肥胖型2型糖尿病与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征.pdf

6 2 8 史国擅星痘盘查；!生!旦筮!鲞箜!塑堡b i 旦坠!生!垒!g!坠!坠!：!盟垒!肥胖型2 型糖尿病与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征胡倩李彩萍文献综述【提要】研究发现阻塞性睡眠呼吸暂停与肥胖、葡萄糖耐受不良以及2 型糖尿病密切相关。肥胖易引起下颌及咽周脂肪沉积，上气道狭窄塌陷，并且胸腹壁脂肪增多，引起肺容量下降；另外，肥胖可使胰岛素敏感性下降胰岛素受体数量减少，引起胰岛素抵抗，最终导致糖耐量减低和糖尿病的发生。【关键词】肥胖；糖尿病，2 型；阻塞性睡眠呼吸暂停d o i：1 0 3 9 6 9 j i s s n 1 0 0 6 6 1 8 7 2 0 1 1 0 8 0 2 0O b e s et y p e2d i a b e t e sa n do b s t r u c t i v es l e e pa p n e a-h y p o p n e as y n d r o m eH U Q i a n，L JC a i p i n g D g p a r t m e n to fE n d o c r i n o l o g y，1 kF i r s tA i l i a t e dH o s p i t a lo fI n n e rM o n g o l i aM e d i c a lU n i“e r s i t y，H o h h o t0 1 0 0 5 9 C i n aC o r r e s p o n d i n ga u t h o r：L fC a i-p i n g，E-m a i l：L i c p 一7 l 橱16 3 c o m S u m m a r y T h es t u d yf o u n dt h a to b s t r u c t i v es l e e pa p n e ai sc l o s e l yr e l a t e dw i t ho b e s i t y，i m p a i r e dg l u c o s et o l e r a n c ea n dt y p e2d i a b e t e s O b e s i t yc a nc a u s ef a t t yd e p o s i t i o no fl o w e rm a n d i b l ea n dc i r c u m-t h r o a ta n du p p e ra i r w a yc o n s t r i c t i o n T h ec h e s ta n da b d o m i n a lf a ta c c u m u l a t i o nc a nr e s u l ti nl u n gc a p a c i t yd r o p I na d d i t i o n，o b e s i t yc a nr e d u c ei n s u l i ns e n s i t i v i t ya n di n s u l i nr e c e p t o ra m o u n t，w h i c hf i n a l l yr e s u l t si ni m p a i r e dc a r b o h y d r a t et o l e r a n c ea n dd i a b e t e s K e yw o r d s O b e s i t y；D i a b e t e sm e l l i t u s，t y p e2；O b s t r u c t i v es l e e pa p n e a睡眠呼吸暂停综合征(O S A)是以反复发作的呼吸暂停、严重打鼾、白天嗜睡为特征，具有一定潜在危险的疾病，分为阻塞性、中枢性和混合性3 型，其中以阻塞性睡眠呼吸暂停最为常见。在夜晚睡眠期间进行至少7 h 多导睡眠图监测(P S G)，患者在自然状态下入睡，入睡前禁止服用酒精、咖啡及镇静催眠剂，每夜7h 睡眠中呼吸暂停及低通气反复发作在3 0 次以上，或睡眠呼吸暂停低通气指数(A H I，即平均每小时睡眠中的呼吸暂停加上低通气次数)5 次即可诊断为阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(O S A H S)。有国外资料显示，0 S A H S 在成年人中的患病率为2 4，国内多省市流行病学调查结果显示成人中O S A H S 的患病率在4 左右。睡眠呼吸暂停与肥胖、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症，以及2 型糖尿病(T 2 D M)的发病率增加有关。本文对肥胖型T 2 D M 与O S A H S 的关系进行介绍。