生物制剂治疗炎症性肠病应用进展.pdf

生物制剂治疗炎症性肠病应用进展随着对IB D 患者肠粘膜免疫病理学深入研究，临床上逐步开展了靶向生物免疫治疗，一些生物制剂已经在临床上应用，并显示出良好疗效，给I B D 患者临床治疗带来了新的曙光。口江苏省苏州市立医院消化内科郑家驹同济大学附属第十人民医院胃肠内科刘占举炎症性肠病(in f l a m m a t o r yb o w e ld is e a s e，I B D)包括克罗恩病(C r o h n Sd i s e a s e，C D)和溃疡性结肠炎(u l c e r a t i v ec o l i t i s，U C)，是发生在胃肠道的慢性炎症性疾病。c D 主要病理学特征为整个肠壁粘膜组织肉芽肿性炎症，多发生在回肠末端和升结肠，也可发生在口腔、食管、胃和肛门区。其临床表现主要有腹痛、腹泻、便血、以及全身系统性表现如体重下降、发热、疲倦。部分患者还会出现肠管狭窄和瘘管形成。约5 0 以上伴随有肠管狭窄、瘘管或脓肿形成，以及内科保守治疗无效的c D 患者，需要接受手术治疗。而U c 病变主要累及结肠，粘膜层和粘膜下层呈连续性炎症和溃疡。临床症状与C D 非常接近，但无瘘管形成。尽管手术切除可以治愈u c，但c D 患者的瘘管形成、顽固性出血和腹痛症状却很难得到有效治疗。I B D 发病病因至今仍不清楚，研究发现肠粘膜组织内固有性和获得性免疫应答异常是引起I B D 发生的重要因素(刘占举，2 0 0 9)。肠上皮细胞、潘氏细胞和肠粘膜组织内的免疫细胞表达T L R 和N o d 2 分子，不断地“监视”肠道细菌感染，识别病原微生物抗原决定簇引起肠粘膜组织内先天性免疫应3 8 I 中国处方药锄叩2 9 5答。在炎症肠粘膜组织内有大量激活的T 细胞、B 细胞、艇细胞、巨噬细胞、树突状细胞浸润，分泌高水平的促炎症细胞因子(如T N F-a)，表达高水平的细胞因子受体、趋化因子受体(如C C R 5)、整合素(如a4B1、a4B7)等，而肠粘膜组织内毛细血管内皮细胞表达高水平的趋化因子等，这些分子间的相互作用诱导血液循环中的白细胞向组织间移动、归巢、浸润，促使肠粘膜炎症损伤。近年来，随着对I B D 患者肠粘膜免疫病理学深入研究，临床上已经逐步开展靶向生物免疫治疗，一些生物制剂(如抗T N F Q、a4 整合素、I L 一1 2 p 4 0单克隆抗体)已经在临床上应用，并显示出良好疗效，给I B D 患者临床治疗带来了新的曙光(Y a d a vP K，L i uZ 2 0 0 9：R u t g e e r t sP，V e r m e i r eS，V a nA s s c h eG 2 0 0 9)。抗T N F a 生物靶向治疗T N V 一是促炎症细胞因子，可诱导免疫细胞增殖分化和粘附分子表达。目前临床上有3 种抗1 N 卜d 单抗治疗I B D，包括英夫利昔(i n f l i x i m b)、阿达木单抗(a d a l i m u m a b，或H u m i r a)、赛妥珠单抗(c e r t o l i z u m a b，或C D P 一8 7 0)(R u t g e e r t SP，V e r m e i r eS，V a nA s s c h eG 2 0 0 9)。英夫利昔是一种小鼠抗人T N 卜Q 嵌合型I g G l 抗体，是首个被美国F D A 批准治疗c D 患者的抗T N F d抗体。欧美医疗单位组织的多中心研究(包括A C C E N TI、A C C E N TI I)显示规律的英夫利昔治疗可有效地维持病情缓解，促使肠粘膜溃疡愈合和瘘管闭合，降低患者住院时间、手术切除率和复发率，尤其对活动性、中至重度、伴有瘘管形成或糖皮质激素治疗无效者(H a n u e rS B，F e a g a nB G，L i c h t e n s t e i nG R，e ta 1 2 0 0 2：S a n d sB E，A n d e r s o nF H，B e r n s t e i nC N，e ta 1 2 0 0 4)。另外，临床研究显示英夫利昔对儿童C D 患者也有较好的疗效。英夫利昔常规使用剂量为5m g k g体重，分别在第0、2、6 周静脉点滴，然后每间隔8 周静脉点滴一次，以预防炎症复发。英夫利昔与硫唑嘌呤联合使用进一步提高疗效，促使粘膜溃疡愈合(D H a e n sG，B a e r tF，v a nA s s c h eG，e ta 1 2 0 0 8)。