支气管哮喘药物治疗评价[1].pdf

支气管哮喘药物治疗评价都刚1，刘跃建1 幸，杨勇2(四川省医学科学院四川省人民医院1 呼吸科：2 药剂科，成都6 1 0 0 7 2)综述摘要：支气管哮喘是一种发病机制复杂的气道慢性炎症，临床有众多作用机制不同的药物可选用，但目前药物治疗尚无法彻底予以根治。正确认识并合理选择和使用药物可有效缓解哮喘患者症状，减少急性发作频数，改善预后。本文综述哮喘治疗药物相关研究近况。关键词：支气管哮喘：药物治疗；缓解；控制中图分类号：R 5 6 2 2+5；R 9 7 4文献标志码：A文章编号：1 6 7 2 9 1 8 8(2 0 l O)0 5 0 3 1 8 0 5E V a l u a t i o no fd m gt h e r 印yf o rb r o n c h i a la s t h m aD uG a J l 9 1，L Y u e j i 锄，Y A N GY o n 矿(1 D e 阳r 搠e 眦谚&s p i m t o r yM d i c i 煽2 D e p d r 咖佣t 巧P h a m 口吼S c h d nA c 口d e m)，可M e d t c n iS c i e n c e s S i c h 傩P r o v i n c 湖P e o p l e sH o s p t 妞l，C h e n g d l l6 I 0 0 7 2 C h i 础A b s t r a c t：B r o n c h i a la s t】【l l T l ai sac h r o n i cr e s p i r a t o r ya i 刑a yi n f I 煳a t i o I lw i t hc o m p l e xp a m o g e n e s i s M a n yd r u g sw i t hd i f f l e r e n tm e c h a n i s n 勰a r eu di nc l i I l i cb u t 铀也m ac a nn o tb ec 删c o m p l e t e l yb yd n l gt h e r a p y R a t i o n a lc h o i c eo fd r u g sc 锄r e l i e V es y m p t o m se f f b c t i V e l y，r c d u c et l l ea c u t e 印i s o d e 丘。e(1 u e n c y 锄di m p m V et h ep r o g n o s i s T h i sf e V i e ws m n m a r i z e st h er o l eo f d r u g si na s m m a 仃l 灌t r n e n t K e yw o r d s：b m n c h i a la s m m a；p h a n l l a c o t h e r a p y；m i t i g a t i o n；m a n i p u l a t i o n支气管哮喘(以下简称哮喘)是一种由肥大细胞、T 淋巴细胞和嗜酸性粒细胞等多种炎性细胞，气道上皮细胞和细胞组分参与的气道慢性免疫性炎症，其特征为广泛多变的气道可逆性阻塞，主要表现为反复发作的喘息、呼吸困难、胸闷和咳嗽等。症状控制不良者生活质量可因此受到严重影响甚至死亡。近年，针对其发病机制研究的报道众多，多种治疗方法也应运而生。以全球哮喘防治倡议(G I N A)为临床指导，合理的治疗可使哮喘得到良好控制。本文从哮喘药物治疗目标及主要治疗药物出发，综述哮喘治疗药物相关研究近况。收稿日期：2 0 0 9 1 2-o l；修回日期：2 0 l 3-1 4作者简介：都刚，硕士研究生。通讯作者：刘跃建呼吸科主任，主任医生硕士研究生导师，现任四川省医学会呼吸专业委员会副主任委员，四川省防痨协会理事，四川省结核病专家咨询委员会临床诊断专家组组长，中围医师协会呼吸医师分会委员。擅长慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘和肺结核诊断治疗及机械通气治疗技术。1 哮喘药物治疗目标哮喘发作可能有诸如运动、变应原接触以及心理刺激等明确诱因，故在治疗中应去除可能引起哮喘发作的可疑诱因，予药物治疗达到哮喘治疗目的：即减少发作，改善呼吸功能，防止气道组织增厚与狭窄。药物治疗目标即为哮喘控制。2 0 0 6 年G I N A 哮喘控制定义为：最少的(或没有)哮喘症状，包括夜间症状；最少的(或偶尔)哮喘发作；无急诊就医；需用最少量的(或不用)受体激动剂：无活动受限，包括运动；最大呼气流速(P E F)昼夜变异率 2 5 删I n L 可引起心血管、胃肠道、神经系统不良反应，使用时应注意血药浓度监测。