中南大学药物化学课件10_抗生素.pdf

2011-3-21第十章 抗生素第十章 抗生素Antibiotics2011-3-22抗生素定义抗生素定义?某些某些微生物的代谢产物微生物的代谢产物或合成的类似物或合成的类似物?在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活?对宿主不会产生严重的毒性对宿主不会产生严重的毒性2011-3-23分类分类?抗生素的种类繁多，结构比较复杂抗生素的种类繁多，结构比较复杂?多种分类方法多种分类方法?产生菌产生菌?抗菌谱抗菌谱?化学结构化学结构-内酰胺抗生素内酰胺抗生素 四环素类抗生素四环素类抗生素 氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类抗生素 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素2011-3-24抗生素杀菌作用的主要机制抗生素杀菌作用的主要机制2011-3-25细菌对抗生素的细菌对抗生素的耐药耐药机制机制?1、使抗生素分解或失去活性1、使抗生素分解或失去活性?2、使靶点发生改变2、使靶点发生改变?3、细胞特性的改变3、细胞特性的改变?4、细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素泵出细胞4、细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素泵出细胞2011-3-26第一节-内酰胺抗生素第一节-内酰胺抗生素-Lactam Antibiotics2011-3-27-内酰胺环-内酰胺环?四原子内酰胺环的抗生素四原子内酰胺环的抗生素2011-3-28-内酰胺环的作用-内酰胺环的作用?四元环张力较大四元环张力较大?使化学性质不稳定使化学性质不稳定易发生开环导致失活易发生开环导致失活?发挥生物活性的发挥生物活性的必需基团必需基团 -内酰胺环开环与细菌发生内酰胺环开环与细菌发生酰化作用酰化作用 抑制细菌的生长抑制细菌的生长2011-3-29-内酰胺抗生素的分类-内酰胺抗生素的分类?经典经典?青霉素（西林）类（青霉素（西林）类（Penicillins）?头孢头孢菌素类（菌素类（Cephalosporins）?非非经典经典?碳青霉烯（碳青霉烯（Carbapenem）?青霉烯（青霉烯（Penem）?氧青霉烷（氧青霉烷（Oxypenam）?单环的单环的-内酰胺（内酰胺（Monobactam)2011-3-210结构特征结构特征位酰氨基并合杂环内酰胺环2位羧基2011-3-211立体化学立体化学?稠合环不共平面稠合环不共平面?沿着沿着C-5和和N-1（或（或C-6和和N-1）轴折叠）轴折叠?青霉素类青霉素类2S、5R、6R?头孢类头孢类6R、7R2011-3-212X单晶衍射X单晶衍射?苄青霉素钾苄青霉素钾的三维立体结构图象的三维立体结构图象2011-3-213?一、一、青霉素青霉素类类?二、二、头孢菌素头孢菌素类类?三、非经典的-内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑制剂三、非经典的-内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑制剂2011-3-214一、青霉素类 一、青霉素类（一）青霉素（一）青霉素?Benzylpenicillin?Benzylpenicillin?苄青霉素，青霉素G（Penicillin G）盘尼西林苄青霉素，青霉素G（Penicillin G）盘尼西林2011-3-2151。结构和化学名1。结构和化学名?（2S，5R，6R）-3，3-二甲基二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）苯乙酰氨基）-7-氧代氧代-4-硫杂硫杂-1-氮杂氮杂双环双环3.2.0庚烷庚烷-2-甲酸甲酸2011-3-216青霉素的结构特征青霉素的结构特征?由由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成?由由Cys、Val及侧链构成及侧链构成2011-3-217结构特点结构特点?母核由母核由-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成?