化学药品中杂质控制及测定方法.pdf

化学药品中杂质控制及测定方法化学药品中杂质控制及测定方法中国药品生物制品检定所张启明中国药品生物制品检定所张启明1化学药品中杂质控制及测定方法化学药品中杂质控制及测定方法一、杂质控制的方法二、杂质对照品的使用三、药品质量标准中杂质的命名四、复方制剂杂质控制一、杂质控制的方法二、杂质对照品的使用三、药品质量标准中杂质的命名四、复方制剂杂质控制2一、杂质控制的方法一、杂质控制的方法?杂质的分类杂质的分类?杂质的检测方法杂质的检测方法?杂质限度的确定杂质限度的确定3杂质的分类杂质的分类?无机杂质 在原料药及制剂生产过程中带入的无机物。无机杂质 在原料药及制剂生产过程中带入的无机物。?残留溶剂 是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂的残留。残留溶剂 是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂的残留。?有机杂质 包括工艺中引入的杂质和降解产物，通常称为有关物质。有机杂质 包括工艺中引入的杂质和降解产物，通常称为有关物质。化学结构与化学结构与活性成分活性成分的分子式类似或具渊源关系。的分子式类似或具渊源关系。4杂质的分类杂质的分类?正常情况下本不应存在的物质：正常情况下本不应存在的物质：?外源性污染物（如灰尘等）外源性污染物（如灰尘等）?交叉污染物（清洁）交叉污染物（清洁）?清洁剂清洁剂?人为差错混入人为差错混入?人为加入人为加入5杂质的检测方法杂质的检测方法挥发性差异、颜色差异、溶解性差异挥发性差异、颜色差异、溶解性差异?一般的物理或化学方法一般的物理或化学方法酸碱性差异、与某试剂反应的差异、氧化还原性差异酸碱性差异、与某试剂反应的差异、氧化还原性差异?光谱法光谱法?生物检定法生物检定法?色谱法专属、灵敏、准确、简捷色谱法专属、灵敏、准确、简捷6杂质的检测方法杂质的检测方法由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分 析时，应注意不同原理的分析方法间的相互验证HPLC与TLCHPLC与CE的互相补充，反相HPLC系统与正相HPLC系统HPLC不同检测器结果的相互验证单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用两种或两种 以上的方法互为补充，控制杂质。由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分 析时，应注意不同原理的分析方法间的相互验证HPLC与TLCHPLC与CE的互相补充，反相HPLC系统与正相HPLC系统HPLC不同检测器结果的相互验证单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用两种或两种 以上的方法互为补充，控制杂质。7杂质的定量方法 HPLC法杂质的定量方法 HPLC法?HPLC：专属、灵敏、准确、简捷HPLC：专属、灵敏、准确、简捷 峰面积归一法 简便、快捷、重现（可产生较大误 差）峰面积归一法 简便、快捷、重现（可产生较大误 差）不加校正因子的主成分自身对照法 可用于未知杂质（有一定误差）不加校正因子的主成分自身对照法 可用于未知杂质（有一定误差）加校正因子的主成分自身对照法 定量准确（已知杂质，定位）加校正因子的主成分自身对照法 定量准确（已知杂质，定位）杂质对照法 定位、定量准确（已知杂质，需用杂质对照品）杂质对照法 定位、定量准确（已知杂质，需用杂质对照品）8峰面积归一法峰面积归一法?全部出峰、完全分离、响应一致全部出峰、完全分离、响应一致?各杂质响应因子不一定相同各杂质响应因子不一定相同?杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内?仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不相同等因素仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不相同等因素?在质量标准中采用有一定的局限性在质量标准中采用有一定的局限性中国药品标准2005年6卷第4期，P45中国药品标准2005年6卷第4期，P459杂质限度的确定杂质限度的确定完全除去杂质既不可能也没必要，而是控制在 完全除去杂质既不可能也没必要，而是控制在 安全、合理安全、合理的范围内，这个允许的范围就是杂质限度通过系统、全面的研究，最终确定杂质限度的基 本原则是：尽可能的低行得通的低的范围内，这个允许的范围就是杂质限度通过系统、全面的研究，最终确定杂质限度的基 本原则是：尽可能的低行得通的低10杂质限度的确定杂质限度的确定?