作者单位：0 1 0 0 5 9 呼和浩特，内蒙古医学院第一附属医院内分通讯作者：李彩萍，E-m a i l：L i c p _ n f m 1 6 3 c o m一、肥胖与0 S A H S肥胖是o S A H S 最常见的病因之一。随着经济发展及饮食、生活习惯的改变，肥胖发病率日趋增多，w H 0 预计到2 0 1 5 年将有至少1 0 的成人罹患肥胖 1 。肥胖的诊断通常按B M I 来确定，我国B M l 2 8 可诊断为肥胖。那么肥胖是如何导致O S A H S 的?首先，上气道形态功能的改变可诱发0 S A H S。肥胖可通过增加颈、咽部皮下或气道周围脂肪而导致上气道形态改变。M R I 检查发现，O S A H S 患者颈咽部水平侧壁和前壁脂肪组织增多，部分患者软腭本身脂肪组织增多，且上气道形态从冠状切面上看，清醒状态下呈椭圆形，长径大于前后径，两者存在显著差异，考虑与气道两侧壁内脂肪沉积有关 2 。颈部过多脂肪堆积、上呼吸道相对狭窄、且脂肪比肌肉弹性差，出现功能性上呼吸道狭窄，从而引起通气障碍，最终导致0 S A H S 的发生。其次，内脏脂肪过多积聚也是诱发0 S A H S 的另一重要因素。对3 7 名原发性肥胖患者的研究发现，2 7 名伴发O S-A H S，对其进行腹部内脏脂肪面积分析，结果发现肥胖伴O S A H S 患者内脏脂肪总面积与总体脂肪面积之比均比不伴有O S A H S 者显著增大，并且内脏脂肪面积的大小与A H I 呈万方数据史旦蕉基痘盘查垫!生!旦筮!鲞筮!塑丛坠塑!壁!垒坚g 些!垫!y!：!：!正相关，内脏脂肪面积越大，越易发生O S A H S，且病情越严重。这可能是胸腹部内脏脂肪过多积聚，引起腹内压增加，推挤横膈向头侧移位，胸壁和肺实质顺应性显著降低，尤以夜间仰卧位时更为明显，导致肺容积减小，特别是功能残气量减少，造成吸气时下呼吸道对气管和上气道的纵向牵拉作用减弱，间接增加了咽壁顺应性，从而使睡眠期间易产生气道阻塞 3 J，从而诱发()S A H S。除此之外，肥胖患者神经内分泌的改变也是诱发O S-A H S 的一个重要危险因素。脂肪组织呵分泌多种具有生物活性的激素和因子，即脂肪因子，包括瘦素、脂联素、抵抗素、肿瘤坏死因子a(T N F-仅)、白介素6(I L-6)等。脂肪组织过度积累会导致脂肪因子分泌紊乱，有研究表明，多种脂肪因子参与O S A H S 的病理过程，尤以瘦素与0 S A H s 关系最为密切。瘦素主要在脂肪组织中合成和释放，是脂肪细胞分泌的一种循环激素，有控制食欲的作用，从而发挥调节体重等作用，因此，肥胖患者的血清瘦素浓度较高。在B M I 相同的人群中，O S A H S 患者瘦素水平明显高于非O S A H S 者，间歇低氧可增加小鼠瘦素基凶的表达并使血浆瘦素水平升高一j。瘦素除有能量调节作用外，还有呼吸刺激、增强交感活性等功能，可导致血管内皮损伤，加剧o s A H s 全身炎症反应和心血管事件的发生 5 。总之，肥胖是O S A H S 的高危因素，但肥胖程度仅对O S A H S 起预示作用，并不能起决定作用，有关肥胖与O S A H S的关系有待进一步研究。二、糖代谢与O S A H S近年来，越来越多的临床研究者发现，0 S A H S 患者中糖尿病的发病率较高。对经P S G 检测符合0 s A H S 诊断人群的研究显示，O S A H S 患者空腹血糖水平升高，胰岛素抵抗和糖尿病发生率远高于健康人群。赵小玲等 7。研究显示A H I 越高，空腹血糖和空腹C 肽水平越高。A H I 每增加1个单位，胰岛素抵抗(I R)程度增加0 5。然而，o S A H S 所致糖代谢紊乱及糖尿病发生率增高的发病机制仍未明了，现就其可能机制总结如下。O S A H S 是一种系统性疾病，间歇低氧、睡眠结构破坏和上气道阻力增加等因素引发交感神经兴奋增强、氧化应激和炎症反应。0 S A H S 时处于低氧状态，糖有氧代谢减少，无氧酵解增加，使部分丙酮酸未经氧化而还原成乳酸，然后入肝转化为糖，反复低氧血症和高碳酸血症激活交感神经，刺激内分泌器官分泌儿茶酚胺从而使肝糖原释放增加，血糖升高，发生糖尿病。O S A H S 患者间歇性低氧导致的周期性觉醒可能通过提高交感神经兴奋性而引起下丘脑一垂体一肾上腺轴的功能改变，继而导致糖皮质激素水平升高，后者可下调胰岛B 细胞的活性，提高生长激素分泌水平，以及削弱神经内分泌系统对食欲和饮食的控制，这些因素都可引起血糖升高。O S A H S 患者在睡眠期的反复微觉醒也就是睡眠片段化和睡眠剥夺，其继发的呼吸功能紊乱可引起糖脂代谢异6 2 9 常，短时间的睡眠剥夺即可导致明显的代谢功能紊乱，尤其是糖耐量减低和I R。有学者认为，除了间歇性缺氧以外，导致O S A H S 患者发生糖代谢紊乱最主要因素就是睡眠片段化所引起的神经内分泌系统功能紊乱J。除此之外，()S A H S 还可能会通过促进炎症细胞因子释放来改变葡萄糖代谢，如I L-6 和T N R a。曾有两个基于临床的研究表明，O S A H S 患者由于呼吸道局部炎症可引起血清I L-6 和T N F-a 水平升高，从而导致I R。