二个环的张力都比较大二个环的张力都比较大?易受亲核或亲电试剂进攻，使-内酰胺环破裂易受亲核或亲电试剂进攻，使-内酰胺环破裂?环中羰基和氮的孤对电子不能共轭环中羰基和氮的孤对电子不能共轭?来自细菌则产生药效来自细菌则产生药效?来自其它情况则导致失效来自其它情况则导致失效2011-3-2182。发现2。发现?由青霉菌的培养液中分离而得由青霉菌的培养液中分离而得?第一个用于临床的抗生素第一个用于临床的抗生素2011-3-219Timeline Timeline 1928193219381943 19451957发 现 青 霉 素停 止 研 究开 始 合 作工 业 研 究获 诺 贝 尔 奖建 抗 菌 素 厂确 定 结 构全 合 成2011-3-2202011-3-221细心与协作精神的胜利细心与协作精神的胜利?青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而我唯一的功劳仅是没有忽视观察。青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而我唯一的功劳仅是没有忽视观察。A.Fleming?化学家和经过生物学训练或具有生物学知识的行家之间的合作是非常关键之处，这也是在此之前对大批已知抑制剂的研究成果甚少的原因之所在。化学家和经过生物学训练或具有生物学知识的行家之间的合作是非常关键之处，这也是在此之前对大批已知抑制剂的研究成果甚少的原因之所在。Florey2011-3-2223。生产3。生产?用发酵的方法进行制备用发酵的方法进行制备2011-3-223天然存在的青霉素天然存在的青霉素青霉素G青霉素X青霉素K青霉素V青霉素N2011-3-2244。性状4。性状?有机酸（有机酸（pKa 2.652.70）?不溶于水，可溶于有机溶剂（醋酸丁酯）不溶于水，可溶于有机溶剂（醋酸丁酯）?常用钠盐或钾盐常用钠盐或钾盐?水溶液在室温下易分解水溶液在室温下易分解?用粉针，注射前新鲜配制用粉针，注射前新鲜配制2011-3-225稳定性稳定性?1，强酸性，强酸性?2，弱酸性，弱酸性?3，碱性或酶，碱性或酶?4，胺和醇，胺和醇2011-3-226(1)强酸性(1)强酸性2011-3-227(2)弱酸性(2)弱酸性2011-3-228(3)碱性条件或酶(3)碱性条件或酶2011-3-229(4)胺和醇(4)胺和醇?胺和醇向-内酰胺环进攻胺和醇向-内酰胺环进攻?生成青霉酰胺生成青霉酰胺?和青霉酸酯和青霉酸酯2011-3-230注射给药注射给药?不能经口服给药不能经口服给药?胃酸导致胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解内酰胺环开环和侧链水解?失去活性失去活性?只能注射给药只能注射给药2011-3-2315。作用机制5。作用机制抑制细菌细胞壁的合成2011-3-232细菌细胞壁成分细菌细胞壁成分?主要成分粘肽主要成分粘肽?网状结构的含糖多肽网状结构的含糖多肽?由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成2011-3-233细胞壁的生物合成细胞壁的生物合成2011-3-234-内酰胺类抗生素的作用部位-内酰胺类抗生素的作用部位?抑制粘肽转肽酶抑制粘肽转肽酶?不能进行转肽反应不能进行转肽反应?阻碍细胞壁的形成阻碍细胞壁的形成?导致细菌死亡导致细菌死亡2011-3-235作用机制作用机制?青霉素和粘肽的末端结构类似青霉素和粘肽的末端结构类似?取代粘肽的取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合，竞争性地和酶活性中心以共价键结合?构成不可逆的抑制作用，抑制粘肽转肽酶构成不可逆的抑制作用，抑制粘肽转肽酶?不能进行转肽反应不能进行转肽反应?阻碍细胞壁的形成阻碍细胞壁的形成?导致细菌死亡导致细菌死亡2011-3-236选择性选择性?哺乳动物细胞无细胞壁哺乳动物细胞无细胞壁?细菌细胞有细胞壁细菌细胞有细胞壁?G+的细胞壁粘肽含量比的细胞壁粘肽含量比G-高高?Benzylpenicillin对对G+的活性比较高的活性比较高2011-3-237吸收和排出吸收和排出?注射给药后，能被快速吸收注射给药后，能被快速吸收?以游离酸的形式经肾脏排出以游离酸的形式经肾脏排出临床应用临床应用?用于G用于G+引起的全身或严重的局部感染引起的全身或严重的局部感染?