颈动脉狭窄的病因_病理学和内科治疗.pdf

继续医学教育 颈动脉狭窄的病因、病理学和内科治疗樊东升作者单位:100083北京大学第三医院神经内科摘要 颈动脉狭窄是缺血性卒中的主要病因之一。最近的研究发现,高同型半胱氨酸血症和基质金属蛋白酶及其内源性组织抑制剂在颈动脉狭窄中起重要作用。针对这2种新型危险因素的干预措施在将来缺血性脑血管病的防治中可能有广阔的应用前景。关键词 颈动脉狭窄;高同型半胱氨酸血症;基质金属蛋白酶;缺血性卒中Etiology,Pathology andMedical Treatment ofCarotid Artery StenosisDong2Sheng FanDepartment ofNeurology,Peking University Third Hospital,Beijing 100083,ChinaAbstractCarotid artery stenosis is one of the major causes of ischemic stroke.Recent stud2ies have found that homocysteinemia and matrix metalloproteinase and its endogenous tissueinhibitor play important roles in carotid artery stenosis.The interventional strategies that ai mat the 2 new risk factorsmay have extensive prospects of application in the future preventionand treat ment of ischemic cerebrovascular disease.KeyWordscarotid artery stenosis;homocysteinemia;matrix metalloproteinase;ischemicstroke 缺血性脑血管病的危险因素很多,不可干预的危险因素包括年龄、种族、性别和家族史,而众多的可干预危险因素是防治脑血管病的靶点。传统的可干预危险因素包括高血压、糖尿病、高脂血症、颈动脉狭窄、镰状细胞病、心房颤动、肥胖、吸烟和酗酒。新近发现的可干预危险因素包括高同型半胱氨酸血症、高凝状态(抗心磷脂抗体、Leiden因子突变、凝血酶原G20210A突变、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、抗凝血酶 缺乏)、雌激素替代治疗、吸毒、口服避孕药和炎症反应。动脉粥样硬化是缺血性脑血管病的病理学基础,而颈动脉狭窄是缺血性卒中最重要的病因之一,通过斑块脱落形成栓子引起的远端动脉栓塞和严重狭窄引起的远端低灌注进而导致缺血性损害。缺血性脑血管病的许多危险因素同时也是颈动脉狭窄的危险因素,高血压(特别是收缩期高血压)、高胆固醇血症、吸烟、糖尿病和血管炎是发生颈动脉狭窄的直接相关因素。近年来,对高同型半胱氨酸血症、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)及其内源性组织抑制剂在颈动脉狭窄和缺血性卒中的作用进行了广泛的研究。1 高同型半胱氨酸血症111 高同型半胱氨酸血症与缺血性卒中的关系我们在2001年进行的一项病例研究表明,在148例缺血性卒中患者中,高同型半胱氨酸血症占39%,在年轻患者中比例更高1。2003年在国内进行的一项多中心病例对照研究对1 823例卒中患者(脑血栓形成807例,腔隙性梗死513例,脑出血503例)和1 832例对照者进行分析,以探讨高同型半胱氨酸血症与卒中的相关性。结果表明,卒中组总血 浆 同 型 半 胱 氨 酸 水 平(total homocysteine,tHcy)显 著 高 于 对 照 组(1417mol/L对1218mol/L,P 15mol/L仍然是缺血性卒中的独立危险因素,tHcy中度升高(1015mol/L)虽然对缺血性卒中没有显著的预测意义,但能使血管性死亡和血管性事件联合终点的风险增高。尽管大量的研究表明缺血性卒中与高同型半胱氨酸血症之间存在相关性,但其因果关系尚未完全明确。一方面,遗传和饮食因素可引起高同型半胱氨酸血症,后者进而导致颈动脉粥样硬化和颈动脉狭窄;另一方面,卒中患者清除体内Hcy的能力降低,可能引起应激性高同型半胱氨酸血症。2003年,Pniewski等4对缺血性卒中患者发病24 h内的空腹Hcy水平与3个月后功能转归的联系进行了研究。转归不良者的基线Hcy水平显著高于 转 归 良 好 者(16186115)mol/L比(111643149)mol/L,P15mol/L的 患 者 比 例 也 显 著 较 高(6617%和1415%,P01000 5)。这项研究提示,缺血性卒中后存在Hcy水平应激性增高,Hcy水平升高可能是转归不良的一个预测因素。112Hcy水平增高的原因Hcy是半胱氨酸代谢的一种中间产物。在代谢形成同型半胱氨酸后,可在蛋氨酸合酶的作用下形成蛋氨酸,此过程需要维生素B12的参与。