考虑的基本因素：考虑的基本因素：?杂质的特性（毒性、生物活性）杂质的特性（毒性、生物活性）?安全性实验和临床研究用样品的杂质情况及其表现安全性实验和临床研究用样品的杂质情况及其表现?药品本身的稳定性药品本身的稳定性?适当考虑大生产的可行性及批间的正常波动（GMP控制）适当考虑大生产的可行性及批间的正常波动（GMP控制）?检测方法的重现性检测方法的重现性11杂质限度的确定杂质限度的确定来源于原料药的杂质，如果不是其降解产 物，且限度已在原料药标准中控制，则制剂中 可不作控制，重点控制降解产物。来源于原料药的杂质，如果不是其降解产 物，且限度已在原料药标准中控制，则制剂中 可不作控制，重点控制降解产物。12杂质限度的确定 杂质限度的确定 创新药创新药创新药杂质限度要通过直接的药理、毒理或 临床试验确定：创新药杂质限度要通过直接的药理、毒理或 临床试验确定：杂质单体进行的药理毒理试验；进行这些试验的药物样品的杂质情况信息。杂质单体进行的药理毒理试验；进行这些试验的药物样品的杂质情况信息。ICH中，对原料药和制剂的杂质限度作了如下表 的规定，可以借鉴。ICH中，对原料药和制剂的杂质限度作了如下表 的规定，可以借鉴。13杂质限度的确定 杂质限度的确定 创新药创新药表：原料药的杂质限度表：制剂的杂质限度表：原料药的杂质限度表：制剂的杂质限度最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度2g0.05%0.1%或1mg(取最小 值）0.15%或1mg(取最小 值）2g0.03%0.05%0.05%最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度2g0.05%0.1%或1mg(取最小 值）0.15%或1mg(取最小 值）2g0.03%0.05%0.05%报告限度报告限度每日最大剂量1g 1g限度0.10%0.05%每日最大剂量1g 1g限度0.10%0.05%鉴定限度鉴定限度每日最大剂量1mg1mg10mg10mg2g2g限度1.0%或5ug(取 最小值)0.5%或20ug（取最小 值）0.2%或2mg（取最小 值）0.1%每日最大剂量1mg1mg10mg10mg2g2g限度1.0%或5ug(取 最小值)0.5%或20ug（取最小 值）0.2%或2mg（取最小 值）0.1%质控限度质控限度每日最大剂量2g限度1.0%或50ug(取 最小值)0.5%或200ug（取最小 值）0.2%或2mg（取最小 值）0.15%每日最大剂量2g限度1.0%或50ug(取 最小值)0.5%或200ug（取最小 值）0.2%或2mg（取最小 值）0.15%14杂质限度的确定 杂质限度的确定 仿制已有国家标准的药品仿制已有国家标准的药品?在进行仿制药品杂质研究时，要对已上市的同品种产品的质量进行详细研究（首选原发厂效期内产品），分析其杂质的种类与含量，与“在研产品”进行全面的质量对比在进行仿制药品杂质研究时，要对已上市的同品种产品的质量进行详细研究（首选原发厂效期内产品），分析其杂质的种类与含量，与“在研产品”进行全面的质量对比?如果杂质谱一致如果杂质谱一致?根据已有国家标准制订相应的杂质限度，或适当提高标准根据已有国家标准制订相应的杂质限度，或适当提高标准15杂质限度的确定 杂质限度的确定 仿制已有国家标准的药品仿制已有国家标准的药品?如果杂质谱不一致如果杂质谱不一致?新杂质的含量高于表中规定的合理限度，或“在研产品”的杂质含量高于已上市的同品种产品的杂质实测值的两倍新杂质的含量高于表中规定的合理限度，或“在研产品”的杂质含量高于已上市的同品种产品的杂质实测值的两倍应考虑优化产品的处方与制备工艺，将杂质的含量降到规定 的限度以内。不能达到要求，则应做必要的安全性研究。应考虑优化产品的处方与制备工艺，将杂质的含量降到规定 的限度以内。不能达到要求，则应做必要的安全性研究。16杂质研究的阶段性杂质研究的阶段性（一）（一）?杂质研究是药物研究的重要环节，贯穿于整个药物研究的始终。杂质研究是药物研究的重要环节，贯穿于整个药物研究的始终。?在申报临床研究前，应对已有批次产品的杂质进行比较全面的检测，根据安全性研究用样品的杂质含量情况，来证明临床研究用药品是安全的。在申报临床研究前，应对已有批次产品的杂质进行比较全面的检测，根据安全性研究用样品的杂质含量情况，来证明临床研究用药品是安全的。?