癌症疼痛常规治疗.doc

癌症疼痛常规治疗对于癌症患者来说，最恐惧的并不是死亡，而是癌症疼痛。疼痛产生的途径中，75%80%的病人是由于肿瘤侵入软组织、骨髓以及神经系统所引起，15%20%是在癌症的诊断和治疗过程中产生的，5%10%则是由于合并了疼痛性疾病。癌症晚期患者疼痛部位常为不明确，疼痛呈持续性。癌症疼痛发生后，应对癌症疼痛及时治疗，保证癌症患者生存质量。目前普遍认可的止痛方案是三阶梯止痛疗法。癌症患者表现为疼痛可以忍受，不影响正常生活，基本不影响睡眠时，可以服用以阿司匹林为代表的非阿片类镇痛剂；若不能缓解，在此基础上加用可待因为代表的弱阿片类镇痛剂；若疼痛剧烈，则可使用吗啡片为代表的强阿片类镇痛剂。癌症止痛药物应有规律地按时给予，由小剂量逐渐增加到能控制疼痛为止。下一次给药应在前一剂量药物消失之前给予，才可连续不断地解除疼痛。对于晚期顽固性癌症疼痛用药物治疗效果欠佳者，可考虑外科神经阻滞治疗。癌症止痛药物由于大都有胃肠刺激，容易产生恶心呕吐等副作用，联合中药成分人参皂苷RH2使用可取得更好的止痛效果。人参皂苷RH2可作用于肿瘤病灶，抑制癌细胞增殖，抗肿瘤侵袭和转移，有效阻止了癌细胞侵入软组织、骨髓以及神经系统引起的疼痛；能清除癌细胞释放的5-羟色胺等致痛物质；作用于T细胞增强人体免疫力，避免手术、放化疗后的疼痛。国内，人参皂苷RH2的产品中以今幸胶囊含量最高，达到了16.2%。人参皂苷RH2可以增强病人体质，恢复身体免疫平衡，做到控制癌症疼痛，无药物依赖现象。人参皂苷Rh2 抗肿瘤机理的研究进展郭志廷, 禇秀玲, 付本懂, 韦旭斌(吉林大学畜牧兽医学院, 吉林长春130062)摘要: 论述了从人参中提取的有效成分人参皂苷-Rh2 ( G-Rh2) 的抗肿瘤机理的研究进展,并探讨了G-Rh2 在调节肿瘤细胞信号通路系统、逆转肿瘤细胞的异常分化与耐药性、降低肿瘤细胞端粒酶活性、增强机体免疫力、提高抗肿瘤能力以及阻断肿瘤细胞某些重要成分的合成与代谢等方面的抗肿瘤活性及其作用机理。关键词: 人参皂苷-Rh2 ; 抗肿瘤; 端粒酶中文分类号：S 853.74 文献标识码：A 文章编号：1000-6419（2005）09-0742-04肿瘤是一种严重威胁人类和动物健康甚至危及生命的疾病。在中医学文献中,很早就有关于中草药防治肿瘤的记载。人参作为传统中草药,早在二千多年前就被用于防治疾病。目前已从人参中分离出40 余种人参皂苷单体成分,其中人参皂苷2Rh2 (ginsenoside Rh2 ,G-Rh2) 是从人参中提取的天然活性成分之一,研究证实,该成分具有很强的抗肿瘤活性。近年来,G2Rh2 的抗肿瘤作用备受国内外科研人员的重视。笔者仅就G-Rh2 的抗肿瘤作用机理加以综述。1 调节肿瘤细胞信号通路系统细胞信号通路系统是指细胞接受外界信号,通过一整套特定的机理,将胞外信号传导为胞内信号, 最终调节特定基因表达,并引起细胞的应答反应。信号系统的研究是细胞生物学研究范畴的前沿,因此,从细胞信号通路的角度来研究G2Rh2 的抗肿瘤机理有着十分重要的意义。1. 1 蛋白激酶C( PKC) 和胰岛素样生长因子( IG2 Fs) 、胰岛素样生长因子I 受体( IGF IR) 信号通路P KC 是一类依赖于Ca2 + / 磷脂的ser/ Thr 蛋白激酶,参与细胞多种生理功能的信号传导,被认为是众多胞外刺激物诱导产生多种脂类第二信使的“经典信号传递物”。