在存在磷酸吡哆醛(维生素B6)时,Hcy可在胱硫醚合酶的作用下代谢为半胱氨酸经尿液排泄。另外,Hcy还可在甜菜碱 2Hcy甲基转移酶的作用下生成蛋氨酸。由于甜菜碱是红葡萄酒酿造过程中的一种材料,因此饮用红葡萄酒对预防动脉粥样硬化有益。造成高同型半胱氨酸血症的主要原因包括:(1)遗传性代谢障碍;(2)外源性蛋氨酸摄入过多(动物蛋白摄入过多);(3)维生素B6、B12、叶酸摄入不足(B12和叶酸有充分证据证明,而B6证据尚不足);(4)肾功能不全导致含硫氨基酸排泄障碍。113 高同型半胱氨酸血症促进颈动脉狭窄的机制正常情况下,体内Hcy含量很低。上述各种原因导致Hcy水平异常升高后,会产生许多细胞毒性作用,尤其是对内皮细胞损害(动脉粥样硬化的起始过程),后者将会启动一系列动脉粥样硬化进程。我们的一项研究表明,对于缺血性脑血管病患者,Hcy与C反应蛋白(C2reactive protein,CRP)之间有显著的相关性,而对于脑出血和短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TI A)患者则不存在这种联系,提示Hcy导致动脉粥样硬化可能与炎症因素有关。2004年,Spencer等5 在高危高血压患者中对Hcy与血小板和内皮细胞活化标记物之间的相关性进行了研究。尽管高血压患者的Hcy水平显著低于对照组,但Hcy水平与10年冠心病风险(r=01197,P=01026)和卒中风险(r=01210,P=01018)之间均存在显著相关性。多变量线性回归分析表明,可溶性P2 选择素与血浆Hcy水平之间呈正相关(r=01180,P=01025)。由于可溶性P2 选择素反映的血小板活化在动脉粥样硬化形成过程起重要作用,因此提示血小板活化可能是高同型半胱氨酸血症造成高血压患者血栓形成风险增高的机制之一。我们对缺血性卒中患者中对血浆Hcy水平与颈 动 脉 粥 样 硬 化(carotid artery atherosclerosis,CAA)的相关性进行了研究6。应用B超检测126例缺血性卒中患者的双侧颈动脉动脉和颈内动脉,根据CAA严重程度将患者分组,同时检测空腹时的Hcy、叶酸、维生素B12和血脂水平。结果表明,在校正所有传统危险因素后,Hcy水平与CAA风险增高仍然有显著的相关性。血浆Hcy水平越高,出现CAA的风险越高。叶酸和维生素B12水平与血浆Hcy浓度呈负相关。这项研究表明,高同型半胱氨酸血症是CAA的一个独立危险因素,CAA严重程度与血浆Hcy水平密切相关。高同型半胱氨酸血症可能是叶酸和维生素B12水平降低的结果6。还需要进一步的临床试验来评价应用这些维生素治疗对脑血管病一级和二级预防的影响。2MM P颈动脉狭窄的另一个相关因素是MMP及其内源性组织抑制剂。MMP是参与基质降解的关键酶之一,可特异性降解动脉壁基膜的主要成分 型胶原,这一过程对血管平滑肌细胞穿过基底膜屏障的迁移至关重要。正常生理情况下,动脉内并不分泌MMP。在病理情况下,损伤因素可大量增加内源性诱导物的产生,使MMP大量分泌。MMP可分为多种亚型,其中MMP21、MMP23和MMP29主要由内皮细胞和炎性细胞产生,而平滑肌细胞本身可分泌MMP22,这些MMP的最终作用可导致基膜基质分解,导致平滑肌迁移以及后来的动脉粥样硬化过程。3 颈动脉狭窄的内科治疗颈动脉粥样硬化与血管重塑过程有关,血管重817国际脑血管病杂志2006年9月第14卷第9期 Int J Cerebrovasc Dis,September 2006,Vol 14,No.9塑又可分为扩张性重塑和限制性重塑。前者通常与斑块内MMP过度表达有关,血管狭窄并不严重,更多的是形成不稳定斑块,主要依靠内科治疗;而后者更多地导致管腔狭窄和远端血流减少,主要依靠外科手术和血管内治疗。目前的研究显示,中国人颈动脉病变中的扩张性重塑较多见,限制性重塑相对较少。因此,我国神经内科医生的责任非常重大。311 抗血小板治疗对于活动性斑块的控制,应用阿司匹林进行抗血小板治疗是最常用的措施。在一部分患者中,尽管已经服用阿司匹林,但仍然会发生缺血性事件,即阿司匹林抵抗。噻氯匹定的治疗效果优于阿司匹林,但有可能发生重度中性粒细胞减少症和血栓形成性血小板减少性紫癜的严重不良反应。另一种ADP拮抗药氯吡格雷(波立维)具有良好的应用前景。缺血事件高危患者中氯吡格雷与阿司匹林比较(Clopidogrel vsAspirin in Patients at Risk of IschemicEvents,CAPR IE)研究7 对血管性事件高危患者中氯吡格雷(75 mg/d)和阿司匹林(325 mg/d)的疗效和安全性进行了比较,采用缺血性卒中、心肌梗死和血管性死亡作为联合终点指标。结果表明,与阿司匹林相比,氯吡格雷能使缺血性事件的发生率降低817%(P=01043),而且具有长期效应。糖尿病、高血压和高胆固醇血症都是颈动脉狭窄的危险因素。CAPR IE研究结果表明,与总体研究人群相比,氯吡格雷对合并糖尿病和高胆固醇血症者的作用更加显著。当与胰岛素治疗或他汀类降脂药联合应用时,心肌梗死、缺血性卒中和血管性死亡等事件的发生率会进一步下降7。