随着研究的深入，可对杂质分析方法做相应的改进。随着研究的深入，可对杂质分析方法做相应的改进。17杂质研究的阶段性杂质研究的阶段性（二）（二）?创新药物杂质限度的最终确定需要根据临床研究结果综合权衡，申报临床研究时，只能对杂质限度做一初步规定创新药物杂质限度的最终确定需要根据临床研究结果综合权衡，申报临床研究时，只能对杂质限度做一初步规定?如因生产规模放大产生了新的杂质，或已有杂质含量超出原有限度时，应根据表中规定来判断该杂质含量是否合理，如不合理，应考虑进一步的研究工作。如因生产规模放大产生了新的杂质，或已有杂质含量超出原有限度时，应根据表中规定来判断该杂质含量是否合理，如不合理，应考虑进一步的研究工作。18小结小结?药品杂质能否被全面准确地控制，直接关系到药品的质量可控与安全有效。关注杂质检测方法的选择与验证。注意研究过程中所有批次样品（包括各种生产规模）中的 杂质进行完整的记录，为制订杂质限度提供重要的依据。确定杂质限度时，要综合考虑杂质的安全性、生产的可行 性、合理性与产品的稳定性。确定仿制药品杂质限度时，要注意与已上市产品的质量对比研究，以充分保证安全 性。药品杂质能否被全面准确地控制，直接关系到药品的质量可控与安全有效。关注杂质检测方法的选择与验证。注意研究过程中所有批次样品（包括各种生产规模）中的 杂质进行完整的记录，为制订杂质限度提供重要的依据。确定杂质限度时，要综合考虑杂质的安全性、生产的可行 性、合理性与产品的稳定性。确定仿制药品杂质限度时，要注意与已上市产品的质量对比研究，以充分保证安全 性。19二、杂质对照品的使用二、杂质对照品的使用?研发初期研发初期?研发进行中研发进行中?临床研究时的质量标准临床研究时的质量标准?注册标准注册标准?统一标准和药典标准统一标准和药典标准20二、杂质对照品的使用二、杂质对照品的使用质量标准中是否采用已知杂质对照品应慎重选择，并不是在 标准中引入已知杂质对照品就意味着标准质量的提 高，一般存在以下问题：质量标准中是否采用已知杂质对照品应慎重选择，并不是在 标准中引入已知杂质对照品就意味着标准质量的提 高，一般存在以下问题：用点杂质对照品表明质量标准完善该用的不用，易得的就用故意为设置技术门槛，阻止他人仿制用点杂质对照品表明质量标准完善该用的不用，易得的就用故意为设置技术门槛，阻止他人仿制在国家药品标准中引入杂质对照品应满足下述条件之一在国家药品标准中引入杂质对照品应满足下述条件之一21二、杂质对照品的使用二、杂质对照品的使用1、色谱系统适用性试验需要分离度需要。可弥补只规定理论板数的不 足，既可以是已知的“有关物质”，也可以是与 主成分或“已知杂质”结构相近的指示性物质。1、色谱系统适用性试验需要分离度需要。可弥补只规定理论板数的不 足，既可以是已知的“有关物质”，也可以是与 主成分或“已知杂质”结构相近的指示性物质。22二、杂质对照品的使用二、杂质对照品的使用2、该杂质与主成分的相对响应因子差异较大（超出0.52.0）时，加校正因子自身对照法怕不够准确反映杂质的真实含量。特别是响应因子较小的杂质，怕低估其杂质含量。2、该杂质与主成分的相对响应因子差异较大（超出0.52.0）时，加校正因子自身对照法怕不够准确反映杂质的真实含量。特别是响应因子较小的杂质，怕低估其杂质含量。23二、杂质对照品的使用二、杂质对照品的使用3、该杂质的毒性较大，需要专门严格控 制。4、杂质定位需要。3、该杂质的毒性较大，需要专门严格控 制。4、杂质定位需要。24三、药品质量标准中杂质的命名三、药品质量标准中杂质的命名?研发初期研发初期?研发进行中研发进行中?临床研究时的质量标准临床研究时的质量标准?注册标准注册标准?统一标准和药典标准统一标准和药典标准25三、药品质量标准中杂质的命名三、药品质量标准中杂质的命名1.背景2.现状3.建议4.注意1.背景2.现状3.建议4.注意261、背 景1、背 景?杂质检查杂质检查HPLC法、TLC法和GC等各种色谱方法HPLC法、TLC法和GC等各种色谱方法?过去过去采用主成分自身对照法采用主成分自身对照法?现在现在越来越多的标准中采用已知结构的化学杂质对照品越来越多的标准中采用已知结构的化学杂质对照品?或用于系统适用性试验或用于系统适用性试验?或用于杂质定位或用于杂质定位?或用于外标法测定该杂质的含量或用于外标法测定该杂质的含量27?药品标准中涉及到的结构已知的杂质该如何命名呢？药品标准中涉及到的结构已知的杂质该如何命名呢？?关于尽快建立我国药品标准中“有关杂质”命名体系的建议关于尽快建立我国药品标准中“有关杂质”命名体系的建议?