后来的临床多中心研究报告(包括A C T l、A C T 2)显示i n f l i x i m a b 对一些中至重度活动性U C 患者也有良好疗效，降低急性暴发型、糖皮质激素难治性U c 患者手术切除率(R u t g e e r t sP，S a n d b o r n万方数据W，F e a g a nB G，e ts 1 2 0 0 5；J a m e r o tG，H e r t e r r i gE，F r ii s-L i b yI，e ta 1 2 0 0 5)。U C 患者于第0、2、6 周接受英夫利昔(5m g k g)治疗，然后每8周间隔接受维持治疗，5 4 周后发现大部分患者病情得到缓解，肠粘膜炎症溃疡愈合，并能降低糖皮质激素使用量和结肠手术切除等，这些临床研究结果提示英夫利昔对活动性u c 患者有一定疗效。目前英夫利营在临床上已被用于顽固性C D、激素依赖型C D、顽固性c D 伴有瘘管形成、急性重症U C、顽固性U C、I B D 伴随有肠外症状(强直性脊柱炎、骶髂关节炎、坏疽性脓皮病、慢性葡萄膜炎)等的治疗(R u t g e e r t sP，V e r m e i r eS，V a nh s s c h eG 2 0 0 9)。使用英夫利昔后常见的不良反应包括诱导体内出现抗英夫利昔抗体和静脉输液反应(如头痛、头晕、恶心、注射部位皮肤刺激脸部潮红、胸痛、呼吸困难及瘙痒等)(R u t g e e r t sP，V e r m e i r eS，V a nA s s c h eG 2 0 0 9)。少部分患者出现再次给药后迟发性过敏迟发性反应(包括肌肉痛和或关节痛、伴有发热和皮疹、瘙痒、面部、手部和唇部浮肿、吞咽困难、荨麻疹、咽喉痛、头痛)、出现抗双股螺旋D N A 抗体(d s D N A)、抗核抗体(A N A)、药物引起的全身反应、上呼吸道和泌尿系感染、机会菌感染(诺卡菌、巨细胞病毒、组织胞浆菌病、侵袭性肺部曲霉病)、急性结核菌感染、淋巴瘤、视神经炎、多发性运动神经元病以及药物诱导的狼疮等。阿达木单抗是一种完全人源化抗人T N F Q 抗体(I g G l)，已经在活动性c D患者中临床应用，并显示有一定临床疗效(R u t g e e r t sP，V e r m e i r eS，V a nA s s c h eG 2 0 0 9)。一项I I I 期临床多中心研究显示(C o l o m b e lJ F，S a n d b o r nW J，R u t g e r r t sP，e ta 1 2 0 0 7)，开始皮下注射8 0m g，于第2 周皮下注射4 0m g，然后每周或每2 周分别使用4 0m g维持治疗，在第2 6 周时发现临床缓解率分别为4 7 和4 0；在第5 6 周时临床缓解率分别为4 1 和3 6，同时发现分别有2 3 和2 9 的患者不再使用糖皮质激素治疗。另有临床研究显示(C o l o m b e lJ F，S a n d b o r nW J，R u t g e r r t SP，e ta 1 2 0 0 7)，对英夫利昔无应答或不能耐受的中重度3 2 5 例C D 患者，给予阿达木单抗治疗，4 周后发现2 1 的病人达到临床缓解，而对照组仅7 达到临床缓解，提示阿达木单抗对部分英夫利昔治疗无效的c D 患者仍显示有一定疗效。阿达木单抗耐受性较好，不良反应少，偶见皮下注射部位刺激、感染、C D病情加重等。赛妥珠单抗是聚乙二醇化抗T N F Q抗体片断，是人源化抗人T N F-Q 单克隆抗体F a b 片段的重组体，连接4 0k D a的聚乙二醇(P E G)，以提高半衰期，它在血浆中的半衰期明显延长(达1 4天)。采用随机、对照临床研究，分别在第0、2、4 周使用赛妥珠单抗治疗6 6 2例中至重度C D 患者，然后每间隔4 周治疗一次，第6 周结果显示治疗组临床缓解率为3 7，而对照组仅为2 6；而在第2 6 周时发现分别为2 2 和1 2(S a n d b o r nw J，F e a g a nB G，S t o i n o vS，e ta 1 2 0 0 7)。另一项对6 6 8 例活动性c D患者在第0、2 和4 周分别使用4 0 0m g 赛妥珠单抗治疗，6 周后对4 2 8 例(6 4)有效者继续维持治疗(4 0 0m g 4 w k)，26 周后发现治疗组的临床应答率为6 2 8，明显高于对照组的3 6 2(S c h r e i b e rS，K h a l i q K a r e e m iM，L a w r a n c eI C，e ta 1 2 0 0 7)。赛妥珠单抗临床治疗的不良反应主要是与静脉注射有关的反应，如头痛、泌尿系感染、腹痛、发热和恶心等。个别病例报道使用此抗体治疗可以导致致命的感染并发症(如真菌、结核菌、机会菌感染等)。目前临床上发现上述3 种抗T N F Q单抗制剂对I B D 患者的病情诱导缓解和维持治疗均显示良好的疗效，但仍无疗效对比研究。同时发现大剂量也不能提高临床疗效。