因此,对于合并糖尿病和高胆固醇血症的颈动脉狭窄患者,可优先选择氯吡格雷,尤其是当患者存在阿司匹林抵抗时。312 治疗其他危险因素对于高血压、高胆固醇血症、糖尿病、吸烟和血管炎等明确的颈动脉狭窄危险因素,也应采取各种治疗措施积极进行处理。高血压的处理建议应用利尿药和血管紧张素转换酶抑制药;高胆固醇血症的处理建议应用他汀类药物。单纯降脂治疗并不能降低卒中风险,他汀类药物的预防作用主要与其内皮保护作用有关。血脂康是由特制红曲生物发酵产生的由洛伐他汀及12种他汀同系物组成的天然复合他汀,能够保护血管内膜,抑制平滑肌细胞的增殖和迁移,抑制低密度脂蛋白胆固醇氧化修饰,降低低密度脂蛋白水平,抑制单核细胞聚集,稳定和消除动脉粥样硬化斑块。临床研究显示,血脂康治疗后颈动脉内中膜厚度可明显下降(n=30,P0101)8。313 治疗高同型半胱氨酸血症如上所述,高同型半胱氨酸血症与叶酸、维生素B6和维生素B12缺乏有关,而高同型半胱氨酸血症是颈动脉粥样硬化和缺血性卒中的重要危险因素。由于维生素的价格非常便宜,从药物经济学角度来看,如果用复合维生素治疗能够减少10%的缺血性卒中,那么意义将会非常重大,尤其是对于我国这样的发展中国家。维生素干预卒中预防(Vitamin Intervention forStroke Prevention,V ISP)试验9旨在评价大剂量维生素降低Hcy水平对复发性卒中、冠心病和死亡的影响。美国、加拿大和苏格兰的56家医疗机构纳入3 680例非致残性卒中患者,女性的基线Hcy水平为815mol/L,男性为915mol/L。患者随机分为大剂量(维生素B6 25 mg,维生素B12 014 mg,叶酸215 mg)和小剂量维生素(维生素B6 200g,维生素B12 6g,叶酸20g)治疗组。治疗2年后,大剂量 组 平 均tHcy水 平 降 低 值 较 小 剂 量 组 高2mol/L,但复发性卒中、冠心病和死亡的发生率无显著差异。尽管如此,研究者仍然发现,基线Hcy水平与转归之间存在一种稳定的等级联系。tHcy水平每降低3mol/L,小剂量治疗组的卒中风险降低10%(P=0105)、冠心病风险降低26%(P01001),死亡风险降低16%(P=01001);大剂量治疗组卒中、冠心病和死亡风险分别降低2%、7%和7%,但均无统计学意义。这项试验存在2个缺陷。第一,入选者并非高同型半胱氨酸血症患者。美国食品和药品管理局在1998年强制要求美国所有谷物和麦片必须进行叶酸强化,由于叶酸在Hcy代谢过程中起重要作用,因此在这项强化政策实施以后,美国和加拿大人群Hcy水平开始大幅下降。V ISP试验主要是此之后开展的,入组患者的Hcy水平普遍不高,这必然会使研究结果大打折扣。第二,研究力度不够或随访时间太短(仅随访2年时间),从而不能发现不良事件的降低。高同型半胱氨酸血症并不是卒中的直接病因,而是由于其引起内皮功能损害进而导致颈动脉粥样硬化,特别是扩张性重塑引起不稳定斑块造成的。如果随访期太短,很可能无法显现疗效。这种情况在他汀类药物研究中已经得到证实,他汀类药物的卒中预防机制同样是由于对内皮保护的间接作用。V ISP试验的研究者也指出,尽管非致残性脑梗917国际脑血管病杂志2006年9月第14卷第9期 Int J Cerebrovasc Dis,September 2006,Vol 14,No.9死后tHcy水平轻度降低对随访2年期间血管转归事件没有影响,但tHcy和血管性风险之间的相关性仍然提示有必要对这一假说做进一步探讨,可能需要在tHcy水平增高的不同人群中进行更长期的试验。314 针对MMP的治疗MMP主要与基质破坏有关,应用MMP抑制剂有可能通过稳定动脉粥样斑块降低卒中风险。然而,有关MMP抑制剂的研究尚处于实验阶段。早期研究显示,他汀类药物可减少内皮细胞或巨噬细胞产生MMP21、MMP23和MMP2910。他汀类药物通过保护内皮功能延缓动脉粥样硬化的发展,抑制MMP的分泌可能是其中的机制之一。2003年,Pin2ney等11 发现米诺环素可抑制MMP22表达,减少平滑肌细胞增殖和迁移,抑制内皮新生,但最佳剂量还无法确定。2004年,Zervoudaki等12 发现钙通道阻滞药有与他汀类药物相似的抑制MMP的作用,因此有类似的内皮保护功能。参考文献1 樊东升,李小英,张捷,等.中国脑卒中患者血清同型半胱氨酸水平的研究.中华内科杂志,2001,40:309.2Li Z,Sun L,Zhang H,et al.Elevated plasma homocysteine wasassociated with hemorrhagic and ischemic stroke,but methylenetet2rahydrofolate reductase gene C677T polymorphis m was a risk factorfor thrombotic stroke:a Multicenter Case2Control Study in China.Stroke,2003,34:2085-2090.3Sacco RL,Anand K,Lee HS,et