中国药品标准2005 年第6 卷第5 期(总314)中国药品标准2005 年第6 卷第5 期(总314)1、背景1、背景282、现 状2、现 状1、采用该杂质的通用名称或化学名称采用该杂质的通用名称或化学名称?当该杂质本身就是一个药物时当该杂质本身就是一个药物时?辛伐他汀中检查的洛伐他汀辛伐他汀中检查的洛伐他汀?当该杂质本身就是一个常见试剂时当该杂质本身就是一个常见试剂时?水杨酸、对氨基酚等水杨酸、对氨基酚等292、现 状2、现 状2、按照化学命名方式给出该杂质的化学名称2、按照化学命名方式给出该杂质的化学名称盐酸阿米洛利原料药质量标准盐酸阿米洛利原料药质量标准3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯302、现 状2、现 状3、以“某某杂质”的形式命名3、以“某某杂质”的形式命名中国药典2005年版中收载硝苯地平有两个杂质对照品（硝苯地平杂质A和杂质B）中国药典2005年版中收载硝苯地平有两个杂质对照品（硝苯地平杂质A和杂质B）312、现 状2、现 状4、给出简称4、给出简称中国药典2005年版收载环扁桃酯检查“酮酯”中国药典2005年版收载环扁桃酯检查“酮酯”322、现 状2、现 状5、采用代号5、采用代号新药转正标准中的氟伐他汀钠胶囊4个已知杂质266-110266-112266-113266-114新药转正标准中的氟伐他汀钠胶囊4个已知杂质266-110266-112266-113266-114332、现 状2、现 状6、随意性6、随意性酚磺乙胺的杂质氢醌（Hydroquinone）CADN羟苯磺酸钙的杂质酚磺乙胺的杂质氢醌（Hydroquinone）CADN羟苯磺酸钙的杂质对苯二酚对苯二酚342、现 状2、现 状乱 乱 无规则标准中涉及到的已知结构的杂质该如何命名的呢？怎样建立我国标准中有关物质命名体系呢？我们建议：无规则标准中涉及到的已知结构的杂质该如何命名的呢？怎样建立我国标准中有关物质命名体系呢？我们建议：中国药品标准2005 年第6 卷第5 期(总314)中国药品标准2005 年第6 卷第5 期(总314)353、建 议3、建 议1、通用名称1、通用名称如果该杂质也是一个药物，可能已有药品通用 名称，应直接采用该药品的通用名称。如果该杂质也是一个药物，可能已有药品通用 名称，应直接采用该药品的通用名称。青蒿琥酯片中检查的“双氢青蒿素”青蒿琥酯片中检查的“双氢青蒿素”中国药典2000年版中该“杂质”的名称为“二氢青蒿 素”。2005年版药典更名为“双氢青蒿素”。双氢青蒿素是 CADN（Chinese Approved Drug Names）名称，但是该药物的 rINN名称为“青蒿醇”，建议将双氢青蒿素修订为“青蒿 醇”。考虑到习惯用法，可以在标准中同时给出两个名称，在 条件成熟时再统一名称。中国药典2000年版中该“杂质”的名称为“二氢青蒿 素”。2005年版药典更名为“双氢青蒿素”。双氢青蒿素是 CADN（Chinese Approved Drug Names）名称，但是该药物的 rINN名称为“青蒿醇”，建议将双氢青蒿素修订为“青蒿 醇”。考虑到习惯用法，可以在标准中同时给出两个名称，在 条件成熟时再统一名称。363、建 议3、建 议2、化学名称2、化学名称一般情况，杂质没有药品通用名称，但如果 化学名称比较简单，可根据有机化学命名原 则直接采用化学名称。一般情况，杂质没有药品通用名称，但如果 化学名称比较简单，可根据有机化学命名原 则直接采用化学名称。如中国药典2005年版中盐酸乙胺丁醇中检查 的（+）-2-氨基丁醇。如中国药典2005年版中盐酸乙胺丁醇中检查 的（+）-2-氨基丁醇。373、建 议3、建 议3、“某某杂质A、某某杂质B”的命名方式3、“某某杂质A、某某杂质B”的命名方式符合上述两个条件的已知杂质毕竟只是一部分，若 按照目前国内标准广泛采用的化学命名，名称往往较 长，使用极不方便且易出现差错。符合上述两个条件的已知杂质毕竟只是一部分，若 按照目前国内标准广泛采用的化学命名，名称往往较 长，使用极不方便且易出现差错。如格列本脲中检查的两个杂质如格列本脲中检查的两个杂质“4-2-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)乙基苯磺酰胺”“4-2-（5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺）-乙基-苯磺酰胺”“格列本脲杂质A”“格列本脲杂质B”“4-2-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)乙基苯磺酰胺”“4-2-（5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺）-乙基-苯磺酰胺”“格列本脲杂质A”“格列本脲杂质B”383、注 意3、注 意1、简称应该谨慎1、简称应该谨慎前面提到的中国药典2005年版中联苯苄唑中检查联苯苄醇，联苯苄醇为联苯苄唑的降解产物，因为化学名称较长，我国药典以联苯苄醇命名。