如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等2011-3-238青霉素的缺点青霉素的缺点?对酸不稳定对酸不稳定?只能注射给药，不能口服只能注射给药，不能口服?抗菌谱比较狭窄抗菌谱比较狭窄?对对G+效果比对效果比对G-的效果好的效果好?耐药性耐药性?有严重的过敏性反应有严重的过敏性反应2011-3-239（二）半合成青霉素（二）半合成青霉素?自五十年代开始，研究了数以万计的半合成自五十年代开始，研究了数以万计的半合成Penicillins衍生物衍生物?取得重大进展取得重大进展?口服的耐酸青霉素口服的耐酸青霉素?广谱青霉素广谱青霉素 G+，G-?耐酶青霉素耐酶青霉素2011-3-240。半合成青霉素的合成。半合成青霉素的合成?1，酰氯法，酰氯法?2，酸酐法，酸酐法?3，DCC法法2011-3-241。耐酸青霉素。耐酸青霉素?青霉素青霉素V2011-3-242耐酶青霉素耐酶青霉素苯唑西林钠氯唑西林奈夫西林2011-3-243。广谱青霉素。广谱青霉素阿莫西林哌拉西林美洛西林2011-3-244。Penicillins的构效关系的构效关系2011-3-245小结小结?重点药物重点药物 青霉素青霉素?青霉素类的结构特点青霉素类的结构特点?半合成青霉素半合成青霉素?青霉素的构效关系青霉素的构效关系2011-3-246二、头孢菌素 二、头孢菌素（一）头孢菌素C（一）头孢菌素C?Cephalosporin C?头孢菌属（头孢菌属（Cephalosporium）真菌产生的天然）真菌产生的天然Cephalosporins?Cephalosporium与与青霉素青霉素近缘近缘2011-3-2471。结构特点1。结构特点?母核母核?四元的四元的内酰胺环并合六元的氢化噻嗪环内酰胺环并合六元的氢化噻嗪环?7-NH2侧链侧链?-氨基己二酸单酰胺-氨基己二酸单酰胺2011-3-248Cephalosporin C 结构特征分析结构特征分析2011-3-2492。稳定性。稳定性?Cephalosporins比比Penicillins更稳定更稳定?“四元环骈六元环四元环骈六元环”的的环张力环张力较小较小?C2，C3的的双键双键可与可与N-1的未共用电子对的未共用电子对共轭共轭2011-3-250C-位乙酰氧基引起活性降低C-位乙酰氧基引起活性降低?较好的离去基团较好的离去基团?C-2,3间的双键及间的双键及内酰胺环成较大的共轭体系内酰胺环成较大的共轭体系?易接受亲核试剂对易接受亲核试剂对内酰胺羰基的进攻内酰胺羰基的进攻?C-3位乙酰氧基带负电荷离去，导致位乙酰氧基带负电荷离去，导致内酰胺环开环内酰胺环开环?Cephalosporins失活失活2011-3-2513。提高稳定性的方法3。提高稳定性的方法?C-7位侧链位侧链?C-3位取代基位取代基2011-3-252结构改造的位置结构改造的位置影响对内酰胺酶的稳定性影响抗菌效力决 定 抗 菌 谱影响抗生素效力和药物动力学的性质与青霉素相比与青霉素相比：?可修饰部位较多?上市的药物较多2011-3-253（二）头孢氨苄（二）头孢氨苄?Cefalexin?先锋霉素，头孢力新先锋霉素，头孢力新2011-3-254。结构和化学名。结构和化学名?（6R，7R）-3-甲基甲基-7-（R）-2-氨基氨基-2-苯乙酰氨基苯乙酰氨基-8-氧代氧代-5-硫杂硫杂-1-氮杂氮杂双环双环4.2.0辛辛-2-烯烯-2-甲酸一水合物甲酸一水合物2011-3-255。发现-。发现-苯甘氨酸侧链苯甘氨酸侧链?Penicillins结构改造的经验结构改造的经验?将将Ampicillin、Amoxicillin的侧链与的侧链与7-ACA相接相接?口服的半合成口服的半合成Cephalosporins头孢甘氨头孢甘氨2011-3-256发现-发现-头孢甘氨头孢甘氨?能够抑制绝大多数能够抑制绝大多数G+和奈瑟菌、大肠杆菌及奇异变形杆菌和奈瑟菌、大肠杆菌及奇异变形杆菌?使用较高浓度使用较高浓度?在临床上不再使用在临床上不再使用?易迅速代谢转化成活性很差的去乙酰氧基代谢产物易迅速代谢转化成活性很差的去乙酰氧基代谢产物2011-3-257发现发现-Cefalexin?将将C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基从而得到位的乙酰氧基甲基换成甲基从而得到Cefalexin?