al.Homocysteine and the risk ofischemic stroke in a triethnic cohort:the NOrthern MAnhattanStudy.Stroke,2004,35:2263-2269.4Pniewski J,Chodakowska2ZebrowskaM,Wozniak R,et al.Plasmahomocysteine level and the course of ischemic stroke.Acta Neurobi2ol Exp(Wars),2003,63:127-130.5Spencer CG,Martin SC,Felmeden DC,et al.Relationship of ho2mocysteine to markers of platelet and endothelial activation in highrisk hypertensives:a substudy of the Anglo2Scandinavian CardiacOutcomes Trial.Int J Cardiol,2004,94:293-300.6Wang H,Fan D,Zhang H,et al.Serum level of homocysteine iscorrelated to carotid artery atherosclerosis in Chinese with ischemicstroke.Neurol Res,2006,28:25-30.7A randomised,blinded,trialof clopidogrel versus aspirin in patientsat risk of ischaemic events(CAPR IE).CAPR IE Steering Commit2tee.Lancet,1996,348:1329-1339.8Zhao SP,Liu L,Cheng YC,et al.Xuezhikang,an extract of chol2estin,protects endothelial function through antiinflammatory and lip2id2loweringmechanisms in patientswith coronary heart disease.Cir2culation,2004,110:915-920.9Toole JF,Malinow MR,Chambless LE,et al.Lowering homocys2teine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke,myocardial infarction,and death:theVitamin Intervention for StrokePrevention(V ISP)randomized controlled trial.JAMA,2004,291:565-575.10IkedaU,ShimpoM,OhkiR,et al.Fluvastatin inhibitsmatrixmet2alloproteinase21 expression in human vascular endothelial cells.Hy2pertension,2000,36:325-329.11Pinney SP,Chen HJ,Liang D,et al.Minocycline inhibits s moothmuscle cell proliferation,migration and neointima formation after ar2terial injury.J Cardiovasc Pharmacol,2003,42:469-476.12ZervoudakiA,Economou E,Pitsavos C,et al.The effect of Ca2+channel antagonistson plasma concentrationsofmatrixmetalloprotei2nase22 and29 in essential hypertension.Am J Hypertens,2004,17:273-276.思考题1 颈动脉狭窄引起缺血性卒中的机制包括:A 粥样硬化斑块碎片脱落引起远端血管栓塞B 血管狭窄引起远端血管血流量下降C 以上均是D 以上均不是2 颈动脉狭窄与缺血性卒中的许多危险因素相同。A 正确B 错误3 引起高同型半胱氨酸血症的因素包括:A 遗传性代谢障碍B 外源性蛋氨酸摄入过多C 维生素B6、B12、叶酸摄入不足D 肾功能不全导致含硫氨基酸排泄障碍E 以上均是4 由于高同型半胱氨酸血症与叶酸、维生素B6和维生素B12缺乏有关,因此补充这几种维生素可以治疗高同型半胱氨酸血症。A 正确B 错误5 他汀类药物可用于颈动脉狭窄的治疗。A 正确B 错误027国际脑血管病杂志2006年9月第14卷第9期 Int J Cerebrovasc Dis,September 2006,Vol 14,No.9