支气管管壁厚度评 分：0分：支气管管壁无增厚，即管壁厚度与支气管 外径 比 5 0 ，即管壁厚度与支 气管外径 比 5 0 ，但管腔未 闭塞；3分：扩张支气 管管腔闭塞。(4)胸部 C T影像学总分：总分=病变 肺叶分+扩张支气管及周围病变占肺 叶面积分+扩 张支气管壁厚度分，采用 I ma g e P r o P l u s 6 0软件进 行测定。在病变明显的 C T层 面，在前后左右及 中 间部位各选取 1 支扩张 的支气管(共 5支)，从 5个 经中心点的不同方 向测定其外径与内径，取平均值。管壁厚度=外径 一内径，管壁厚度与外径 比=支气 管平均厚度 支气管平均外径 1 0 0 ，取 5个支气 管评分的平均值。治疗前及 治疗 后评估均选 同一 层 面。3 统计学方法：用 S P S S 1 1 5统计 软件对数据 进行处理，以均数 标准差(s)表示，采用秩和检 验，治疗前后采用配对秩和检验，组间比较采用秩和 检验，P 0 0 5)，两组患者治 疗前生活质量评分及呼吸困难评分比较差异无统计 学意义(均 P 0 0 5)，两组患者治疗前胸部 C T影 像学评分的病变肺叶评分、扩张支气管及周 围病变 占所在肺叶面积评分、扩张支气管管壁厚度评分及 胸部 c T影像学总分 比较差异无统计 学意义(均 P 0 0 5)。对照组 3例、治疗组 1例患者 出现急性 发作，均经抗感染治疗达到稳定期标准，2个月后重 新进行生活质量、呼吸困难及胸部 C T评分，进入原 所在组治疗观察，6个月后再评 分。对照组治疗后 生活质 量评 分 比治 疗前 生 活质 量 评分 明显 降低(P 0 0 5)。对照组治疗后 病变肺 叶评分 与治疗 前 比较，差 异无统 计学 意义(P 0 0 5)，对照组治疗后胸部 C T影像学的支气管 扩张病变及其周围病变面积 占其肺叶面积评分与治 疗前比较，差异无统计学意义(P 0 0 5)，但对照组 治疗后扩张支气管病变管壁厚度评分比治疗前增加(P0 0 5)。治疗 组治疗后 生活质 量评 分 比治疗 前显 著改 善(P 0 0 1)，治疗组 治疗后 呼吸困难评 分也 比治疗前显 著改善(P 0 0 1)。治疗组治疗后支气管扩张病变 及其周围病变 面积 占肺 叶面积评分 比治疗前减 少(P 0 0 1)，治疗组 治疗后扩张支气管病变管壁厚 度评分 比治疗前下 降(P 0 0 1)，治疗组治疗 后胸 部 c T影像学总评分 比治疗前显著降低(P0 0 5)。治疗 后呼吸困难评分治疗组优 于对照组(P0 0 1)，支 气管扩张及其周围病变面积 占肺 叶面积评分、扩张 支气管管壁厚度评分及胸部 C T影像学总评分亦 比 对照组降低(P 0 0 1)。见表 1。讨 论 本研究结果显示，对照组 口服祛痰药盐酸氨溴 索6个月后，患者的圣 乔治评分有所改善，但呼吸 困难症状、胸部 C T影像学 中支气管扩张及其周 围 病变面积 占肺叶面积评分、扩张支气管病变管壁增 厚评分及胸部 C T影像 学总评分无显著 改善，且扩 张支气管管壁厚度评分有所增高，说 明支气管扩张 症患者虽处于稳定期，但气道慢性炎症可能仍在逐 渐发展，扩张支气管管壁厚度缓慢增加，引起肺功能 进一步下降。研究结果表 明，支气 管扩张症稳定期 中华 结核和呼吸杂志 2 0 1 2年 1 1月第 3 5卷第 1 1期C h i n J T u b e r c R e s p i r D i s。N o v e mb e r 2 0 1 2，Vo 1 3 5，N o 1 1 表 1 小剂量罗红霉素治疗前后对照组和治疗组各项指标的比较(x 4-s)注：治疗后与治疗前 比较，P0 0 5；治疗后 与治疗 前 比较，P 0 0 1；治疗 组与对 照组治疗 后 比较 P 0 0l 涉及气道黏膜及肺实质炎症，血 中炎症指标也高于 正常人，且慢性炎症与患者 的肺功能下降有关 。本研究 中治疗后患者的胸部 C T示支气管扩张病变 及其周围病变 面积 占其 肺 叶面积评 分 比治疗 前增 加，但差异无统计学意义，这可能是支气管扩张症稳 定期患者在 6个月 内支气管扩张病变及其周围病变 面积增加不明显，也可能与本研究样本量少有关，有 待进一步探讨。罗红霉素治疗组生活质量评分、呼吸困难评分 及胸部 C T影像学各项评分在治疗 6个月后均显著 改善；除病变肺叶评分及圣 乔治评分外，治疗组治 疗后胸部 C T影像学评分的扩张支气管及周 围病变 占肺叶面积评分、扩张支气管壁厚度评分、胸部 C T 影像学总评分及呼吸困难评分均比对照组治疗后显 著改善。