糖尿病视网膜病变的药物治疗新进展.pdf

糖尿病视网膜病变的药物治疗新进展安芳(西藏自治区第一人民医院眼科,西藏?拉萨?850000)关小康(吉林大学第一医院眼科,吉林?长春?130021)摘?要:糖尿病视网膜病变是一种严重的致盲眼病,在我国已经成为致盲的四大原因之一。糖尿病视网膜病变发展到增生性糖尿病视网膜病变是引起患者失明的主要原因,而且糖尿病视网膜病变的危险性直接与糖尿病病程及其严重程度有关。本文就近年来DR的药物治疗进展作一综述。关键词:糖尿病视网膜病变?药物治疗中图分类号:R587?1?糖尿病是一种多种病因引起的原发性糖代谢紊乱,糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病最为常见和严重的徽血管并发症,已成为四大主要致盲病因之一,发病率随病程发展而增加。糖尿病视网膜病变发展到增生性糖尿病视网膜病变是引起患者失明的主要原因,而且糖尿病视网膜病变的危险性直接与糖尿病病程及其严重程度有关。发病 5年后糖尿病视网膜病变发生率为 25%,10 年后增至 60%,15 年后可高达 75%80%。其中危害最大的增殖性视网膜病变占 25%。国内近年资料表明,目前糖尿病视网膜病变致盲率仍呈上升趋势。DR 的高发病率、高致盲率、高复发率的特点,严重威胁着人类的生存质量,是当今医学领域急需解决的重大攻关课题,受到国内外医学界的高度重视。本文就近年来 DR 的药物治疗进展作一综述。对早期DR预防和治疗,药物起到了重要的作用。其主要原则是在控制血糖的前提下,纠正由于高血糖造成的机体的代谢紊乱,改善微循环,增加视网膜血流量。1?严密的控制血糖血糖和糖化血红蛋白的高水平状态与视网膜病变的发生、发展有密切的关系,需要依赖胰岛素治疗的病人发生视网膜病变的机会比不需要依赖胰岛素治疗的病人高。因此,目前控制血糖和糖化血红蛋白除饮食治疗和运动疗法以外,胰岛素和口服降糖药是主要的治疗手段。1?1?严格胰岛素治疗多年来,对于胰岛素强化治疗(即连续皮下胰岛素灌注或复合注射)和常规治疗控制血糖能否降低糖尿病慢性并发症一直有争论。糖尿病控制和并发症实验研究小组(DCCT)对此病进行了临床科研试验,结果表明强化治疗能有效地延缓和阻止 I 型糖尿病病人视网膜病变的发生、发展。同在?型糖尿病患者中,强化治疗也得出了相同的结果。可以肯定目前的胰岛素治疗并不能完全阻止视网膜病变进展,但可使之延缓发展。糖尿病的微血管并发症是经过相当长的时间逐渐形成的,而试图降低血糖来控制 DR 也是一个相当长的过程。1?2?口服降糖药主要包括磺酰脲类(SU)药物、双胍类(BG)药物、A2 糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂等药物。噻唑烷二酮是新开发的很有前途的胰岛素增敏剂。曲格列酮是这类药物的代表。实验发现该类药物依赖于胰岛素而起作用。主要用于治疗?型糖尿病,该药通过增强肝脏、肌肉、脂肪组织对胰岛素的敏感性,提高胰岛素的活性,从而达到降糖效果。同时也可以降血脂、降低HbA1c,减少胰岛素的分泌,并有保护?细胞,改善胰岛素应答的作用。2?蛋白非酶糖基化终末产物(advanced glycationend products,AGEs)抑制剂近年来,人们发现慢性高血糖引起机体蛋白质非酶糖化所形成的蛋白非酶糖基化终末产物(AGEs)大量堆积,是导致视网膜毛细血管周细胞衰亡、DR 发生的主要原因。AGEs 通过受体途径和非受体途径触发32高原医学?西藏科技!2005 年 9期(总第 149 期)DK,引起毛细血管基底膜或基底膜蛋白的结构功能改变,抑制周细胞增殖,促进内皮细胞的增生,导致 DR的进一步发展。2?1?抑制 AGEs 的形成(1)氨基胍(Aminoguanidin AG)是一种最常用的和公认的有效药物。AG 对 DR 的影响表现为以下几个方面:抑制蛋白交联;#减少微动脉瘤;减少周细胞变形;%抑制高血压加速的 DR 发展;&防止视网膜上无细胞血管的形成。(2)另一种能够抑制 AGEs 形成的药物是 OPB-9195,是一种四氢噻唑衍化物,它能以剂量依赖方式在动物体内起到抑制Maillaid 反应和交联物沉积作用。2?2?PTB-交联破坏物在高血糖参与形成的 AGE,交联结构中,大多包含一个 2-二酮的部分,交联破坏物-PTB 能破坏这两个碳基间的 C-C 单键,从而打破大分子的交联。2?3?可 溶性 AGE 受体(soluble Receptor of AGEs,sRAGE)、抗 RAGE 抗体RAGE 在单核细胞(Mps)、内皮细胞(Ecs)、成纤维细胞、平滑肌细胞、肾小球系膜细胞和神经原等多种细胞表面广泛存在。