新一代选择性P D E 4 抑制剂具有抗炎、扩张支气管、调节呼吸系统神经、抑制嗜酸性粒细胞炎症、抑制支气管收缩、抑制微血管渗出、抑制气道高反应性、改善肺功能等作用。高选择性、高治疗指数、低全身不良反应为其主要优点。罗氟司特(r o f l u m i l 嬲t)和西洛司特(c i l o m i l a s t)开发用于慢性阻塞性肺疾病(C O P D)和哮喘治疗归o，前者有望成为哮喘治疗的一线用药，但西洛司特未见进一步研究报道。2 4 抗胆碱药物全身用抗胆碱药物不良反应多且呼吸道作用较弱，故主要经吸入给药。吸入型抗胆碱药物对支气管的扩张作用较p：受体激动剂弱，起效也较慢，但不良反应较少，不易产生耐药性，其代表品种有异丙托溴胺。新一代长效抗胆碱药物噻托溴胺对M。、M，受体选择性更高、解离半衰期长，能持续扩张支气管，改善肺通气功能，减轻呼吸困难，改善运动耐量，延缓和减少急性发作，延缓肺功能的下降进程，提高患者生活质量，作用更强更持久，患者依从性更高口0】。近来研究1 发现，该类药物还具有抗炎作用。2 5 免疫治疗剂严格来说G C 也有免疫治疗作用，这里主要阐述几类影响T 细胞及细胞因子层面的免疫治疗剂。脱敏治疗，以皮下注射免疫疗法(S C I T)为主，即以皮下注射变应原提取物，通过逐渐加大剂量，使机体对过敏原逐步耐受，达到脱敏效果。其治疗过敏性疾病疗效较佳。其机制为：调节n 1 T l l 2细胞的平衡(上调T l l l，下调T l l 2)；诱导产生抗原特异性I g G，阻断抗原特异性I 班的免疫损伤；对免疫效应细胞的直接抑制作用，可引起局部肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞减少和其对变应原敏感性的下降u2 I。一般常规S C I T 疗程需要3 5 年。抗I g E 抗体，肥大细胞脱颗粒释放炎性介质依赖I g E，抗I g E 单克隆抗体奥马珠单抗(o m l i z l l l l l a b)可结合I g E、下调F c e R l 水平，用于I 型变态反应性哮喘、重度慢性哮喘和难治性哮喘治疗，对I C S控制不佳的哮喘有效，可减少激素用量，作为I C S的辅助治疗n3 l。2 0 0 6 年G I N A 建议：联用大剂量I C S 和其他多种哮喘治疗药物症状仍未有效控制，且I g E 明显升高的严重过敏性哮喘患者，口服低剂量糖皮质激素或予以抗I g E 治疗。万方数据都刚，等支气管哮喘药物治疗评价2 0 1 0 年第3 1 卷第5 期综述评论抗白介素(I L)5 抗体可减少嗜酸性粒细胞在哮喘患者肺部的聚集、抑制浸润细胞的活化、减少循环中嗜酸性粒细胞增加的水平。临床前试验提示，人源化抗I L 5 单抗可有效抑制嗜酸性粒细胞在气道中的聚集，同时明显减轻气道高反应。几种人源化抗几5 单抗开发用于哮喘治疗，如葛兰素史克公司开发的美泊利单抗(m 印o l i z u I I l a b，S B 一2 4 0 5 6 3)4。，目前处于I I 期临床。肿瘤坏死因子(n 师)-0 L 阻断剂开发用于哮喘患者的治疗。重型哮喘患者较无哮喘及哮喘症状轻微的人群体内r n 师Q 水平显著增高，T N F a 阻断剂e t a n e r c 印t 可改善哮喘症状及哮喘患者肺功能u5|。(编者按：e t 粕e r c 印t 用于C O P D 及哮喘治疗未见进一步研究报道。)2 6 白三烯受体拮抗剂白三烯是哮喘发病机制中涉及的重要炎性介质之一，白三烯受体拮抗剂在通过抑制白三烯的活性，从而减轻T 细胞和嗜酸性粒细胞的浸润，抑制组胺和过氧化物的产生，在哮喘治疗中起阻断炎症发生、发展的作用，改善轻、中度患者的肺功能。白三烯受体拮抗剂已成为可长期单独应用的控制类药物，主要经口服给药，适用于哮喘的预防和缓解期治疗，代表品种有孟鲁司特等。该类药物的抗炎范围相对较窄，疗效相对G C 较差，不能完全替代I C S，可与之联用增强I C S 疗效，减少用量6 J。白三烯受体拮抗剂尤适用于运动型哮喘、阿司匹林哮喘和过敏性鼻炎哮喘患者的治疗。2 7 抗组胺药组胺是I 型变态反应引起支气管哮喘的炎性介质，抗组胺药物可抑制肥大细胞、嗜碱性粒细胞的聚集，抑制其释放组胺等炎性介质，兼具预防和控制作用，可作为哮喘治疗的辅助用药。目前临床应用主要为口服高选择性H，受体阻断剂，代表品种有氯雷他定等，具有引起嗜睡、乏力等不良反应，治疗初期较为突出。2 8 肥大细胞稳定剂肥大细胞稳定剂作用机制尚未完全明确，目前认为最终作用环节是阻滞肥大细胞活化。肥大细胞稳定剂是一类独特的非激素类吸入抗炎制剂，不能直接平喘，常作为控制类药物应用于临床，用于激素依赖性哮喘治疗，可减少G C 用量，安全性高。本品对运动相关性哮喘和I 型变态反应性哮喘疗效较好，代表品种有色苷酸钠、奈多罗米钠等，近来认为后者还作用于非肾上腺能非胆碱能神经支配的支气管，疗效更优u 7 J。