前面提到的中国药典2005年版中联苯苄唑中检查联苯苄醇，联苯苄醇为联苯苄唑的降解产物，因为化学名称较长，我国药典以联苯苄醇命名。393、注 意3、注 意2、当只有一个已知杂质时2、当只有一个已知杂质时需要特别强调的是当只有一个已知杂质时，仍然应该以“某某杂质A”命名，不能只是“某 某杂质”，否则，当将来标准中需要增加已知杂 质时，命名会出现困难或混乱。未雨绸缪需要特别强调的是当只有一个已知杂质时，仍然应该以“某某杂质A”命名，不能只是“某 某杂质”，否则，当将来标准中需要增加已知杂 质时，命名会出现困难或混乱。未雨绸缪403、注 意3、注 意3、质量标准中，第一次出现，按照：3、质量标准中，第一次出现，按照：“某某（待测药品的活性组分）杂质*（如A）对照品”“某某（待测药品的活性组分）杂质*（如A）对照品”给出杂质对照品的全称给出杂质对照品的全称（格列本脲杂质A）（格列本脲杂质A），在同一质量标准中 再次提到该杂质名称时可简称：，在同一质量标准中 再次提到该杂质名称时可简称：杂质A杂质B杂质A杂质B413、注 意3、注 意4、药品生产企业出于对产品保护和内部管理的需 要，在企业标准或申报标准时可以用代号表示杂 质。但是作为国家标准颁布后，就需要对杂质名称 进行规范。4、药品生产企业出于对产品保护和内部管理的需 要，在企业标准或申报标准时可以用代号表示杂 质。但是作为国家标准颁布后，就需要对杂质名称 进行规范。前面提到的4个氟伐他汀钠杂质，建议以氟伐他汀杂质A、B、C、D命名。前面提到的4个氟伐他汀钠杂质，建议以氟伐他汀杂质A、B、C、D命名。423、注 意3、注 意5、目前还有一些同品种药品，标准中对同一杂质的 命名方式不同5、目前还有一些同品种药品，标准中对同一杂质的 命名方式不同A企业的格列美脲的已知杂质名称4-2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基 苯磺酰胺基甲酸乙酯4-2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基 苯磺酰胺基甲酸乙酯B企业对同一杂质采用格列美脲杂质II 名称。为了避免混乱，建议在新药转正或新药统一时，照上述命名原则对同品种相同杂质的命名进行规范。433、注 意3、注 意6、某某（6、某某（待测药品的待测药品的活性组分活性组分）杂质*（如A）对照品）杂质*（如A）对照品以以盐酸盐酸比哌立登为例，在其质量标准中，其杂质 对照品的名称是“比哌立登杂质A对照品，而不是“比哌立登为例，在其质量标准中，其杂质 对照品的名称是“比哌立登杂质A对照品，而不是“盐酸盐酸比哌立登杂质A对照品”。酸基亦然比哌立登杂质A对照品”。酸基亦然443、注 意3、注 意7、如果B品种中采用的化学对照品在A品种中已经出现，应使用A品种中已经出现的对照品全称，同时，还应在括号中给出该杂质在B品种中的命名。7、如果B品种中采用的化学对照品在A品种中已经出现，应使用A品种中已经出现的对照品全称，同时，还应在括号中给出该杂质在B品种中的命名。45硫必利杂质C与甲氧氯普胺杂质E硫必利杂质C与甲氧氯普胺杂质E硫必利杂质C 甲氧氯普胺杂质 E硫必利杂质C 甲氧氯普胺杂质 EN,N-diethylethane-1,2-diamine.N,N-diethylethane-1,2-diamine.463、注 意3、注 意?甲氧氯普胺杂质E和硫必利杂质C是同一物质在盐酸硫必利杂质C检查项下取20.0mg甲氧氯普胺杂质E对照品（硫必利杂质C），用溶解。甲氧氯普胺杂质E和硫必利杂质C是同一物质在盐酸硫必利杂质C检查项下取20.0mg甲氧氯普胺杂质E对照品（硫必利杂质C），用溶解。473、注意3、注意?甲硝唑甲硝唑?奥硝唑奥硝唑?左旋奥硝唑左旋奥硝唑?塞克硝唑杂质：2-甲基-5-硝基咪唑塞克硝唑杂质：2-甲基-5-硝基咪唑NNOHO2NCH3483、注 意3、注 意8、我们进一步建议8、我们进一步建议如果标准中涉及到结构已知的杂质时，在质量标准的后部，给出其结构式和化学名称,以此建立我国药品标准有关物质命名的体系。如果标准中涉及到结构已知的杂质时，在质量标准的后部，给出其结构式和化学名称,以此建立我国药品标准有关物质命名的体系。