比头孢甘氨更稳定，且口服吸收较好比头孢甘氨更稳定，且口服吸收较好?Cefalexin无无C-3的乙酰氧基的乙酰氧基2011-3-258C-3位取代基的重要性C-3位取代基的重要性?C-3位的改造得到一系列含位的改造得到一系列含7-位苯甘氨酰基的半合成衍生物位苯甘氨酰基的半合成衍生物?使口服吸收更好使口服吸收更好?对一些对一些G-活性更强活性更强2011-3-259。作用。作用Cefalexin?对对G+效果较好，对效果较好，对G-效果差效果差?用于用于敏感菌敏感菌所致感染的治疗所致感染的治疗?呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位?比比Penicillins过敏反应发生率低，不引起交叉过敏反应过敏反应发生率低，不引起交叉过敏反应?没有共同的抗原簇没有共同的抗原簇2011-3-260。合成。合成 Cefalexin?7-氨基去乙酰氧基头孢霉烷酸氨基去乙酰氧基头孢霉烷酸三氯乙酯，与相应的侧链缩合得三氯乙酯，与相应的侧链缩合得Cefalexin2011-3-261生产-生产-7-ADCA扩 环2011-3-262。Cephalosporins的构效关系的构效关系2011-3-263。头孢菌素的换代。头孢菌素的换代?按发明年代的先后和抗菌性能的不同按发明年代的先后和抗菌性能的不同?在临床上将新头孢菌素划分一、二、三、四代在临床上将新头孢菌素划分一、二、三、四代?分代不科学分代不科学?医生们的习惯叫法医生们的习惯叫法?开发商们的商业行为开发商们的商业行为2011-3-264第一代第一代?六十年代初开始上市六十年代初开始上市?敏感菌敏感菌?主要有主要有溶血性链球菌和其它链球菌溶血性链球菌和其它链球菌?（包括肺炎链球菌）、葡萄球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、贺志菌等（包括肺炎链球菌）、葡萄球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、贺志菌等?对对G-的-内酰胺酶的抵抗菌素力较弱的-内酰胺酶的抵抗菌素力较弱2011-3-265第二代第二代?对对G+的抗菌效能与第一代相近或较低的抗菌效能与第一代相近或较低?抗酶抗酶性能强性能强?用于对第一代产生耐药性的用于对第一代产生耐药性的G-?抗菌谱抗菌谱广广?较第一代扩大较第一代扩大?对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均有效对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均有效2011-3-266第三代第三代?对对G+的抗菌效能普遍低于第一代的抗菌效能普遍低于第一代?（个别品种相近）（个别品种相近）?对对G-的作用的作用较第二代较第二代强强?抗菌谱扩大抗菌谱扩大 对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效?耐酶性能强耐酶性能强2011-3-267第四代第四代?3位带正电荷的位带正电荷的季铵基季铵基?正电荷增加药物对细胞膜的穿透力正电荷增加药物对细胞膜的穿透力?具较强的抗菌活性具较强的抗菌活性头孢匹罗2011-3-268。头孢示例。头孢示例拉氧头孢头孢噻肟钠头孢磺啶头孢替坦2011-3-269（三）头孢噻肟钠（三）头孢噻肟钠?Cefotaxime Sodium2011-3-270。结构和化学名。结构和化学名?（6R，7R）-3-（乙酰氧基）甲基（乙酰氧基）甲基-7-（2-氨基氨基-4-噻唑基）噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基（甲氧亚氨基）乙酰氨基-8-氧代氧代-5-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环4.2.0辛辛-2-烯烯-2-甲酸钠盐甲酸钠盐2011-3-271结构特点结构特点?第三代第三代Cephalosporins?7位的侧链上，位顺式的甲氧肟基位的侧链上，位顺式的甲氧肟基?连有连有2-氨基噻唑氨基噻唑2011-3-272耐酶和广谱的解释耐酶和广谱的解释?甲氧肟基对甲氧肟基对-内酰胺酶有高度的稳定作用内酰胺酶有高度的稳定作用?2-氨基噻唑基可增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力氨基噻唑基可增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力2011-3-273立体异构和活性立体异构和活性?