小儿特发性血小板减少性紫癜的发病机制及治疗进展.pdf

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难治性 ITP。目前 还没 有特 殊 的治 疗 方 法,这 部 分 患 儿病 情 反 复 发作、迁 移不愈,不仅 加重 家庭负 担还 严重影 响患儿 的 生 活质 量。目 前 主 要 的治 疗 方 法 主要 有 糖 皮 质激 素、免 疫抑制剂 以及脾 切除 等,不良 反应较 大。该 病发 病机制 不是 很明确,病 因多 种多样。关 键词:特 发性血 小板 减少性 紫癜;发 病机制;治 疗Progress of the Pathogenesis Research and Treatment of Idiopathic Thrombocytopenic Purpura in Chil-dren CHEN Qi-tang1,WANG J i-gan1,LUO Jian-ming2.(1.Department of Pediatrics,Qinzhou First People sHospital,Qinzhou 543001,China;2.Department of Pediatrics,the First Affiliated Hospital of Guangxi MedicalUniversity,Nanning 530027,China)Abstract:Children with idiopathic thrombocytopenic purpura,also known as immune thrombocytopenicpurpura(ITP)is the most common childhood hemorrhagic disease.Most children with ITP have good prognosis,but some evolve into refractory ITP,with no specific treatment currently,who suffer from recurrence and migra-tion of the disease,not only increasing the family s burden but also seriously affecting the quality of life of chil-dren.At present,the main treatment is corticosteroids,immunosuppressive agents and splenectomy etc.,whichhave great adverse effects.Pathogenesis of the disease is not very clear,whereas there are a variety of causes.Key words:Idiopathic thrombocytopenic purpura;Pathogenesis;Treatment 特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocy-topenic purpura,ITP)是儿童时期最常见的出血性疾病,国外统计每年儿童 ITP 的发病率 4.8/10 万 1,国内统计 ITP占儿童出血性疾病的 25.1%,儿童时期以急性 ITP、病程6 个月为主,仅 10%30%发展成慢性 ITP(CITP),病程 6 个月,而 CITP 患儿常迁延数年,花费高,且本病最严重的并发症颅内出血易发生在 CITP 患儿,以皮肤黏膜自发性出血、血小板减少、出血 时 间延 长和 血 块收 缩 不良 为 主要 临 床特点 2-4。目前,该病病因和发病机制尚不十分明确,可能与多种因素诱发的机体体液免疫和细胞免疫紊乱有关。1 病因和发病机制1.1 病毒感染 目前 ITP的病因和发病机制尚未完全阐明,可能与多种原因引起的机体免疫紊乱有关,其中病毒感染 最受 关注。现已 发现十 余种 病毒与ITP 的发病有关,其中包括疱疹类病毒、麻疹病毒、人类微小病毒 B19、风疹病毒、流行性腮腺炎病毒、EB病毒和肝炎病毒等。病毒感染导致血小板减少的机制可 能为:病毒 可能直接作用于 巨核细胞,导致血小板产生减少。病毒抗原与相应抗体结合形成免疫复合物沉积到血小板和巨核细 胞上,使其 破坏增多。机体产生的抗病毒抗体通过分子模拟机制与血小板表面糖蛋白发生交叉反应或激活补体导致血小板破坏。病毒改变血小板膜 糖蛋白结 构,血小板抗原性发生改变使机体免疫系统识别它,将血小板当成异物清除。