493、注 意3、注 意BP、EP已采用此种方式，并且不仅对检查 项下规定的已知杂质给出结构式和化学名称，而 且对该药物的所有已知杂质都给出化学结构和名 称。比如盐酸二甲双胍有关物质项下只对双氰胺 用外标法测定，但是标准中给出了全部五个已知 杂质的结构式和名称。BP、EP已采用此种方式，并且不仅对检查 项下规定的已知杂质给出结构式和化学名称，而 且对该药物的所有已知杂质都给出化学结构和名 称。比如盐酸二甲双胍有关物质项下只对双氰胺 用外标法测定，但是标准中给出了全部五个已知 杂质的结构式和名称。503、注 意3、注 意如果一个品种项下有多个杂质，而且除了取代基 团的差异外，这些杂质都有共同的母核或化学结构，可以用一个通用的化学结构表述，取代基用R1、R2 表示。如果一个品种项下有多个杂质，而且除了取代基 团的差异外，这些杂质都有共同的母核或化学结构，可以用一个通用的化学结构表述，取代基用R1、R2 表示。51格列本脲Glibenclamide格列本脲Glibenclamide格列本脲杂质A：格列本脲杂质A：R=H：R=H：42（5氯2甲氧基苯 甲酰胺）乙基苯磺酰胺42（5氯2甲氧基苯 甲酰胺）乙基苯磺酰胺格列本脲杂质B：格列本脲杂质B：R=CO-OCHR=CO-OCH3 3：42（5氯2甲氧基苯甲 酰胺）乙基 苯磺酰胺基甲酸乙酯42（5氯2甲氧基苯甲 酰胺）乙基 苯磺酰胺基甲酸乙酯523、注 意3、注 意9、另外，如果该杂质有CAS号的话，可给出CAS 号，以便在参阅文献时,避免同一化合物有多个 名称时引起的混乱。9、另外，如果该杂质有CAS号的话，可给出CAS 号，以便在参阅文献时,避免同一化合物有多个 名称时引起的混乱。USP对照品目录从2004年起，对有CAS号的 化学对照品包括杂质对照品都给出了CAS号。USP对照品目录从2004年起，对有CAS号的 化学对照品包括杂质对照品都给出了CAS号。53四、复方制剂杂质控制四、复方制剂杂质控制5455前 言前 言原料和单方-有关物质检查化学药物复方制剂在现有国家药品标准中已占有一定的比例。据初步统 计，就2005年版药典二部收载有机化学药物复方制剂62 个，部标、地标升国标和局标标准中的有机化学药物复方 制剂更多。原料和单方-有关物质检查化学药物复方制剂在现有国家药品标准中已占有一定的比例。据初步统 计，就2005年版药典二部收载有机化学药物复方制剂62 个，部标、地标升国标和局标标准中的有机化学药物复方 制剂更多。562005年版药典二部收载有机化学药物复方制剂的有关物质收载情况2005年版药典二部收载有机化学药物复方制剂的有关物质收载情况收载复方制剂品种（62个）已建有关物质品种（10个）收载复方制剂品种（62个）已建有关物质品种（10个）16.1%57品种名具体情况甘油果糖注射液紫外-可见分光光度法测定5-羟甲基糠醛左炔诺孕酮炔雌 醚片TLC法，没有杂质归属，配有二个对照品溶液，与哪个对照品溶 液比较，未表述不清，无法判断阿莫西林克拉维 酸钾片HPLC法，梯度，仅检查阿莫西林的杂质，单个杂质的量不得大于 2.0%，杂质总量不得大于5.0%注射用阿莫西林 钠克拉维酸钾HPLC法，梯度，仅检查阿莫西林的杂质，单个杂质的量不得大于 2.0%，杂质总量不得大于5.0%复方阿米三嗪片包芯片，分离外层片及片芯，分别TLC法测定多巴丝肼片HPLC法,检查盐酸苄丝肼的盐酸丝肼与盐酸三羟苄基苄丝肼二个 已知杂质品种名具体情况甘油果糖注射液紫外-可见分光光度法测定5-羟甲基糠醛左炔诺孕酮炔雌 醚片TLC法，没有杂质归属，配有二个对照品溶液，与哪个对照品溶 液比较，未表述不清，无法判断阿莫西林克拉维 酸钾片HPLC法，梯度，仅检查阿莫西林的杂质，单个杂质的量不得大于 2.0%，杂质总量不得大于5.0%注射用阿莫西林 钠克拉维酸钾HPLC法，梯度，仅检查阿莫西林的杂质，单个杂质的量不得大于 2.0%，杂质总量不得大于5.0%复方阿米三嗪片包芯片，分离外层片及片芯，分别TLC法测定多巴丝肼片HPLC法,检查盐酸苄丝肼的盐酸丝肼与盐酸三羟苄基苄丝肼二个 已知杂质表、2005年版药典二部收载有机化学药物复方制剂的具体情况表、2005年版药典二部收载有机化学药物复方制剂的具体情况58续表、2005年版药典二部收载有机化学药物复方制剂的具体情况续表、2005年版药典二部收载有机化学药物复方制剂的具体情况萘普待因片TLC法，检查含量较大成分萘普生的单个杂质：主成分自身对照比较（限度0.5%）及萘普生的已知杂质6-甲氧基-2-萘乙酮（限度0.1%）铝镁司片比色法检查阿司匹林的已知有关物质水杨酸注射用头孢哌 酮钠舒巴坦钠HPLC法，所有杂质峰面积与对照溶液中二个主成分峰面积之和比较，不得大于5倍（5.0%）。