曾小莉等报道,G-Rh2 可能通过降低细胞内Ca2 + 浓度来抑制P KC 的转位和激活,并通过抑制细胞内P KC蛋白的表达,最终阻碍P KC介导的增殖信号传导过程。对于许多恶性肿瘤细胞而言,外源性和自分泌性IGFs 是很强的丝裂原,IGFs 及IGF IR 介导的信号传导不仅可以促使恶性肿瘤细胞增殖,同时还在细胞的转化、肿瘤的发生发展过程中起关键作用。研究认为,G-Rh2 可能通过降低肝癌细胞IGF IR 的表达来阻断IGFs-IGF IR 增殖信号传导通路,进而抑制肝癌细胞增殖和诱导其分化。此外,在G-Rh2 诱导的人成纤维母细胞瘤SK-N-BE (2) 细胞凋亡过程中, P KC的3种类型、均随处理时间的延长而逐渐增加,而在C6Bu-1 细胞中,、 型的P KC 变化不太明显。结果提示,G-Rh2 作用不同的含有或不含有P KC 类型的细胞可能经由不同的旁路途径和相互影响来诱导细胞的凋亡。1. 2 Caspase 和Bcl-2 的信号通路Caspase 蛋白家族是一组与细胞因子成熟和细胞凋亡有关的蛋白酶,在肿瘤的信号传导过程中发挥重要作用,通过调节其在肿瘤细胞中的表达水平, 可有效提高肿瘤的治愈率。在G-Rh2 作用SK-N- BE(2) 的早期,p53 的量迅速积累,促进细胞发生凋亡。根据结果推断,Caspase-1 和Caspase-3 的激活及Bax 的上调参与了G-Rh2 诱导的细胞凋亡。G-Rh2还可以通过诱导细胞凋亡，抑制离体A375-S2细胞的增殖，其诱导的细胞凋亡部分依赖Caspase-8和Caspase-3的旁路途径。Bcl-2作为一种信号转导物质，具有抑制多种形式细胞凋亡的作用，主要通过增加线粒体膜的通透性,使细胞生长停留在G0 期,从而达到介导肿瘤细胞信号通路之目的。在G-Rh2 处理过的鼠胶质瘤C6Bu-1 细胞中观察到凋亡细胞的一系列特征性形态学变化,如细胞萎缩、染色质凝聚、核固缩,但作者认为,所引发的细胞凋亡不是通过Bcl-2 、Bcl-xL 和Bax 的旁路途径,而是通过别的途径。Jin 等在考察G-Rh2 对SK-H EP-1 细胞的作用时,发现细胞周期蛋白A-Cdk2 的活动急剧上调,这些上调效应被Cdk2 的一种显性负效等位基因的复合表达所阻断,从而促进细胞发生凋亡。有人认为,G-Rh2 是通过产生活性氧( ROS) 来诱导细胞凋亡的。G-Rh2 主要通过降低细胞中P KC 的水平和介导Caspase 、Bcl-2 等信号旁路途径来达到抗肿瘤的作用,但是这种调节作用往往不是单纯通过某一个途径来发挥的,而是几个途径相互影响共同调节,但具体机理尚不太清楚,有待于进一步研究证实。2 影响细胞端粒酶的活性端粒酶( telomerase) 是一种RNA 反转录酶, 它能以自身RNA 为模板,反转录合成端粒的重要序列。端粒酶是肿瘤的特异标志物, 端粒酶在正常体细胞为阴性,而绝大多数肿瘤细胞呈阳性表达。检测端粒酶有助于肿瘤的诊断,有助于对恶性肿瘤的恶性程度和预后进行判断,也可作为衡量各种抗肿瘤治疗效果的评价指标。Zeng 等在G-Rh2 对SMMC-7721 肝癌细胞系分化的体外诱导试验中发现,G-Rh2 能够通过扭转端粒酶对转录酶mRNA 的转录水平而促使细胞向正常情况分化,并且有效抑制了端粒酶的活性。