虽然英夫利昔和硫唑嘌呤联合可以提高临床疗效，但阿达木单抗和赛妥珠单抗无联合免疫抑制剂临床报道。临床上选择何种抗T N F Q 制剂应根据患者和医生的情况确定。选择性阻断粘附分子治疗通过选择性阻断血液循环中免疫细胞表面的粘附分子与血管内皮细胞表面受体的相互作用，减少炎症细胞向组织内迁移，从而缓解慢性炎症的发生。那他珠单抗(n a t a l i z u m a b)是4 整合素的一种人源性I g G 4 单克隆抗体，通过阻断白细胞(包括淋巴细胞，单核细胞，嗜碱粒细胞和嗜酸性粒细胞)向肠粘膜组织内浸润，降低肠粘膜炎症发生(R u t g e e r t sP，V e r m e i r eS，V a n A s s c h eG 2 0 0 9)。多中心那他珠单抗单抗治疗C D 患者期临床(E N A C T)观察中，发现该药对C D 有显著疗效。在E N A C T 一1 临床研究中，7 2 4 例中至重度C D 患者分别在第0、4 和8 周接受3 0 0m g 那他珠单抗治疗，而1 8 l 例患者接受安慰剂治疗，第l O 周后发现治疗组和对照组的临床应答率分别为5 6 和4 9，缓解率分别为3 7 和3 0。E N A C T-2 临床研究进步评估了那他珠单抗在维持治疗中作用，对于E N A C T-1 研究中接受那他珠单抗治疗并得到病情缓解的3 3 9 例患者，自第1 2 周开始使用那他珠单抗维持治疗(3 0 0m g 4 w k)，直到第5 6 周，发现那他珠单抗治疗可以有效地维持万方数据炎症性肠病发病机制示意图病情缓解。在另一项多中心使用那他珠单抗治疗c D 患者的I I I 期临床治疗中(T a r g a nS R，F e a g a nB G，F e d o r a kR N，e ta j 2 0 0 7)，5 1 0 例中至重度C D患者分别在第0、4 和8 周接受3 0 0m g 那他珠单抗治疗，发现第一次治疗有5 1 患者显示有临床应答，而对照组仅有3 7。第8 周时临床缓解率分别为4 8 和3 2，这些临床观察提示那他珠单抗可有效缓解部分C D 患者的临床表现。另一种特异性阻断a。B，整合素的单克隆抗体M L N 一0 0 0 2 可特异性阻断肠粘膜组织内白细胞表面粘附分子M a d C A M-1 信号传导，特异性抑制白细胞向肠粘膜组织内浸润(F e a g a nB G，G r e e n b e r gG R，w i l dG，e ta 1 2 0 0 5)，静脉使用M L N 一0 0 0 2(0 5、2 0m g k g，第0、4周)治疗活动性U C 患者，第6 周时发现临床缓解率分别为3 3 和3 2，而对照组仅为1 4；内镜下观察肠粘膜炎症缓解率也显著增加。这种生物制剂通过4 0|中国处方药2 0 1 0 慢惝有效抑制肠粘膜内淋巴细胞的浸润，有希望成为治疗I B D 的一种有效生物制剂，尤其是对英夫利昔无效者可能作为替代治疗。其他生物制射I L 1 2 在C D 患者肠粘膜组织中表达升高，并对T h l 介导的肠粘膜炎症应答起着重要的免疫调节作用，抗I L 一1 2 I L 一2 3 p 4 0 单抗(A B T 一8 7 4、C N T O 一1 2 7 5)已经在一些C D 患者中开展了I I 期临床观察，结果显示部分c D患者病情缓解，同时该药可显著地降低肠粘膜组织内单个核淋巴靶细胞分泌I F N-Y、T N F-Q 和I L-1 2(M a n n o nP J，F u s sI J，M a y e rL，e ta 1 2 0 0 4；S a n d b o r nW J，F e a g a nB G，F e d o r a kR N，e ta 1 2 0 0 8)。T o c i l i z u m a b 是靶向阻断I L-6 R 信号通路，从而抑制I L 一6 的生物学活性，临床观察发现t o c i l i z u m a b 可使部分C D 患者病情缓解(I t oH，T a k a z o eM，F u k u d aY，e ta 1 2 0 0 4)。其他一些生物制剂如抗I F N-y 和I L 一2 R 单抗、免疫调节因子(如I L-I O)以及生长因子(如G M-C S F、角化生长因子、表皮生长因子)目前正处临床研究阶段，虽然初步结果显示对I B D 治疗有一定疗效，但长期疗效还有待深入观察。生物治疗的前量随着对I B D 发生免疫病理学和基因学研究，以及免疫学家和生物工程人员的参与，生物免疫治疗给I B D 患者带来了新的曙光。通过有关肠粘膜免疫病理学的深入了解、动物实验的开展以及临床研究的实施，将会逐步设计出高效、显效快速、使用安全、耐受性好、更加持久、无免疫原性、给药方便以及价格低廉的生物制剂，给广大I B D 患者带来更多的治疗选择。西万方数据