其他可能的病因包括支原体感染、细菌感染、药物介导(如利巴韦林、肝素、萘普生、卡马西平等)、疫苗(如乙肝病毒疫苗、卡介苗、白百破三联疫苗、脊髓灰质炎糖丸、麻疹、腮腺炎、风疹混合疫苗、流感疫苗等),少数患儿也可无任何诱因而发病。1.2 幽门螺旋杆菌感染 幽门螺旋杆菌是寄生于人类胃内的革兰阴性杆菌,也可能引起自身免疫性疾病。Tohda等 5推测血小板与幽门螺旋杆菌存在相同或相似的抗原成分,当机体感染了幽门螺旋杆菌,其产生的相应抗体可能与血小板表面糖蛋白发生抗原抗体反应,引起血小板数量减少。Ando 等 6发现,ITP患者幽门螺旋杆菌感染率明显高于健康人群,并且在根除幽门螺旋杆菌治疗后血小板计数明显升高。然而,Estrada-G mez 等 7研究表明,幽门螺旋杆菌 CITP 患者与正常人群的感染率没有显著性差异,指出 ITP与幽门螺旋杆菌感染间没有明显相关性。Michel 等 8也认为幽门螺旋杆菌在 ITP 中的作2601医学综 述 2012 年 4 月 第 18 卷第 7 期 Medical Recapitulate,Apr.2012,Vol.18,No.7用是不肯定的。因此,幽门螺旋杆菌与 ITP发病的相关性仍存在争论,这有赖于更深层次的分子生物学研究和更严格的流行病学调查来进一步明确。1.3 免疫因素 ITP 是一种自身免疫性疾病,主要是由于人体自身免疫耐受机制被打破,体液免疫和细胞免疫紊乱,产生抗自身血小板抗体或激活细胞毒 T 淋巴细胞,导致血小板破坏增加和(或)生成障碍。ITP 免疫机制的全过程可归纳为异常抗原表达,免疫递呈细胞刺激 T 淋巴细胞,活化的 T淋巴细胞激活 B 淋巴细胞以及补体、单核巨噬细胞激活,免疫活性细胞凋亡等 9。1.4 脾在发病中的作用 已知血小板相关抗体主要产生于脾脏,其他淋巴组织和骨髓也可能是产生血小板相关抗体的重要场所。目前认为 ITP 血小板破坏的主要器官是脾脏、肝脏和骨髓,其中脾脏最为重要。正常脾脏含有大量的巨噬细胞,阻留了人体1/3 以上的血小板。ITP 患者脾脏中 IgG 的含量是正常对照的 5 35 倍,抗血小板抗体与相关抗原结合后被脾脏巨噬细胞吞噬和破坏增加 10-12。大多数 ITP患者进行脾切除术后,血小板计数立即升高,也说明脾脏在 ITP的发病机制中起着中心作用。而有些患者脾切除后仍复发、血小板相关抗体明显增高,则可能与淋巴组织和骨髓仍能产生抗血小板抗体,并成为血小板的主要破坏场所有关。2 治 疗对于 ITP的治疗有一定的争议,中华医学会血液学会治疗建议在确定治疗时机时,无出血比血小板计数更重要,多数 ITP 指南建议血小板 30 109/L时才考虑治疗,以避免无出血的轻度血小板减少的患者接受过度治疗。对 ITP的主要治疗目标,近年来也明确为血小板计数达到预防和终止严重出血的安全值即可 13。2.1 急性型2.1.1 一般 疗法 适 当限 制活 动,避 免外 伤。有或疑有感染者酌情使用抗生素。避免应用影响血小板功能的药物,如阿司匹林等 10。2.1.2 肾上腺皮质激素的应用 对于皮肤出血点不多出血不是很明显,血小板 30 109/L 的患者一般采用泼尼松 1.5 2 mg/(kgd),分次服,视病情逐渐减量,疗程一般不超过 4 周。另一方案是泼尼松 48 mg/(kgd),分次服,连续 7 d 后停药。严重出血(如消化道出血、鼻出血)或皮肤散在出血点,但血小板(10 15)109/L 的初始治疗患者采用地塞米松 1 2 mg/(kgd),加入葡萄糖液静脉滴注,连续 3 7 d 或甲泼尼龙 15 30 mg/(kgd),连续静脉滴注 3 d 后改泼尼松口服,待出血减轻、血小板上升后减量,停药。疗程一般不超过 6 周 10。2.1.3 静脉注射免疫球蛋白(intravenous immuno-globulin,IVIG)严重出 血(如 消化道出血、鼻出血)或皮肤散在出血点,但血小板 (10 15)109/L的初始治疗患者采用。IVIG 0.4 g/(kgd),静脉滴注,连用 5 d。另一方案是 IVIG 0.8 g/(kgd),静脉滴注,连用 2 d 或 2 g/(kgd),静脉滴注,1 d 14。2.1.4 血小板输注 血小板 30 109/L)。同时给予皮质激素或 IVIG,可以提高疗效。2.2 慢性型2.2.1 针对体液免疫2.2.1.1 肾上腺皮质激素、IVIG 减少单核-巨噬细胞对血小板的吞噬网状 内皮系统 的巨噬细 胞通过Fc受 体(Fc R)吞 噬 致 敏 血 小 板。阻 断 活 化 型Fc R 或上调抑制型 Fc R 均可有效减少血小板的破坏,具体用量同急性期 14。2.2.1.2 抗 D 免疫球蛋白 具有抗体活性的动物蛋白,是由淋巴 细胞(B 细胞)产生 的一种糖蛋 白。用封闭 Fc 受体的方法治疗 CITP。常用剂量为 2550 g/kg,连用 5 d 为 1 个疗程。