偏头痛的认识病因治疗及预防.pdf

耕莘藥訊94 年 10 月第 21 期1偏頭痛的認識:病因,治療及預防新店耕莘醫院藥劑科 林建中藥師流行病學一項 1999 年調查顯示(1),近兩千八百萬美國人患有偏頭痛.女性患者又比男性多,比率約 3:1,美國人口中有超過 18%的女性和 6%的男性患有偏頭痛(表一).偏頭痛通常發生於 25 至 55 歲之間,首次發作多數在青少年期,也有可能在孩童期出現,少數人在年長時才發病.統計顯示(2),偏頭痛發生頻率每月平均 1.5 次,一次發作平均持續 24 小時;其中大於 10%的病患每周發作一次,有 20%病患發作會持續 2-3 天.該調查也記錄了偏頭痛患者的特殊抱怨:噁心(73%),對光敏感(80%),對聲音敏感(76%).英國也有類似的流行病學報告(3).美國國家健康調查報告了從 1980 到 1989 年偏頭痛的發生率增加了約 60%.(4)頭痛的分類及偏頭痛的診斷1988 年國際頭痛學會(International Headache Society,IHS)將頭痛分為 13 類(表二)表二 頭痛的分類(6)1.偏頭痛2.緊縮型頭痛3.叢集型頭痛4.無構造性病兆之其他頭痛5.頭痛併頭部外傷6.頭痛併血管病變7.頭痛併非血管性之顱內病變8.與藥物有關之頭痛9.頭痛併全身性感染10.頭痛併代謝性病變11.頭痛或顏面痛併五官或其他顱骨顏面之病變12.頭頸部神經痛13.未能分類之頭痛偏頭痛又分七種,臨床上常見且重要的有兩種.偏頭痛又依是否出現前兆,再分表一 美國患有偏頭痛人口估計數目1989(百萬)1999(百萬)全體女性男性23.618.05.627.920.96.9參考資料 1,2耕莘藥訊94 年 10 月第 21 期2為有前兆型偏頭痛(migraine with aura;舊名 classic migraine)及無前兆型偏頭痛(migraine without aura;舊名 common migraine).其診斷基準列於表三和表四.表三無前兆型偏頭痛診斷基準A.至少有 5 次能符合 B-D 項的發作B.頭痛發作持續 4-72 小時C.頭痛至少具下列二項特徵1.單側2.搏動性3.程度中等或重度(日常活動受限制甚或禁絕)4.上下樓梯或類似之日常活動會使頭痛加劇D.當頭痛發作時至少有下列一情形1.噁心或嘔吐2.怕光及怕吵表四有前兆型偏頭痛診斷基準A.至少有二次能符合 B 項的發作B.至少有下列四項特徵中之三項:1.一次以上可完全恢復的前兆症狀,顯示局部大腦皮質及(或)腦幹功能異常.2.至少一種前兆症狀在 4 分鐘以上逐漸產生,或是二種以上症狀相繼發生3.前兆症狀持續不超過 60 分鐘,如果出現不只一種前兆症狀,其持續時間則亦隨比例增加.4.頭痛在前兆後 60 分鐘內發生(也可在前兆前或與前兆同時發生)約有 15%的偏頭痛患者會出現前兆症狀.前兆大多數出現於偏頭痛發生前的10-30 分鐘,也可能在 5-60 分之間.患者會產生一些可恢復的神經學症狀,例如出現閃光(光點),之字型影線,視覺異常,視野暫時消失,口齒不清,意識混淆,手腳無力或痲痺,手和臉部有刺痛感.偏頭痛的病理機轉(7)Graham 和 Wolff 最先提出偏頭痛的致病機轉.主要論點是偏頭痛的前兆乃由於腦血管的收縮所造成,而隨後顱外血管的擴張卻導致了頭痛.這個理論一直深深影響後來的研究者,直到近來受到新的挑戰後,部分論點才不再被接受.三叉血管反射(trigeminovascular reflex)是目前偏頭痛假說中重要的一環,這是一個與個人體質有關的不穩定反射,具有遺傳性.另外,Serotonin(5-HT)與偏頭痛有密不可分的關係.目前研究顯示,5-HT 接受器可分為七大類,和偏頭痛關係最密切的是 5-HT1接受器及 5-HT2接受器.每一大類又再分為幾個亞型,如 5-HT1又分A,B,D,E,F 等五個亞型.何以女性偏頭痛的發生率高於男性,賀爾蒙周期性變化耕莘藥訊94 年 10 月第 21 期3可提供部分解釋.(8)偏頭痛之處置建議對於偏頭痛患者的治療,應該先考慮患者本身是否倂有其他疾病,嚐試找出日常生活中可能接觸到的誘發因子.治療處置和建議應包含下列四部分:(壹)預防和避免接觸誘發因子:在藥物治療介入前,應透過詳細問診和患者自述找尋可能的誘因,在日常生活中要儘量避開這些誘發因素.不過,某些誘因則是避免不了的,如月經來潮.表五列出日常生活中常見之誘發因子.