2 9 基因治疗基因治疗即运用D N A 重组技术，调节或修复细胞中缺陷基因，使细胞恢复正常功能，达到哮喘治疗目的。方法有原位修复、基因替代、添加基因和封闭基因等，基因治疗前景光明，但成熟仍尚待时日，需依赖于基因技术的进一步发展。3 结语此外，尚有十四元环大环内酯类药物、利多卡因、秋水仙碱、硫酸镁、免疫球蛋白、内皮素受体拮抗剂、激肽受体拮抗剂等用于哮喘临床研究或实验室的报道，但相关疗效尚待循证医学验证。支气管哮喘发病机制复杂，目前尚无根治方法。在世界范围内其相关疾病负担均较重，有效的哮喘控制依赖于医患双方的共同努力u 引。以G I N A 为指导的哮喘治疗用药方案相对成熟，预计现行药物在未来相当长一段时间内可能仍居主导u 引，同时新药物和新治疗方法也正走出研究，走向临床，服务患者驯。参考文献：1 G l o b a lI n i t i a t i v ef o rA s t h m a G l o b a ls 仃a t e g yf o ra s t h m am a n a g e m e n ta n dp r e V e n t i o n：N a t i o n a IH e a r t，L u n g，a n dB J o o dI 璐右t I l t e R N 撕a lI t i t I l t e so fH e a l t h：2 0 0 6。2 B j e 肌e rL A s t l l I】舱i sas y s t e m i ci n d 觚衄1 a t i 伽卜_ m o tal o c a ld i s e a 辩B m a d 加t i i n n a m m 缸o r y 仃e a 恤e n ti sn e c e s s a r y J L 出I n i 血i n g 钮，2 0 0 9，1 0 6(3 0 3 1)：1 9 0 5 一1 9 0 8 3 P o r p o d i sK，P a p a k o s t aD，M a n i k aK，P f 口，L o n g-t e 瑚p r o g I I o s i so f 鹪t h m ai sg o o d a1 2y e a rf o l l o w-u ps t I l d y I 玎丑u 钮c eo f 仃e a n l l e n t J A s t l l I m，2 0 0 9，4 6(6)：6 2 5-6 3 1 4 邓伟吾糖皮质激素治疗支气管哮喘 J 世界临床药物，2 0 0 9，3 0(1)：1 6 5 N i p h a d k a rP J a g a 衄a mI(J o s h iJ M，鲋以C 1 p 撕s o f 吐圮e 伍c a c yo fc i c l e s i d cl6 0m i c r o gQ D 锄db u d e n i d e2 0 0m i a D gB I Di na d _ I l l t s 谢t hp e r s i s t c ma s 血m：ap h a，姗d 伽1 i z e d，d o u b l e d 1 姗m y 0 p 即一l a b c l 咖d y J C l i n1 1 1 2 0 0 5。2 7(1 1)：1 7 5 2 1 7 6 3 万方数据 6 D eB o s s c h e rl(，H a e 掣m a nG M i n i 他v i e w：l a t e s tp t 鄹p e c t i V e so n 加t i i n n a m m a t o r ya c t i o n so fg l u c o c o n i c o i d s J M o lE n d o c r i n o l，2 0 0 9，2 3(3)：2 8 1 2 9 1 7 C h 硼gl 吧c a r 锄o r lG，A d c o c kI M I n l l a l e dc o n i c o s 由舯i d sa sc o m b i n a t i o nt h e r a p yw i t hb e t a a d r e n e r g i ca g o n i s t si na i r w a y sd i s e a s e：p r e s e n ta n df u t u r e J E u rJP h a 姗a c o l，2 0 0 9 6 5(9)：8 5 3 8 7 1 8 中华医学会呼吸病学分会哮喘组支气管哮喘防治指南 J 中华结核与呼吸杂志，2 0 0 8，3 l(3)：1 7 7 1 8 5 9 L i p w o n hB J P h o s p h o d i e s t e r a s e-4i n h i b i t o r sf o ra s t h 脚aa n dc h r o n i co b s t r I l c t i v ep u l m o n a 巧d i s e a s e J L a n c e t，2 0 0 5，3 6 5(9 4 5 4)：1 6 7 10 G r o s sN J A n t i c h o l i n 钉g i ca g e n t si n 弱t h m aa n dC o P D J E l l rJP h a m a c o l。