显然，O S A H S 可引起糖代谢的紊乱，随着O S A H S 病情的加重，糖耐量减低和I R 也随之加重，这与T 2 D M 的发生发展紧密相关，凶此，及早治疗O S A H S 对糖尿病的防治至关重要。三、肥胖与T 2 D MT 2 D M 是一种高发病率、高死亡率、高经济负担的慢性疾病。T 2 D M 快速上升的发病率在很大程度上归因于肥胖的流行。不管是发达国家，还是发展中国家，都经历着肥胖相关T 2 D M 发病率的激增一。肥胖是T 2 D M 的主要危险因素，随着肥胖程度的增加，T 2 D M 的患病率明显增加，B M I、W C、w H R 是常用的肥胖评定指标，可以预测糖尿病等各种肥胖相关疾病的发生风险L l 1 3 。肥胖症是I R 和高血糖的主要发病因素。肥胖可使胰岛素敏感性降低，合成代谢激素分泌减少，胰岛素受体数量减少，并对受体的亲和力下降，引起I R。胰岛素具有促进脂肪合成，抑制脂肪分解，减少血浆游离脂肪酸水平，抑制脂肪酸氧化等作用，I R 致高胰岛素血症在肥胖病程中起重要作用。已有研究表明，1 2 D M 患者无论是肥胖或非肥胖者均存在不同程度的胰岛素作用减弱，而肥胖及超重的T 2 D M 患者以氓为主，这可能与脂肪细胞产生的各种细胞因子T N F _ a、，6 和I L-1 B 等有关，这些细胞因子参与了I R 的发病机制，从而导致糖尿病的发生 1“。L a r s e n 等 1 5 研究提示，I L-1 B 拮抗剂和细胞因子抑制物可改善肥胖患者血糖和细胞分泌功能。另外，脂肪细胞传出的信号还包括瘦素，瘦素是脂肪源性细胞因子，它可影响调节血糖平衡的生理过程。有实验结果表明，瘦素通过胰岛下调胰岛素基因转录和胰岛素分泌。同时，瘦素也可影响周边组织的胰岛素敏感性，引起限，从而使血糖升高。然而，腹部脂肪组织为体积较大的脂肪细胞，较他处或皮下脂肪的小脂肪细胞更具有胰岛素抵抗性，更易发生脂解作用而释放过多的非酯化脂肪酸或游离脂肪酸，更易导致T I D M 发生【l6|。有研究显示，在B M I 正常的T 2 D M 患者中，虽然向心性肥胖者餐后c 肽显著升高，但却未能抑制餐后胰升血糖素的升高，与非向心性肥胖者相比，其餐后胰升血糖素及其增加值反而更高，提示胰腺a 细胞的限与向心性肥胖相关。总之，向心性肥胖与周围性肥胖相比，存在更为严重的m、糖脂代谢紊乱，更易发展为T 2 D M。因此为了更好的防万方数据6 3 0 生垦鳖屡痘盘查!生!旦箜1 2 鲞笙!塑曼垒也墅!b!笪：!g!塾2 1 1 11 Y!：!垒坠治糖尿病，应控制肥胖尤其是向心性肥胖。四、肥胖型T 2 D M 与0 S A H S综上所述，肥胖是T 2 D M 的高危因素，同时也是O S A H S的高危因素，而O S A H S 存在又会引起糖代谢的紊乱，有研究表明，O S A H S 的存在也会导致体重的增加。首先，超重与肥胖可能是引起O s A H s 和T 2 D M 的共同危险因素。一方面，肥胖易引起下颌及咽周脂肪沉积，上气道狭窄塌陷，并且胸腹壁脂肪增多，引起肺容量下降；另一方面，肥胖可使胰岛素敏感性下降，胰岛素受体数量减少，引起氓，最终导致糖耐量降低和糖尿病的发生。其次，()S A H S 会引发糖代谢紊乱。()S A H S 患者夜间反复出现呼吸暂停，引起的后果主要是低氧血症和高碳酸血症，可刺激儿茶酚胺的释放，过度分泌的儿茶酚胺可引起糖原分解增加，血糖升高；低氧血症使无氧酵解增加，部分丙酮酸未经氧化而还原成乳酸，在肝脏转化成糖，也使血糖升高。显然，肥胖、T 2 D M、O S A H S 三者似乎是相伴相随的。五、肥胖型T 2 D M 患者合并O S A H S 的治疗对于肥胖型T 2 D M 合并O S A H S 患者的治疗，首先要建立良好的生活习惯，如运动、减肥、遵守糖尿病饮食；避免饮酒和服用镇静安眠药；戒烟；侧卧位睡眠。由于肥胖可同时促进T 2 D M 与O S A H S 的发生发展，对肥胖的治疗是首当其充的，对于肥胖我们提倡运动、生活方式改变与药物治疗同时进行【】。有文献报道，通过胃旁路手术进行减肥，不仅可以改善糖尿病，还能减少糖尿病的发病率和死亡率f l s q g 。但这种方法的并发症也较多，有待进一步研究。持续气道正压通气(C P A P)因其无创伤、不良反应小、疗效显著，是0 s A H S 的首选治疗方法。C P A P 治疗O S A H S的主要原理是通过对上呼吸道的局部施加适当压力，以防止气道狭窄或阻塞，达到消除呼吸暂停和低通气，防止血氧降低对全身各系统造成损害的目的。根据国际睡眠呼吸暂停指南，以下患者必须接受C P A P 治疗：(1)A H I 1 5 次h，或者大于4 的血氧下降次数 1 0 次h 的患者；(2)A H I 1 5次h，同时患有心血管疾病、糖尿病等疾病的患者；(3)A H I 1 5 次h，但相关症状影响到了生活质量，以及改变生活方式治疗和其他治疗无效或不合适的轻度患者。研究表明，0 S A H S 是糖耐量减低和I R 的独立危险因素，与T 2 D M 发病密切相关。有研究发现中重度O S A H S 患者空腹血糖及空腹血浆胰岛素水平显著高于对照组，而胰岛素敏感性指数显著低于对照组，说明O S A H S 患者存在I R。