表五 可能誘發偏頭痛的誘因飲食(diet)環境因素(Environment)生活型態(Lifestyle/Bodyfunction)藥物(Agents)巧克力乾酪加工及醃薰肉品醃燻魚紅酒乳製品柑類水果洋蔥堅果類味精(MSG,monosodiumglutamate)甜味劑(Aspartame)酒精咖啡鱷梨(Avocado)酸奶(Sourcream)香蕉吵雜聲亮光閃光煙味聞到怪味氣候改變旅行壓力憂鬱消沉情緒激動月經睡太多頭部創傷疲倦饑餓Excessanalgesic useor withdrawalEstrogens(口服避孕藥)CocaineNitroglycerin其他(reserpine,fluoxatine,cimetidine,indomethacine,theophylline)(貳)非藥物治療(9):保持良好的運動,睡眠和飲食習慣.練習深而緩慢的腹式呼吸,聆聽舒緩身心的音樂.另外,放鬆訓練,生物回饋,催眠和精神治療都是非藥物治療的選擇.(參)急性發作之藥物治療a.止痛藥及非固醇類消炎藥(Analgesic and NonsteroidalAntiinflammatory Drugs)多數患者以單純的止痛劑即有良好反應.這類藥物用於偏頭痛治療有幾點原則:原則一,有發作徵兆時越早使用效果越好,依 ASAP(as soon aspossible)trials(10)試驗結果發現,病人在感覺到偏頭痛將發作時,越早接受治療則對治療的反應越好;原則二,使用時劑量應足夠,例如,aspirin900 mg,acetaminophen 1000 mg,naproxen 500-1000 mg,ibuprofen400-800 mg.(11).這些藥物也可以同時使用,如 AcetaminophenAspirin耕莘藥訊94 年 10 月第 21 期4Caffeine;原則三,避免過度使用,一週內勿使用超過三次;原則四,對藥物治療的反應有很大的個別差異,應依個人用藥經驗選擇適當藥物;原則五,可配合使用輔助藥物,如 metoclopramide 10 mg IV or Oral,特別是伴有噁心或嘔吐症狀時;原則六,避免使用鴉片類製劑,因可能造成依賴性及反彈性頭痛等問題.b.麥角生物鹼(Ergot Derivatives)此類藥物如 ergotamine 仍然是最常被處方的偏頭痛藥物,主要是因為價格極便宜且有長久的使用經驗.Ergotamine 有舌下,吸入,口服等給藥方式,因為會產生嚴重的血管收縮的副作用,不宜以注射方式給藥.口服劑型常加入caffeine(eg,Cafergot),因 caffeine 能增加藥物吸收速率及提昇血中濃度.此類藥物的缺點為複雜的藥理作用,不穩定的藥物動力學,因血管收縮造成血管方面副作用,有過度使用的風險及停藥後易發生反彈性頭痛.Ergotamine 的建議劑量為發作時口服 1 至 2mg,隔 30 至 60 分鐘可再給 1至 2mg,最大建議劑量為 24 小時內 6mg 或一周內 10mg.Dihydroergotamine(DHE)為一半合成的麥角生物鹼.依美國頭痛協會(theUS Headache Consortium)建議(12),皮下或肌肉注射可用於中度到嚴重的急性偏頭痛,或是曾經以 NSAIDs 或一般止痛藥治療無效的病人.若是嚴重偏頭痛,以靜脈注射DHE加止吐劑和靜脈注射鴉片類製劑進行比較前者是較安全和有效的選擇.c.Triptans 類(13)此類藥物有 sumatriptan(Imigran),rizatriptan(Maxalt),zomitriptan(Zomig),eletriptan,naratriptan.藥理分類為 selective 5-HT1B/1Dagonist,能選擇性的收縮頸動脈血管群.優點是快速有效,因作用部位具選擇性,故副作用相對較少.缺點則是復發率高及價格昂貴.以口服 sumatriptan 100mg 為例,二小時後約有 70%能得到症狀緩解,但頭痛復發率(headache recurrence)為30%-40%.其副作用會產生異樣的感覺,如頭暈,疲勞,嗜睡,胸悶,喉嚨不舒服,及焦躁和噁心感.因有循環系統的收縮作用,故不能使用於心肌梗塞等缺血性心臟病,心絞痛等冠狀動脈疾病,孕婦和 15 歲以下也不建議使用.在藥物交互作用方面,曾有報告倂用 sumatriptan 與 fluoxetine(PROZAC,aSSRI)引起虛弱,過度反射和不協調(weakness,hyper-reflexia,andincoordination).在理論上,倂用 triptans 和 SSRI 也可能增加發生serotonin syndrome 的風險.另外,服用 triptans 類藥物前後 24 小時內不可使用含麥角生物鹼的藥物.