研究结果提示，口服 6个月小剂量罗红霉 素可延缓支气管扩张症患者病情进展，口服小剂量 大环 内酯类抗生素(1 2周以上)可通过抑制气道 中 性粒细胞保护上皮细胞，使后者具有生物活性的膜 磷酯免遭损伤，且可通过其疏水性与上皮细胞及平 滑肌细胞的细胞膜及细胞器膜相互作用，抑制细胞 炎症反应，从 而促 进组织 的修复 J。此 外，罗 红 霉素还可通过免疫调节作用，抑制支气管扩张症常 见 的感染菌株(铜绿假单胞菌)。本研究是一个 小样本单盲 的临床研究，未 能进行双盲对 照研究。此外，C o l 等 的方法是否能全面反映支气 管扩张 症患者胸部 C T影像 学的改变，还是找到一种更精 确的评价方法，需开展更多 的大样本多 中心的临床 研究，为支气管扩张症的治疗评估找到新的途径，改 变 目前只对支气管扩张症急性发作时才进行治疗的 状况。对长期 口服小剂量罗红霉素是否 出现耐药，因目前对治疗者的 1年跟踪随访中未出现急性发作 或其他感染而行细菌培养，是否会出现耐药 尚需要 进行深人研究。参考文献 l I O D o n n e l l A E B r o n c h i e c t a s i s C h e s t，2 0 0 8，1 3 4：8 1 5 8 2 3 I 2 F u s c h i l l o S，D e F e l i c e A，B a l z a n o G Mu c o s a i n fl a mm a t i o n i n i d i o p a t h i c b ron c h i e c t a s i s：e e l l u l a r a n d mo l e c u l a r me c h a n i s ms Et l r Re s p i r J 2 0 0 8，3 1：3 9 6-4 0 6 3 Y a l q i n E，K i p e r N，O z e l i k U，e t a 1 E f f e c t s o f c l a r i t mmy c i n o n i n fl a mma t o r y p a r a me t e r s a n d c l i n i c a l c o n d i t i o n s i n c h i l d r e n wi t h b r o n c h i e c t a s i s J Cl i n P h a r m Th e r，2 0 0 6，3 1：4 9-5 5 4 Ma r t i n e z G a r c l a MA，S o l e r C a t a l u fi a J J，P e r p i fi i-T o r d e r a M，e t a 1 F a c t o r s a s s o c i a t e d wi t h l u n g f u n c t i o n d e c l i n e i n a d u l t p a t i e n t s wi t h s t a b l e n o n c y s t i c fi b r o s i s b r o n c h i e c t a s i s C he s t，2 0 0 7，1 3 2：1 5 6 5 1 5 7 2 I 5 l O y a ma T，Ma t s u s h i t a K，S a k u t a T，e t a 1 R o x i t h r o my c i n i n h i b i t s t u mo r n e c r o s i s f a c t o r a l p h a i n d u c e d ma t r i x me t a U o D r 0 t e i n a s e 1 e x p r e s s i o n t h r o u g h r e g u l a t i n g mi t o g e n a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e p h o s p h o r y l a t i o n a n d Et s 一 1 e x p r e s s i o n J P e r i o d o n t a l Re s 2 0 0 7 4 2：5 3-61 6 钟小宁，白晶，施焕 中，等 慢性支气管炎与肺气肿 大鼠气 道炎 症 与重塑的实验研究 中华结核和呼吸杂志，2 0 0 3，2 6：7 5 0-7 5 5 7H e Z Y，0 u L M，Z h a n g J Q，e t a 1 E f f e c t o f 6 mo n t h s o f e ryt h r o my c i n t r e a t n l