对患有O S A H S 的T 2 D M 患者行有效的C P A P 治疗可显著改善机体对葡萄糖的调控机能，明显降低餐后血糖，尽管空腹血糖与治疗前相比无显著差异，但空腹胰岛素较治疗前显著降低，胰岛素敏感指数较治疗前显著提高，说明C P A P 治疗能显著提高胰岛素敏感性，从而改善限。总之，肥胖、T 2 D M、0 S A H S 三者之间存在着密不可分的联系。C P A P 治疗对低氧血症与胰岛素敏感性的显著改善为肥胖型T 2 D M 合并0 S A H s 患者提供了一个新的有效治疗手段。参考文献 1 3S h a hN R o u xF T h er e l a t i o n s h i po fo b e s i t ya n do b s t r u c t i v es l e e pa p n e a C l i nC h e s tM e d，2 0 0 9，3 0：4 5 5-4 6 5 2 M i c h a e lJ B，A l l a nI P，K e iK，e ta 1 A l t e r e du p p e ra i r w a ya n ds o f tt i s s u es t r u c t u r e si nt h en e wZ e a l a n do b e s em o u s e A mJR e s p i rC r i tC a r eM e d，2 0 0 9，1 7 9：1 5 8-1 6 9 3 I s o n osf)K s t r u c t i v es l e e pa p n e so fo b e s ea d u l t s：p a t h o p h y s i o l o g ya n dp e r i o p e r a t i v ea i r w a ym a n a g d n e n t A n e s t h e s i o l o g y，2 0 0 9，i i 0：9 0 8 9 2 1 4 K a p s i m a l i sF，V a r o u c h a k i sG，M a n o u s a k iA，e ta 1 A s s o c i a t i o no fs l e e pa p n e as e v s r i t ya n do b e s i t yw i t hi n s u l i nr e s i s t a n c e，C-r e-a c t i v ep r o t e i n，a n dl e p t i n1 e v e l si nm a l ep a t i e n t sw i t ho b s t r u c t i v es l e e pa p n e a L u n g，2 0 0 8，1 8 6：2 0 9-2 1 7 5 3F e n gJ，C h e nB Y，C u iL Y，e ta 1 I n f l a m m a t i o ns t a t u so fr a b b i tc a r o t i da r t e r ym o d e le n d o t h e l i u md u r i n gi n t e r m i t t e n th y p o x i ae x p o s u r ea n di t sr e l a t i o n s h i pw i t hl e p t i n S I e e pB r e a t h，2 0 0 9。1 3：2 7 7 2 8 3 6 3T a s a l iE，M o k h l e s iB，v a nC a u t e rE O b s t r u c t i v es l e e pa p n e aa n dt y p e2d i a b e t e s：i n t e r a c t i n ge p i d e m i c s C h e e r，2 0 0 8，1 3 3：4 9 6-5 0 6 7 赵小玲，邓国宝，黄宜生阻塞性睡眠呼吸暂停与血糖及c 肽水平相关性研究中国现代医学杂志，2 0 0 8，1 8：3 0 11-3 0 1 3 8 S p i e g e K，T a s a l iE，L e p r o u l tR E f f e c t so fp o o ra n ds h o r ts l e e po ng l u c o s em e t a b o l i s ma n do b e s i t yr i s kN a tR e vE n d o c r i n 0 1 2 0 0 9，5：2 5 3 2 6 1 9 H o s s a i nP，K a w a r bE I，N a h a sMO b e s i t ya n dd i a b e t e si nt h ed e v e l o p i n gw o r l d-ag r o w i n ge h a l l e n g BNE n g lJM e d，2 0 0 7，3 5 6：2 1 3 2 1 5 1 0 