2 0 0 6，5 3 3(1 3)：3 6 3 9 11 G o s skz 舱g s m aJ，M e l l r sH，甜口，M u s c 耐n i cr e c 印t o rs i g n a I i n gi nt h ep a t h o p h y s i o l o g yo fa s t h m aa n dC O P D J I k s p i r R 鼯，2 0 0 6，7(2)：7 3 1 2 汤葳，邓伟吾支气管哮喘的特异性免疫治疗 J 世界临床药物，2 0 1 0，3 l(1)：1 5 1 3 H o I g a t eS T，D j u k a n o v i cR，C a s a l eT，P f 口，A n t i-i m m u n o g l o b u I i nEt r e a t m e n tw i t ho m a l i z u m a bi na l I e r g i cd i s e a s：a nu l d a 肥o na m i i n n a l m m 岫r ya c t i“t ya n dc l i n i c a le 伍c a c y J C l i nE x pA l l e 嚼2 0 0 5，3 5(4)：4 0 8 曾大雄，熊维宁，徐永健抗I L 5 治疗支气管哮喘的研究进展 J 世界临床药物，2 0 1 0，3 l(1)：1 5 1 7 S t o l IM L，s o I 咖o nD H，B 啦K L，盯以n 吓a l p h ai n h i b i t o 墙m a yi m p m V ea s t l l m as”n p t o m s：ac 鹊e 辩r i e so f1 2p a t i 蛐t sw i mr h e 啪a t o i da m 确t i sa n d 懿t h m J JC l i nR h e 啪a t o I 2 0 0 9，1 5(4)：1 9 8 2 0 0 B j e m e rL，D i 姗a n tZ C 咐e n t 锄de m e r g i n gn o n s t e m i d a l雅t i 硼a m m a t o r yt l l e 豫p i e st 鹕e t i n gs p e c m cm e c h a n i s m si na s t t 蚰a 柚da l l e q 酣 J T r e a tR e s p 荇M e d 2 0 0 4，3(4)：2 3 5 W u A C，伽t i s i r aKL iL，甜以R e p t a b i l i 哆o f r c s p s et 0鹪t l l m am e d i c a t i s J A 1 1 e r g yC l i nI m m 啪o l，2 0 0 9，1 2 3(2)：3 8 5 3 9 0 W e c h s l e rM E M a n a 舀n g 鹤m 呦i np f h n 铷了c 跚e：p u t t m gn e wg I l i d e l i n e c o n u n e n d a t i o n si r 岫c o n t e x t J M a y oC l i nP r o c，2 0 0 9。8 4(8)：7 0 7 7 1 7 C a r a m o r iG，C o n t o l iM，P a p iA T r e a t m e n to f b r o n c h i a la s t h m ai na d u l t s C u r r 钮ta d v 柚c e s J R e c e m iP r o gM e d 2 0 0 9，1 0 0(4)：1 7 l 1 7 9 D e s a iD，B r i g h t l i n gC C y t o k i n ea n da l l t i c y t o k i n et h e r 印yi I l 船也m a：r e a d yf|o rt h ec l i n i c J C l i nE x pI m m u n o l，2 0 0 9，1 5 8(1)：l o-1 9(责任编辑：赵绪韬)_ 晶矗晶晶6 晶景-参-晶皤矗矗_ 景暴夺晶夺夺夺-景-龠矗叫泰暴秭 龠-龠晶景-景-龠龠 晶冬暴矗-舒矗龠_ 6 乐矗-晶婚(上接第2 8 6 页)参考文献：1 B o u c h 锄aA 1 1 1 e2 0 0 3E u r o