这种算法相当于复盐的有关物质算法，杂质 有低估之嫌注射用氨苄西 林钠舒巴坦钠HPLC法，单个杂质峰面积与对照溶液中二个主成分峰面积之和比较，不得大于1.5倍（1.5%）；各杂质峰面积的和与对照溶液中二个主成 分峰面积之和比较，不得大于2.5倍（2.5%）。这种算法相当于复盐 的有关物质算法，杂质有低估之嫌萘普待因片TLC法，检查含量较大成分萘普生的单个杂质：主成分自身对照比较（限度0.5%）及萘普生的已知杂质6-甲氧基-2-萘乙酮（限度0.1%）铝镁司片比色法检查阿司匹林的已知有关物质水杨酸注射用头孢哌 酮钠舒巴坦钠HPLC法，所有杂质峰面积与对照溶液中二个主成分峰面积之和比较，不得大于5倍（5.0%）。这种算法相当于复盐的有关物质算法，杂质 有低估之嫌注射用氨苄西 林钠舒巴坦钠HPLC法，单个杂质峰面积与对照溶液中二个主成分峰面积之和比较，不得大于1.5倍（1.5%）；各杂质峰面积的和与对照溶液中二个主成 分峰面积之和比较，不得大于2.5倍（2.5%）。这种算法相当于复盐 的有关物质算法，杂质有低估之嫌59综合表中情况，可以得到以下结论：1、现有国家质量标准中多数复方制剂没有相应有关物 质控制。2、虽有控制，但没有考虑复方制剂的特点，研究思路 与单方制剂一般没有明显区别。3、方法专属性欠佳。4、杂质归属控制少，笼统控制为主。综合表中情况，可以得到以下结论：1、现有国家质量标准中多数复方制剂没有相应有关物 质控制。2、虽有控制，但没有考虑复方制剂的特点，研究思路 与单方制剂一般没有明显区别。3、方法专属性欠佳。4、杂质归属控制少，笼统控制为主。60?应该进一步重点关注国家药品标准中复方制剂的杂质控制。应该进一步重点关注国家药品标准中复方制剂的杂质控制。?2010年版药典的起草修订工作过程中应注重其杂质研究和控制方法的制定。2010年版药典的起草修订工作过程中应注重其杂质研究和控制方法的制定。?今后研制新的复方制剂时应注重杂质的研究和控制。今后研制新的复方制剂时应注重杂质的研究和控制。?在已公布的国内外杂质研究技术指导原则中没有关于复方制剂杂质研究的专门说明。在已公布的国内外杂质研究技术指导原则中没有关于复方制剂杂质研究的专门说明。61主要内容主要内容一、复方制剂杂质控制的主要难点一、复方制剂杂质控制的主要难点二、复方制剂杂质控制的思考二、复方制剂杂质控制的思考三、质量标准中杂质控制的具体方法三、质量标准中杂质控制的具体方法62一、复方制剂杂质控制的主要难点一、复方制剂杂质控制的主要难点1、相对复杂1、相对复杂2、准确定量困难建立简单有效的分析方法，同时分离、检出所有的杂 质并准确定量更加困难。3、更要使用杂质对照品由于归属和定量方面的复杂性，不可避免的要用到较 多的杂质对照品。2、准确定量困难建立简单有效的分析方法，同时分离、检出所有的杂 质并准确定量更加困难。3、更要使用杂质对照品由于归属和定量方面的复杂性，不可避免的要用到较 多的杂质对照品。63单方药物单方药物中间体反应物副产物中间体反应物副产物降解产物降解产物64复方药物（两组分）复方药物（两组分）组分组分A中间体反应物副产物中间体反应物副产物降解产物降解产物组分组分B降解产物降解产物反应物中间体副产物反应物中间体副产物65二、复方制剂杂质控制的思考二、复方制剂杂质控制的思考复方制剂杂质研究与单方制剂一样，它包括选择合适 的分析方法、杂质的定性和定量、方法验证并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。复方制剂进行杂质研究，可以根据制剂的实际情况，确定复方制剂杂质研究与单方制剂一样，它包括选择合适 的分析方法、杂质的定性和定量、方法验证并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。复方制剂进行杂质研究，可以根据制剂的实际情况，确定首要研究对象首要研究对象，然后采用适当的方法，分析确定相应 杂质的来源，对杂质进行定性研究和归属确定。，然后采用适当的方法，分析确定相应 杂质的来源，对杂质进行定性研究和归属确定。66（一）首要研究对象的确定（一）首要研究对象的确定1、1、复方制剂中各药物稳定性均较好，但含量相差较大，可 主要针对含量较大的药物进行杂质研究。采用该方法研究应有明确文献支持小组分不会产生毒 性的杂质，如产生毒性杂质，应对该毒性杂质进行定性研 究并制定合理的限度予以控制。复方制剂中各药物稳定性均较好，但含量相差较大，可 主要针对含量较大的药物进行杂质研究。