3F r e e m a n t l eN，H o l m e sJ，H o c k e yA，e ta 1 H o ws t r o n gi sa s s o c i a t i o nb e t w e e na b d o m i n a lo b e s i t ya n di n c i d e n c eo ft y p e2d i a b e t e s I n tJc l i nP r a c t，2 0 0 8，6 2：1 3 9 1 1 3 9 6 1 1 M o j 砌y iA，A I-M u l l aF，A b d e l l aAW h i c ho b e s i t yi n d e xb e s te x-p l a i r l st h el i n kb e t w e e na d i p o k i n e s，o o m n a r yh e a r td i s e a s er i s ka n dm e t a b o l i ca b n o r m a l i t i e si nt y p e2d i a b e t e s 1 l i t u&M e dP r i n cP r a t t，2 0 0 9，1 8：1 2 3 1 2 9 1 2 V a z a q u e zG，D u v a lS，J a e o b sR，e ta 1 C o m p a r i s o no fb o d ym a s si n d e x，w a i s tc i r c u m f e r e n c e，a n dw a i s t h i pr a t i oi np r e d i c t i n gi n e i d e n td i a b e t e s：am e t a-a n a l y s e E p i d e m i o lR e v，2 0 0 7 2 9：1 1 5-1 2 8 1 3 H a d a e g hF，Z a b e t i a nA，H a r a t iH，e ta 1 T h ep r o s p e c t i v ea s s o c i a t i o no fg e n e r a la n dc e n t r a lo b e s i t yv a r i a b l e sw i t hi n c i d e n tt y p e2d i a b e t e si na d u l t s，T e h r a m1 i p i da n dg l u c o s es t u d y D i a b e t e sR e sC l i nP r a c t，2 0 0 7，7 6：4 4 9 4 5 4 1 4 S h o e l s o nS E，H e r r e r oL，N a a z 丸O b e s i t y，i n f l a m m a t i o n，a n di n s u l i nr e s i s t a n c e G a s t r o e n t e r o l o g y，2 0 0 7，1 3 2：2 1 6 9-2 1 8 0 1 5 L a r s e nC M，F a u l e n b a c hM，V a a gA，e ta 1 I n t e r l e u k i n-1 一r e c e p t o ra n t a g o n i s ti nt y p e2d i a b e t e sm e l l i t u s NE n g lJM e d，2 0 0 7，3 5 6：1 5 1 7 1 5 2 6 1 6 3 李秀钧代谢综合征北京：人民卫生出版社，2 0 0 7：1 3 3 1 5 0 D 7 3W uR R，Z h a oJ P，J i nH，e ta 1 L i f e s t y l ei n t e r v e n t i o na n dm e t f o r n f o r廿强n l H】_ to fa n t i p s y c b o t i c-i n d u c e dw e i g h t 龋hJ A M A，0 8，2 0 9：1 8 s 一1 9&1 8 3D e M a r i aE J B a r i a t r i cs u r g e r yf o rm o r b i do b e s i t y NE n g lJM e d，2 0 0 7，3 5 6：2 1 7 6 2 1 8 3 1 9 S j o s t r o mL，N a r b r oK，S j o s t r o mC D，e ta 1 E f f e c t so fb a r i a t r i es u r g e r yo nm o r t a l i t yi nS w e d i s ho b e s es u b j e c t s NE n g lJM e d，2 0 0 7，3 5 7：7 4 1 7 5 2(收稿日期：2 0 1 卜0 2 2 3)(本文鳊辑：王方)万方数据