但主要的不良反应为一过性的溶血,而且价格较高,临床应用较少。2.2.1.3 长春新碱 治疗 ITP可能与抑制单核巨噬细胞 Fc 受 体表达有 关,它能抑制 血小板抗 体的产生,干扰血小板的聚集和黏附,促进血小板从贮存池释放,并可 刺激干细 胞向巨核 细胞分化 增加,用法1.5 mg/m2静脉滴注,每次不超过 2 mg,每周 1 次,连用 3 6 次 15。2.2.2 抑制 B 淋巴细胞功能2.2.2.1 干扰素 1989 年,Proctor 等 16首次报道并应用 干扰素治疗 CITP,取得良好效果。其作用机制不完全清楚,可能与以下因素有关:干扰素作为免疫调节剂,调节体液免疫,抑制 B 淋巴细胞产生抗血小板抗体。激活骨髓巨核细胞,促进其增殖和成熟,使血小板生成增多,并使网状内皮系统对血小板破坏减少。2.2.2.2 美罗华 美罗华是全球第一个被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤的单克隆抗体,但用于治疗 CITP也可收到明显作用。用量为 375 mg/m2,每周 1 次,共 4 次。国外的一项研究显示,35 例 CITP患儿应用该药后总反应率为 44%,多在首次注射后的 1 2 周内起效,中位维持时间大约 47 周。主要不良反应有寒战、发热、恶心呕吐、头痛、支气管痉挛、白细胞减少、皮疹等。该药目前价格高,临床应用较3601医学综 述 2012 年 4 月 第 18 卷第 7 期 Medical Recapitulate,Apr.2012,Vol.18,No.7少,远期疗效还需进一步观察。近年来不断有研究者尝试小剂量美罗华治疗 CITP,并取得成功。其中以意大利 Zaja 等 17的研究最 具代表性,以小剂量(100 mg,每周 1 次,连 续 4 周)治 疗了 28 例 成人ITP,总有效率(血小板计数 50 109/L)和临床缓解率(血小 板 计 数 100 109/L)分 别 为 75%和43%,中位起效时间和中位达临床缓解的时间分别为 31 d 和 44 d,提示小剂量美罗华治疗 CITP具有与标准剂量治疗相近似的疗效。此结论仍待小剂量与标准剂量治疗利妥昔单抗随机对照试验证实。2.2.3 针对细胞免疫2.2.3.1 骁悉 是一种 新型的免疫抑制剂,是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄呤单核苷酸脱氢酶抑制剂,可抑制鸟呤核苷酸的经典合成途径。有研究者将此药用于糖皮质激素、达那唑、IVIG治疗无效的 ITP患者,口服 1.5 2 g/d,连续口服 12周,有效率约 60%,但不能与硫唑呤同时使用。2.2.3.2 环孢素 一种选择性作用于 T 淋巴细胞的强效免疫抑制剂。通过 与细胞内 免疫嗜素 亲环蛋白结合,抑制辅助性 T细胞活化及对白细胞介素2 的反应性,主要用于预防移植术后的移植物抗宿主反应或治疗多种自 身免疫病。用法为 56 mg/(kgd),一般与糖皮质激素合用,如用 2 周后无效可增加剂量至 10 mg/(kgd),用 4 周仍无效则停药 19。如治疗有效时环孢素也应逐渐减量,全疗程要 3 6 个月。2.2.3.3 硫唑呤 一种非特异的免 疫抑制剂。可抑制 DNA、RNA 及蛋白质合成,从而抑制基因复制和 T 细胞活化。口服治疗 1.5 2 mg/(kgd),至少用 6 9 个月。我国学者将 30 例难治性 ITP 观察认为硫唑呤有效率为 80%20。2.2.4 促进巨核细胞增殖及发育成熟 血小板生成素刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子,对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用,包括前体细胞的增殖和多倍体巨核细胞的发育及成熟,剂量 300 U/(kgd),连用 14 d。此药对白细胞和红细胞无明显作用,缺点是疗效短,对难治性 ITP尚有待研究 21。2.2.5 细胞保护剂 氨磷汀可作为肿瘤放疗或细胞毒性化疗的 辅助 治疗剂。本 品为正 常细 胞保护剂,主要用于各种癌症的辅助治疗。目前用于治疗难治性 ITP,用量为 200 300 mg/m2,连续 5 d 为 1 个周期,每 2 个周期之间停药 2 d,连续 4 周期为 1 个疗程 22。范辉等 13对 17 例 ITP 患者进行治疗,有效率为 100%,有关的不良反应为低血压、恶心、呕吐、嗜睡和打喷嚏。2.2.6 联合化疗 联合免疫抑制治疗见效快,可克服单一用药剂量过大出现的严重不良反应,目前尚未有统一方案。有学者用硫唑呤+泼尼松+左旋咪唑(IPL方案)联合治疗 16 例的难治性 ITP 患儿,观察患者血小板恢复情况,评价其近期和远期疗效。