采用该方法研究应有明确文献支持小组分不会产生毒 性的杂质，如产生毒性杂质，应对该毒性杂质进行定性研 究并制定合理的限度予以控制。672、2、复方制剂中各药物结构差异可能较大，其稳定性亦不尽相同，稳定性 相差较大时，在经过严格的实验验证或有明确的文献资料支持下，可 主要针对不稳定药物的杂质进行研究。复方制剂中各药物结构差异可能较大，其稳定性亦不尽相同，稳定性 相差较大时，在经过严格的实验验证或有明确的文献资料支持下，可 主要针对不稳定药物的杂质进行研究。3、3、复方制剂中各药物的稳定性均较差，或者各药物含量相近、稳定性亦 相近的复方制剂，建议均进行相应杂质的研究。复方制剂中各药物的稳定性均较差，或者各药物含量相近、稳定性亦 相近的复方制剂，建议均进行相应杂质的研究。4、4、对组分较多的复方制剂，如复方氨基酸，多种维生素等复方制剂，应 详细分析各组分的稳定性情况，有针对性地进行杂质研究。对组分较多的复方制剂，如复方氨基酸，多种维生素等复方制剂，应 详细分析各组分的稳定性情况，有针对性地进行杂质研究。（一）首要研究对象的确定（一）首要研究对象的确定685、5、其他情况对双层或多层片但不同片层仅含单一组分的复方片 剂，或多种色泽/形状颗粒且不同色泽/形状颗粒仅含单一 组分的胶囊/颗粒剂等固体复方制剂，如能采用物理手段（如小心切开、分拣等）将不同药物组分简单地分离，可 参照各药物单方制剂的杂质检查方法分别进行研究。这些特殊剂型采用该方法时应注意药物之间有无迁移 现象。其他情况对双层或多层片但不同片层仅含单一组分的复方片 剂，或多种色泽/形状颗粒且不同色泽/形状颗粒仅含单一 组分的胶囊/颗粒剂等固体复方制剂，如能采用物理手段（如小心切开、分拣等）将不同药物组分简单地分离，可 参照各药物单方制剂的杂质检查方法分别进行研究。这些特殊剂型采用该方法时应注意药物之间有无迁移 现象。（一）首要研究对象的确定（一）首要研究对象的确定69（二）复方制剂杂质来源归属研究（二）复方制剂杂质来源归属研究复方制剂的杂质研究，肯定是在对相应原料药及各自 单方制剂研究的已有基础上的，因此，自然要借鉴已有的 杂质研究成果。如果已有的杂质研究结果不充分，那么首先应研究其 各自杂质的来源和特点。复方制剂的杂质研究，肯定是在对相应原料药及各自 单方制剂研究的已有基础上的，因此，自然要借鉴已有的 杂质研究成果。如果已有的杂质研究结果不充分，那么首先应研究其 各自杂质的来源和特点。70复方中杂质结构差异较大时，应注意不同原理的分析 方法间的相互补充与验证：复方中杂质结构差异较大时，应注意不同原理的分析 方法间的相互补充与验证：?HPLC与TLC的互相补充HPLC与TLC的互相补充?HPLC与CE的互相补充HPLC与CE的互相补充?反相HPLC系统与正相HPLC系统的相互补充反相HPLC系统与正相HPLC系统的相互补充?HPLC不同检测器检测结果的相互补充HPLC不同检测器检测结果的相互补充?紫外检测器不同波长的相互补充等紫外检测器不同波长的相互补充等?必要时可采用梯度洗脱方法，或采用不同的色谱条件对杂质进行分别检查必要时可采用梯度洗脱方法，或采用不同的色谱条件对杂质进行分别检查（二）复方制剂杂质来源归属研究（二）复方制剂杂质来源归属研究71由于复方制剂杂质数目多及来源的多样性，HPLC法应 该是最常用或者说是首选的杂质检查方法。在采用紫外检测器时，使用二极管阵列检测器有着重 要的意义，通过该检测器可获得各杂质的紫外光谱信息，有助于判断杂质检测波长选择的合理性，避免杂质的漏 检，同时还可以进行峰纯度的检查。由于复方制剂杂质数目多及来源的多样性，HPLC法应 该是最常用或者说是首选的杂质检查方法。在采用紫外检测器时，使用二极管阵列检测器有着重 要的意义，通过该检测器可获得各杂质的紫外光谱信息，有助于判断杂质检测波长选择的合理性，避免杂质的漏 检，同时还可以进行峰纯度的检查。（二）复方制剂杂质来源归属研究（二）复方制剂杂质来源归属研究72建立了初步的色谱方法，对复方制剂中各药物、杂质、辅料能够有效分离检出之后，可采用以下方法对杂质进行分 步归属研究：建立了初步的色谱方法，对复方制剂中各药物、杂质、辅料能够有效分离检出之后，可采用以下方法对杂质进行分 步归属研究：1、1、确定各自原料带入杂质在复方制剂测定方法中的归属。确定各自原料带入杂质在复方制剂测定方法中的归属。2、2、确定制剂工艺中新增杂质的归属，确定是辅料峰还是制剂过程的分 解产物。确定制剂工艺中新增杂质的归属，确定是辅料峰还是制剂过程的分 解产物。3、3、贮藏期（或加速实验）新增杂质的归属。贮藏期（或加速