RAGE 是膜受体,不具有酪氨酸激酶活性,AGEs 与其受体诱导的氧化应激反应广泛存在于具有 RAGE 的靶细胞上,氧自由基、NK-kB 构成了RAGE 介导的信号转导途径,在 DR 中介导重要作用,因此阻断 AGEs、RAGE 的结合效应对 DR 的预防和治疗都具有重要意义。3?醛糖还原酶抑制剂(ARI)多元醇通路异常一直被认为是 DR 发生发展的一个重要原因。由于高血糖的刺激引起多元醇代谢亢进,使细胞内渗透压升高,细胞内水潴留,导致组织缺氧,营养缺乏,细胞功能低下,从而引起一系列并发症的发生发展。ARI 通过抑制多元醇代谢途径中关键酶醛糖还原酶来改善多元醇代谢途径的平衡,恢复神经传导速度,防止视网膜组织中蛋白质异常渗漏。但目前就ARI 是否能控制和延缓 DR的发展还有一定的争论。4?血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂高血压是 DR 的高危因素之一。糖尿病高血压患者常伴有代谢紊乱,所以降压治疗应既有效又要避免加重代谢紊乱。血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂常作为糖尿病高血压患者的首选药。Chaturvcdi 在依那普利的临床应用中发现,它对伴有或不伴有高血压的 DR患者均有延缓 DR 病情发展的作用。ACE 抑制剂除通过抑制RAS(肾素 血管紧张素 醛固酮系统)来降压外,还能增加骨骼肌对胰岛素的敏感性和对葡萄糖的摄取,降低血糖,减少糖化血红蛋白,抑制 AGEs 形成,抗氧自由基和抗脂质过氧化等作用。5?改善视网膜微循环药物5?1?导升明高血糖通过一系列机制影响视网膜微循环,包括毛细血管通透性增高,血液黏度增加和血小板聚集力上升,这些变化在糖尿病微血管病变中起着重要的作用。导升明属于微血管功能调节剂,化学名 2,5-二羟基苯磺酸钙,1971 年 Sevin 和 Cuendet 等首先报道了导升明治疗DR的临床疗效。90 年代起国内眼科学界将其用于治疗单纯性糖尿病视网膜病变,报道疗效不错。有关研究表明,导升明主要是通过减少血管活性物质的合成,抑制血管活性物质的作用,来改善上述微循环中的(三高状态),预防血管内皮细胞收缩和间隙形成。减少过量的胶原蛋白,阻止毛细血管基底膜增厚,减少血浆外渗,防止血浆浓缩。另外,导升明能减少人红细胞内山梨醇形成,有助于降低血细胞的高聚性。而且导升明还能减少血小板聚集因子的合成和释放。对多种聚集因子引起的聚集反应和血小板自发性聚集反应有明显的抑制作用,从而改善视网膜的微循环状态,抑制血栓形成。5?2?抗血栓治疗DT-TX30是一种将血栓素合酶抑制剂和血栓素受体拮抗剂混合的一种新药。有动物实验表明它能降低毛细血管血小板的聚集和血栓素 B2 的合成,增强前列腺素合成,改善微循环的血流量,为纠正 DR 患者的视网膜缺血状态,血管栓塞提供了一条新途径。但其是否同样能加重玻璃体出血,目前尚未定论。同样,阿斯匹林也有报道能够改善 DR 微循环障碍,但目前还有争论。5?3?抑制白细胞停滞的药物近来对白细胞在 DR 微循环障碍中所起的作用已经有了新的认识。由于白细胞本身细胞体积较大,常粘附于血管内皮细胞上,产生有细胞毒性的过氧化物、自由基和蛋白水解酶损伤内皮细胞。白细胞聚集栓塞血管与毛细血管无灌注、渗漏有着密切的关系。许多研究表明粘附分子(adhesion molecules)的表达增多与毛细血管内白细胞停滞有关。利用抗粘附分子抗体能够减少白细胞停滞以及其所带来的血管危害性。6?其他33 西藏科技!2005年 9 期(总第 149 期)?高原医学使用降脂药对于缓减 DR 也有一定的作用,它大大降低了因血脂过高引起的增生性视网膜病变和因黄斑水肿与相关的硬性渗出导致视力下降的发生率。另外,使用生长因子抑制剂、维生素 E 抗氧化治疗等方法也对 DR 的发展有一定的延缓作用,但目前临床上应用还很少。总之,糖尿病视网膜病变是严重威胁视力的疾病。一定要做到早发现、早治疗,早期的药物治疗对降低致盲率尤为重要。对各种治疗方法综合应用才能起到应有的结果。随着人们对其发病机制的不断了解,一定会有更多更好的干预和治疗手段。参考文献1+?Michihike?Incidence and time-trend of ocular com?plications oflDDM in 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