结果显示 IPL方案治疗总有效率为 100%,其中显效率为 68.7%,仅 3 例复发 23。因此,IPL方案是治疗小儿难治性 ITP的有效方法之一。2.2.7 抗幽门螺旋杆菌治疗 抗幽门螺旋杆菌治疗在成人 CITP中尚有争议。儿童相关报道也较少,Neefjes等 24前瞻性观察了 47 例儿童 CITP 患者,其中 3 例确诊幽门螺旋杆菌感染,经抗幽门螺旋杆菌治疗 3 个月 后 2 例 部 分 缓 解,1 例 完全 缓 解。而Bisogno 等 25研究 8 例儿童 CITP合并幽门螺旋杆菌感染患者,治疗后只有 3 例出现治疗反应,2 例复发。Ferrara 等 26报道了 31 例儿童 CITP,其中 4 例幽门螺旋杆菌感染,抗幽门螺旋杆菌治疗对 CITP均无帮助,提示治疗无效。因此对于 CITP 患儿是否进行抗幽门螺旋杆菌治疗尚无统一意见。2.2.8 脾切除 脾切除指征:经以上正规治疗,仍有危及生命的严重出血或急需外科手术者。病程 1 年,年龄 5 岁,且有反复严重出血,药物治疗无效或依赖大剂量皮质激素维持,骨髓巨核细胞增多者。病程 3 年,血小板持续 10 岁,药物治疗无效。国外有学者对 33 例 脾 切 除 的难 治 性 ITP 患 儿 分 析 结果 显 示85%的患儿血小板完全或部分有效,而 15%患儿无效,另外有 3%患儿得严重败血症,虽然如此,脾切除术应 CITP患者的最后治疗方案 27。2.2.9 中医药治疗 对于以上治疗仍无效的患儿可行中医药治 疗,ITP 属中 医血证 之中 的“紫 斑”、“发斑”、“衄血”、“肌衄”、“葡萄疫”等范畴。中医学认为其以虚证、热证、瘀证为主,并着眼于整体调治,具有综合性强、不良反应少的特点。与单纯西医治疗比较,有较大优势。中医主要是辨证用药,“同病异治,异病同治”的用药思路,目前还没有统一有效的治疗方案以及循证医学依据。283 预 后急性 型 ITP 患 者大 都 预 后 良好,尤 其 是 儿 童ITP。而慢性型以及急性转慢性型目前尚无理想的治疗方法,国内外学者曾经对急性转为慢性型的 ITP危险因素如年龄、性别、病程、治疗方案等进行了研究。有学者认为年龄大、治疗前病史长是急性 ITP患儿预后差的危险因素 29-31。国内有学者认为骨髓巨核细胞数与 ITP 预后密切相关,其可以作为早期判断小儿 ITP预后的有效指标。乔丽津等 32研究表明,治疗前骨髓巨核数增高者,提示急性 ITP 患儿发生4601医学综 述 2012 年 4 月 第 18 卷第 7 期 Medical Recapitulate,Apr.2012,Vol.18,No.7CITP 的危险性高。而任殿钦等 12研究结果显示初诊时巨核细胞数越多,急性 ITP患儿预后越好。黄晓红 27的研究表明 ITP 患儿对 IVIG 治疗反应差是预后不良的主要指标。与预后有关的因素可能包括年龄、性别、发病年龄、骨髓巨核细胞数、治疗方案、病程、治疗血小板上升或恢复的时间。4 结 语ITP 为一组异质性疾病,多种机制介导疾病的发生、发展,目前确切的发病机制仍不是很明确。对于急性 ITP 患儿 应早 发现、早治 疗,防止 转为 难治性ITP。而对于难治性 ITP,目前尚无特效的根治药物及方法,治疗应个体化,治疗选择应根据血小板计数和出血状态而定。因此,设计筛选能有效判断 ITP发病机制的临床试验,为难治性 ITP 实施定向免疫干预,将是今后 ITP诊疗的方向。参考文献 1 Zeller B,Rajantie J,Hedlund-Treutiger I,et al.Childhood idiopath-ic thmmbeytopenie purpura in the Nordic countries:epidemiologyand predictors of chronic disease J.Aeta Paediatr,2005,94(2):178-184.2 Bolton-Maggs PH.Idiopathic thrombocytopenic purpura J.ArchDis Child,2000,83(3):220-222.3 沈晓 明,王卫 平.儿 科 学 M.7 版.北 京:人 民 卫 生 出 版 社,2008:364-366.4 Aronis S,Platokouki H,Avgeri M,et al.Retrospective evaluation oflong-term efficacy and safety of splenectomy in chronic idiopathicthrombocytopenic purpura in children 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