这种抑制作用呈时间依赖性关系:处理1d 后其活性从1. 105 降到了0. 765 ( P 0. 01) , 而处理5d 后其活性从1. 152 降到了0. 326 ( P 0. 01) ;当G-Rh2 的剂量达到20g/ mL 时,人端粒酶逆转录酶基因h TER T的mRNA 表达明显降低, 其作用机理可能是通过影响h TER T 的转录水平和捕获细胞周期的某个过程, 从而有效降低了端粒酶的活性。目前国内外在这方面的研究较少,设想通过利用G-Rh2 抑制端粒酶活性,使肿瘤细胞的端粒长度不能维持而进入衰老并最终死亡,这可能成为治疗肿瘤的新方向。3 阻断肿瘤细胞重要成分的合成与代谢研究证实，在防治肿瘤的过程中，通过阻断肿瘤细胞的某些重要成分的合成或抑制它们的表达是一种有效的抗肿瘤途径。Jun N末端激酶1（JNK1）是细胞的重要组成成分之一，具有明显促使肿瘤细胞发生凋亡的作用。Ham 等报道,在G-Rh2 诱导的SK-H EP-1 细胞凋亡过程中,JN K1 的活动被迅速上调和延长,而在细胞表达为显性负效的突变体- DN-JN K1 或JN K1 的一种抑制性蛋白JBD 则被明显地抑制。而且,G-Rh2 介导的JN K1 的活化在开始1030 min 内与SAPK/ ERK 激酶1 (SE K1) 的活动有关,而此后持续不变的活化却和SE K1 的活动无关。可见, SE K1 对于JN K1 的活化有着非常重要的作用,但并不存在简单的相关关系。G-Rh2 还可以通过诱导p21 蛋白质表达和降低细胞周期蛋白D 的水平来抑制MCF-7 细胞增殖,结果下调了cyclin/ Cdk 复合激酶的活动,减弱了视网膜神经胶质瘤蛋白(p Rb) 的磷酸化作用和抑制了E2 F 的释放。磷脂酶C 在抗肿瘤进程中占据重要地位,对于P KC 的活化是必需的。G-Rh2 可以有效降低磷脂酶C 的活性,结果降低了P KC 的一种内生性激活剂甘油二酯在细胞内的水平,从而发挥抗增殖作用。Hyun-Eui 等16 在研究G-Rh2 对脑瘤的潜在作用时发现,经G-Rh2 处理后,特异性的多聚酶(ADP-核糖) 却没有像在其他凋亡试验中出现的那样断裂成85 ku 的蛋白,Bcl-2 和Bax 的表达水平也没有发生变化,其过度表达的抗氧化蛋白质Bcl-Xl 也与亲本细胞相类似。已有研究证实,c-myc 是一种致癌基因,在人类很多肿瘤组织中发现有c-myc 基因的扩增或高表达。有人报道,G-Rh2 还可降低c-myc 基因的表达。上述结果表明,G-Rh2 主要通过阻断生物反应体系中一些重要酶类的合成与代谢来发挥抗肿瘤作用,按此途径治疗恶性肿瘤,治疗效果一般比较彻底,不易复发。4 逆转肿瘤细胞的异常分化及耐药性4. 1 逆转肿瘤细胞的异常分化由于肿瘤细胞分化异常在肿瘤发病学上占有重要地位,因此,有学者提出使用药物对肿瘤细胞的异常分化进行逆转,即将肿瘤细胞诱导分化为正常细胞或近似正常细胞,作为抗肿瘤药物研究的新途径, 而从天然化合物中寻找分化诱导剂为当前的研究热点。研究发现,G-Rh2 能够诱导人早期幼粒细胞白血病HL60 细胞向正常粒细胞分化,使细胞阻滞于G1/ S 期,且诱导作用较强,在此过程中有P KC 参与。一般认为,形态学上的分化成熟是表明恶性肿瘤细胞分化的标志。