甲氧肟基通常是顺式构型（甲氧肟基通常是顺式构型（Cis）?Cis：Trans=40100倍倍2011-3-274。稳定性。稳定性?光照，顺式向反式异构体转化光照，顺式向反式异构体转化?钠盐水溶液在紫外光照射下钠盐水溶液在紫外光照射下45分钟，有分钟，有50%转化为反式异构体转化为反式异构体?4小时后，可达到小时后，可达到95%的损失的损失?需避光保存需避光保存?在临用前加注射水溶解后立即使用在临用前加注射水溶解后立即使用2011-3-275。合成。合成2011-3-276头孢的制备头孢的制备?7-ACA?以以Cephalosporin C经化学方法或酶法裂解得到经化学方法或酶法裂解得到?再与相应的侧链缩合而制得再与相应的侧链缩合而制得?7-ADCA?C-3位甲基位甲基类的类的Cephalosporin?用用Penicillin G 经扩环制备经扩环制备2011-3-2772011-3-278三、非经典的三、非经典的内酰胺抗生素内酰胺抗生素?碳青霉烯碳青霉烯?青霉烯青霉烯?氧青霉烷氧青霉烷?和单环和单环内酰胺抗生素内酰胺抗生素2011-3-279内酰胺酶内酰胺酶?细菌产生的保护性酶细菌产生的保护性酶?使某些使某些内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活?产生产生耐药性耐药性的主要原因的主要原因2011-3-280内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂?针对细菌对针对细菌对内酰胺抗生素产生耐药机制一类药物内酰胺抗生素产生耐药机制一类药物?对对内酰胺酶有很强的抑制作用内酰胺酶有很强的抑制作用?也具抗菌活性也具抗菌活性2011-3-281（一）克拉维酸钾（一）克拉维酸钾?Clavulanate Potassium?棒酸棒酸2011-3-282。结构和化学名。结构和化学名?（Z）-（2S，5R）-3-（2-羟亚乙基）羟亚乙基）-7-氧代氧代-4-氧杂氧杂-1-氮杂双环氮杂双环3.2.0庚烷庚烷-2-羧酸钾羧酸钾2011-3-283。发现。发现?从链霉菌发酵得到从链霉菌发酵得到?非经典的-内酰胺抗生素非经典的-内酰胺抗生素?第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂2011-3-284结构特点结构特点?由由-内酰胺和氢化异噁唑骈合内酰胺和氢化异噁唑骈合?在氢化异噁唑氧原子的旁边有一个在氢化异噁唑氧原子的旁边有一个sp2杂化的碳原子，形成杂化的碳原子，形成乙烯基醚乙烯基醚结构结构?C-6 无酰胺侧链存在无酰胺侧链存在2011-3-285酶抑制剂的结构酶抑制剂的结构?Clavulanic Acid的环张力比的环张力比Penicillins要大得多要大得多?易接受-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻易接受-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻2011-3-286奥格门汀奥格门汀?Clavulanic Acid+Amoxicillin?Augmentin?Clavulanic Acid的抗菌活性微弱的抗菌活性微弱,单独使用无效单独使用无效?常与常与Penicillins药物联合应用以提高疗效药物联合应用以提高疗效?治疗耐治疗耐Amoxicillin细菌所引起的感染细菌所引起的感染2011-3-2873。其它-内酰胺酶抑制剂3。其它-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠舒巴坦钠?一种不可逆竞争性一种不可逆竞争性内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂?青霉烷砜青霉烷砜?对对G+和和G-都有作用，治疗对都有作用，治疗对Ampicillin耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染2011-3-288互联体前药-互联体前药-舒它西林舒它西林?双酯结构的前体药物双酯结构的前体药物?Ampicillin与与Sulbactam 1：1?