p c 觚h e a t 啪v e J I n t e n s i v eC a 托M e d i c i n e，2 0 0 4，3 0(1)：l 一3 2 s i m o I lH B H)，p e n h 锄i a J N e wE n gJM e 也1 9 9 3，3 2 9(8)：4 8 3 _ 4 8 7【3 K n a u s w A，D r a p e r 队，w 锄g 盯D P，e f 日Z A P A C H E：as e v e n t yo fc l a s s i f i c a t i o ns y s t e m J C r i tC a r eM e d，l9 8 5，1 3(4 0)：8 1 8 8 2 9 4 B o u c h a m aA，K n o c h e lJ P H e a ts t r o k e J NE n g lJM e d，2 0 0 2，3 4 6(2 5)：1 9 7 8-1 9 8 8 5 茅志成，邬堂春现代热射病诊断治疗学 M 北京：人民军医出版社，2 0 0 0：7 3 7 6 L o 衄锄黝G，F l g eJ，日i 锄V“以E x t 铋d e d 蹦l yv o V o u sh i g h n u xh m o d i a l y s i si np a t i 朗t sw i ma c u t er e I 协lf a i l u r e 蛐dm u l t i p l eo r g a nd y s f h n c t i o ns y n d r o m eu s i n gas i n g l ep a t hb a t c hd i a l y s i ss y s t 锄 J N e p h r o ID i a l1 h l s p 眦2 0 0 0，1 5(8)：1 1 8 9 一1 1 9 3 7 K i mS Y：S u n gS A，K oG J，P f 口，Ac a s eo fm u l t i p l eo r g 舳伽u r ed u e t o h e a t 咖k ef 0 1 1 0 w 迦a w a n T l b a t h J K o r e 眦JI n t e mM e d，2 0 0 6，2 l(3)：2 l O-2 1 2 8 9 1 0 1 1】1 2 1 3 1 4 W a k l n oS，H o nS，M l m m。I jP f 口正Ac a s eo fs e v e r eh e a ts 订o k ew i ma b n o n m Ic a r d i 硒d i n g s J I n tH e a nJ，2 0 0 5，4 6(3)：5 4 3 5 5 0 C h o uC T C h e nY P a iY C，甜口，E x e r t i o n a lH e a t s t r o k e：ac a r e p o r ta n dr e“e wo f a n i c l e s J JE m e r gC r i tC a r cM 吐2 0 0 9，2 0(1)：3 3 3 8 W 狄i n oS，H o r iS，M i m u mT，甜d 正H e a tg n d、i t hm u l t i p l eo r g a nf h i I u r et r e a t e dw i t hc o l dh e m o d i a l y s i sa n dc o l dc t i 叫o l l sh e m o d i a f i l t m t i：ac 船er 印o n J T h e rA p h e rD i a l，2 0 0 5，9(5)：4 2 3 _ 4 2 8 徐昌盛，刘文革热射病研究进展 J 中华急诊医学杂志，2 0 0 5，1 4(7)：6 0 9 6 1 1 L u K C，W 蚰g L i nS H，“耐R o l eo f c i r c u I a t i n gc y t o k i n e s锄dc h e m o k i n e si ne】【e r t i o lh e a ts n o k e J C r i tC a M e 也2 0 0 4，3 2(2)：3 9 9 4 0 3 B o s c hX，P o c hE，G r a uJ M R h a b d o m y o l y s i sa n da c u t ek i d n e y 嘲u r y J NE n g l J M e d，2 0 0 9，3 6 l(7)：6 2 7 2 刘霞重症中暑并发M O D S 的病因及血液降温净化治疗 J 中国全科医学，2 0 0 7，1 0(4)：1 1 4 1 1 1 4 2(责任编辑：张薇薇)钉观胡刀胡明们nl=nl=nJ=l眨o o1、，o一3_Zo万方数据