试验证实,20g/ mL 的G-Rh2 对SMMC-7721 细胞形态上的分化作用表明为细胞器发育状态改变，其形态结构明显向正常方向转变，甲胎蛋白（AFP）的生成量明显减少（p0.05），-谷氨酰转肽酶（-GT）和耐热性碱性磷酸酶（ALP）的比活明显降低（p0.01），而白蛋白和AL P 活动明显增强( P 0. 01) 。在形态学方面, G-Rh2 诱导肿瘤细胞向正常细胞转化表现得尤为明显。周桂华等研究发现,G-Rh2 在10 mg/L 浓度时,对小鼠黑色素瘤B16 细胞有较强的分化诱导作用,表现为黑色素生成能力明显增加,形态向正常上皮样细胞分化。如果将PC-3M 细胞与不同浓度的G-Rh2 共同孵育24 h 后,发现G-Rh2 能明显抑制体外培养的PC-3M 细胞生长, 并呈浓度依赖性, 最大抑制率可达81. 7%, 细胞形态向正常状态转变。在临床治疗中,若能早期诊断,及时对已发生癌变的细胞进行逆转,对提高疗效有重要意义。4. 2 逆转肿瘤耐药性在治疗肿瘤的过程中,发现临床化疗失败常与肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性有关。研究证明, G-Rh2 可以作为肿瘤耐药逆转剂提高化疗药物的抗肿瘤活性。G-Rh2 在体外可以促进白血病耐药细胞系P388/ ADM 发生耐药逆转,从而提高了柔毛霉素和长春碱的细胞毒作用。一般认为,G-Rh2 在针对癌细胞的化疗药物中扮演两种角色,即可加性或增效性。有人报道它可以使对紫衫醇产生耐药性的多种乳腺癌细胞致敏。G-Rh2 具有较强的抗肿瘤活性,可用于对多种抗肿瘤药物产生耐药性的癌症的治疗,尤其和传统的化疗药物联合应用时效果更好。当剂量为15. 0 mg/ L 的G-Rh2 与0.4 mg/L 的顺铂(DDP) 联合使用时,对PC-3M 的抑制率与十倍剂量DDP (4. 0 mg/ L) 的抑癌效果相同,说明G-Rh2 能提高PC-3M 。其机理可能是二者通过不同途径诱导肿瘤细胞凋亡,产生协同作用,从而提高了低剂量DDP 诱导细胞凋亡的能力。5 增强机体免疫力,提高抗肿瘤能力G-Rh2 可提高机体免疫力, 从而达到抑癌作用,也是其优于其他抗癌药物的一大特点。G-Rh2 作为免疫调节因子,可促进白蛋白、-球蛋白的合成,提高T 细胞和巨噬细胞的功能,因而能抑制肿瘤细胞的增殖,同时还能抑制正常淋巴细胞染色体突变,稳定免疫系统,达到抑癌效果。研究证实,G-Rh2 注射液能显著提高荷瘤小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能,促进荷瘤小鼠血清中红血球抗体生成，如荷肝癌（H22）模型组小鼠的NK细胞活性处于严重低下状态时，注射高、中剂量G-Rh2高剂量组显著提高了IL-2的活性。还有人报道，G-Rh2经肠道细菌代谢的人参萜二醇20-O-D-Glucopyrano-道细菌代谢的人参萜二醇20-O-D-Glucopyrano- sy-20 (s)-人参萜二醇可通过诱导机体的免疫调节机制阻断肿瘤细胞向细胞外基质和基底膜转移。6 展望G-Rh2 的抗肿瘤作用机理比较广泛,而且往往呈现多部位、多环节、多靶点的特点,既能使药物长时间地持续发挥效力, 又能延长患者带瘤生存时间。