雖然 triptans 的安全性高於麥角生物鹼,但因5-HT1B接受器亦分布於冠狀動脈上,triptans 仍可能造成冠狀動脈收縮,對於高危險群病人用藥需特別小心.Sumatriptan 是第一個triptans 類藥物.針對各個不同藥物已發展出一套固耕莘藥訊94 年 10 月第 21 期5定的評估模式(14),其中幾項重要的臨床試驗參數為,頭痛緩解度(headache relief;分 0-3 四個頭痛等級,又稱 Glaxo criteria);頭痛解除率(headache free)指用藥後一小時(針劑 鼻噴劑)或二小時(口服)頭痛從中到大痛(2-3 級)降至無痛(0 級)的比例;偏頭痛合併症狀解除率,triptans 對噁心嘔吐怕光怕吵的效果優於傳統的偏頭痛藥物;頭痛復發率(headacherecurrence),24小時內由0-1級恢復到2-3級的比例;治療贏面(therapeuticgain),指和安慰劑組的治療比較;替藥(escape or rescue medication),於特定時間內病人因用藥無效而使用自己的止痛藥.Triptans 類藥物為急性偏頭痛治療提供了更好的選擇,更方便的給藥方式,更快速發揮療效,復發率更低,副作用更輕微,更專一的作用部位,將是新藥發展的方向.(肆)預防發作之藥物治療當偏頭痛患者有下列情況之一時,應考慮預防性給藥.每月發作三次以上或共造成三天以上行動不便,發作時間長達 48 小時以上,對症狀治療藥物無效或有禁忌者,發作時症狀太嚴重.預防性治療的目的在於減少患者發作的頻率,發作持續時間及其強度,也可加強患者對急性治療藥物的反應,並減輕發作時的失能程度(15).偏頭痛的預防性藥物治療(註一)DrugDoseSelected side effects有證據支持或廣為接受使用-Adrenergic-receptor antagonistsPropranolol40-120 mg twice dailyMetoprolol100-200 mg daily活動力降低 疲倦使用禁忌:氣喘Amitriptyline25-75 mg hs(註二)嗜睡Divalproex(valproate)400-600 mg twice daily 嗜睡 體重增加 顫抖 掉髮 胎兒異常 血液和肝臟異常Flunarizine5-15 mg daily疲倦 體重增加 憂鬱 巴金森症Serotonin antagonistPizotyline(pizotifen)0.5-3 mg daily嗜睡 體重增加Methysergide1-6 mg daily嗜睡 下肢痙攣 掉髮 腹膜籤維化已廣泛使用但證據尚不充足Verapamil160-320 mg daily便秘 下肢腫脹 房室傳導障礙SSRIs*焦慮 失眠有潛力的(註四)(16,17)耕莘藥訊94 年 10 月第 21 期6Gabapentin900-2400 mg daily疲倦 眩暈Topiramate25-200 mg daily意識混淆 感覺異常 體重減輕(註一)來源:N Engl J Med.Vol.346,No.4,257-270(註二)部分患者只要 10mg 即可，但多數患者可依體重給藥(1mg/kg)(註三)每隔六個月應停藥一個月(註四)有部分研究支持(Potter DL 等,2000 年;Mathew NT 等,2001 年)*SSRIs(selective serotonin-reuptake inhibitors)各個預防性藥物的臨床效果及副作用的發生頻率比較(18)臨床效果副作用發生頻率AntiepilepticsDivalproex Sodium+偶爾-經常Gabapentin+偶爾-經常Topiramate+偶爾AntidepressantsAmitriptyline+經常Fluoxetine+偶爾-BlockersPropranolol+不常Atenolol,Timolol+不常Calcium Channel BlockersDiltiazem0經常Verapamil+經常NSAIDsAspirin+不常Naproxen+不常Serotonin AntagonistsMethysergide+經常參考資料:1.Lipton RB,Stewart WF,Diamond M,Diamond S,Reed M.Prevalence andburden of migraine in the United States:Data from the American MigraineStudy.Headache.2001;41:646-657.2.Lipton 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