e n t o n i n fl a mma t o ry c e l l s i n i n d u c e d s p u t u m a n d e x a c e r b a t i o n s i n c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l mo n a r y d i s e a s e Re s p i r a t i o n，2 01 0，8 O：4 4 5-45 2 1 8 0 D o n n e l l AE，B a r k e r AF，I l o w i t e J S，e t a 1 T r e a t me n t o f i d i o p a t h i c b ron c h i e c t a s i s wi t h a e r o s o l i z e d r e c o mb i n a n t h u ma n DNa s e I r h DNa s e S t u d y Gr o u p Ch e s t，1 9 9 8，1 1 3：1 3 2 9 1 3 3 4 9 J o n e s P W，Q u i r k F H，B a v e y s t o c k C MT h e S t G e o r g e S Re s p i r a t o r y Q u e s t i o n n a i r e R e s p i r Me d，1 9 9 1，8 5：2 5-3 1 【1 O T a s k G r o u p o n S c r e e n i n g f o r R e s p ir a t o ry D i s e a s e i n O c c u p a t i o n a l S e t t i n g Of fi c i a l S t a t e me n t o f t h e Ame r i c a n T h o r a c i c S o c i e ty S u r v e i l a n e e f o r r e s pir a t o r y h a z a r d s i n t h e o c c u p c t i o n a l s e t l i n g Am Re v Re s p i r Di s 1 9 8 2，1 2 6：9 5 2-9 5 6 1 1 O o i G C，K h o n g P L，C h a n-Ye u n g M，e t a 1 Hi g h r e s o l u t i o n C T q u a n t i fi c a t i o n o f b r o n c h i e c t a s i s：c l i n i c a l a n d f u nc t i o n a l c o r r e l a t i o n Ra d i o l o g y，2 0 0 2，2 2 5：6 6 3-6 72 1 2 A h e n b u r g J，d e G r a a ff C S，v a n d e r We ft T S，e t a 1 I mmu n o mo d u l a t o r y e f f e c t s o f ma c rol i d e a n t i b i o t i c s p a r t 2：a d v a n t a g e s a n d d i s a d v a n t a g e s o f l o n g t e r m，l o w d o s e ma c r o l ide t h e r a p y Re s p i r a t i o n2 01 1 81：7 5-8 7 1 3 G a r e y K w，A l w a n i A，D a n z i g e r L H，e t a 1 T i s s u e r e p a r a t i v e e f f e c t s o f ma e r o l i d e a n t i b i o t i c s i n c h r o n i c i n fl a mma t o r y s i n o p u l mo n a r y di s e a s e s Ch e s t，2 0 0 3，1 2 3：2 61-2 6 5 1 4顾 晓花，沈 策 大 环内酯类药 物对铜 绿假单胞 菌影 响的研究 进展 中华结核和呼吸杂志，2 0 0 6，2 9：2 0 0-2 0 2 (收稿 日期：2 0 1 2-0 3 1 3)(本文编辑：李文慧)