但由于G-Rh2 的生产工艺复杂、得量少、价格昂贵、水溶性差等因素的限制,目前只限于实验室研究,远不能进行大面积的推广使用,若能对G-Rh2 糖链上的某些结构进行适当的化学修饰,进一步提高其抗肿瘤活性,将是非常有意义的课题。最佳用法用量参考 1、 癌症早期服用方法：正常量服用，每日两次，每次两粒，长期服用。刚刚确诊为癌症，但尚未确定具体治疗方案的患者，服用后可控制病情发展，防止肿瘤转移、扩散。功效特点：改善早期癌症患者贫血、发热、淋巴结肿大、吞咽不畅、上腹饱胀、胸闷胸痛、肝区疼痛、血尿和慢性溃疡等症状。2、 手术治疗期间服用方法：正常量服用，每日两次，每次两粒，长期服用。手术前癌症患者服用，可以缩小瘤体、减少手术范围，提高手术成功率；手术后患者服用可消灭残存癌细胞，防止复发、转移。功效特点:增加术前癌症患者心肺储备功能，扶正固本，提高人体免疫力；针对术后患者，可加快刀口愈合、抗炎镇痛、防治感染、防止并发症。3、 放、化疗期间服用方法：正常量服用，每日两次，每次两粒长期服用 功效特点：减轻放疗时的消化道和黏膜反应、骨髓抑制和局部渗出炎性改变。改善化疗所致的毒副反应，如恶心、呕吐、疲劳、感染、出血、脱发、胃口不好和睡眠不佳等，增强患者免疫功能，提高抗病能力，减少感染机会，增加病人组织器官对放、化疗的耐受性。对抗放、化疗对外周血细胞造成的伤害，对骨髓造血功能也具有明显的保护和促进作用。4、 癌症危重、晚期服用方法：加量服用，每日两次，每次4粒，长期服用。控制病情，改善生活质量，延长生命。功效特点：提高危重晚期患者自身免疫功能，控制病情进展，改善体质虚弱、精神萎顿的状况，减轻患者疼痛、胸闷、呼吸困难等症状，促进患者食欲、睡眠的改善，延长生命，增加康复希望。5、 癌症康复期服用方法：正常量服用，每日两次，每次两粒，长期服用。有效消除体内残余肿瘤细胞和微小病灶，增强体质，巩固疗效，预防复发和转移。功效特点：治疗后0到3年恢复期内是肿瘤复发、转移的高峰期，可以加强此时期的康复调养。改善癌症患者身体内环境，改善体质，扶正固本，根除癌细胞生存的土壤。预防前期治疗手术、放疗、化疗所产生的后遗症和并发症，避免由于后遗症和并发症造成的机体功能破坏、对生活质量的影响。6、 提高免疫、抗疲劳服用方法：正常量服用，每日两次，每次两粒。重建免疫平衡，强健体质。功效特点：针对亚健康人群和年老体弱、术后恢复、外伤愈合和产后调理等元气受损人群。益气补血、扶正固本、美容养颜。停止服用参考（达到以下标准者可在医生与健康顾问建议下停止服用）1、瘤体完全缓解：肿瘤完全消失，X线片或骨扫描显示肿瘤可见病灶完全消失至少4周以上。2、免疫功能疗效判定（T细胞及其亚群、NK细胞、IL-2分别评定）提高：治疗后较治疗前各项指标上升，功能加强10% 。3、体重疗效判定增加：治疗后比治疗前增加1kg。4、行为状况一切正常，无不适病症，生活可自理。5、生活质量无疲乏、疼痛、恶心呕吐、呼吸困难、失眠、食欲丧失、便秘和腹泻等情况。效果好表现在（根据各种病人服用过得到的）：1：精神好2：晚上睡眠好，晚上尿变少，不用起床3：饮食 好，有食欲4：服用几个疗程后肿瘤缩小或者保持原来大小（没有发生进一步恶化）5：改善生活质量（疼痛得到缓解）6：延长生命期限（医生说最多半年，服用后一年还好好的）7：联合其他抗癌药物服用可以减毒增效，提高药物的敏感度，没有任何毒副作用