以次甲基相连形成以次甲基相连形成?口服后迅速吸收口服后迅速吸收?非特定酯酶的作用水解非特定酯酶的作用水解?较高的血清浓度的较高的血清浓度的Ampicillin和和Sulbactam2011-3-289其它-内酰胺酶抑制剂其它-内酰胺酶抑制剂沙纳霉素他唑巴坦2011-3-290（二）氨曲南（二）氨曲南?Aztreonam2011-3-2911。结构和化学名1。结构和化学名?2S-2,3（Z）-2-1-（2-氨基氨基-4-噻唑基）噻唑基）-2-（2-甲基甲基-4-氧代氧代-1-磺酸基磺酸基-3-氮杂环丁烷氮杂环丁烷基）氨基基）氨基-2-氧代亚乙基氧代亚乙基氨基氨基氧代氧代-2-甲基丙酸甲基丙酸2011-3-2922。发现-2。发现-诺卡霉素诺卡霉素?1976年，发现诺卡霉素（年，发现诺卡霉素（Nocardicins）?对酸、碱都比较稳定对酸、碱都比较稳定?改变了人们认为-内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活性的观点改变了人们认为-内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活性的观点2011-3-293发现-发现-氨曲南氨曲南?Nocardicins的抗菌作用比较差的抗菌作用比较差?至今未用于临床至今未用于临床?利用利用3-氨基诺卡霉素（氨基诺卡霉素（3-ANA）进行结构修饰，制备多种衍生物）进行结构修饰，制备多种衍生物?在此基础上得到的第一个全合成单环在此基础上得到的第一个全合成单环-内酰胺抗生素内酰胺抗生素?用于临床用于临床2011-3-2943。结构特点3。结构特点?在在N原子上连有强吸电子磺酸基团原子上连有强吸电子磺酸基团?有利于有利于-内酰胺环打开内酰胺环打开?C-2位的位的-甲基可以增加甲基可以增加Aztreonam对对-内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性?在在C-3上加入一个非天然的氨噻唑基上加入一个非天然的氨噻唑基2011-3-2953。抗菌谱3。抗菌谱?对需氧的对需氧的G-有很强的活性有很强的活性?包括绿脓杆菌包括绿脓杆菌?对需氧的对需氧的G+和厌氧菌作用较小和厌氧菌作用较小?对各种对各种-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定?能透过血脑屏障副反应少能透过血脑屏障副反应少2011-3-2964。临床4。临床?用于呼吸道感染用于呼吸道感染?尿路感染尿路感染?软组织感染软组织感染?败血症等败血症等2011-3-297Aztreonams特点特点?耐受性好耐受性好?副作用发生机会少副作用发生机会少?未发生过敏性反应未发生过敏性反应?与与Penicillins和和Cephalosporins不发生交叉性过敏反应不发生交叉性过敏反应?为寻找真正无过敏性反应的、高效、广谱为寻找真正无过敏性反应的、高效、广谱-内酰胺抗生素的一个新的方向内酰胺抗生素的一个新的方向2011-3-298小结小结?重点药物重点药物?青霉素、头孢氨苄、克拉维酸钾青霉素、头孢氨苄、克拉维酸钾?半合成青霉素和半合成头孢菌素半合成青霉素和半合成头孢菌素?6APA、7ACA、合成、分类特点、合成、分类特点?内酰胺抗生素结构特征和构效关系内酰胺抗生素结构特征和构效关系?内酰胺抗生素的作用机制和酶抑制剂内酰胺抗生素的作用机制和酶抑制剂2011-3-299第二节 四环素类抗生素第二节 四环素类抗生素Tetracycline Antibiotics2011-3-2100简介简介?由由放线菌放线菌产生的一类抗生素产生的一类抗生素?（金霉素、土霉素、四环素等）（金霉素、土霉素、四环素等）?基本骨架为基本骨架为并四苯并四苯2011-3-2101四环素四环素?Tetracycline2011-3-21021。结构和化学名1。结构和化学名?6-甲基甲基-4-（二甲氨基）（二甲氨基）-3，6，10，12，12a-五羟基五羟基-1，11-二氧代二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢八氢-2-并四苯甲酰胺并四苯甲酰胺2011-3-21032。发现2。发现?1948年由金色链丝菌的培养液中分离出金霉素?1950年从皲裂链丝菌培养液中分离出土霉素2011-3-2104发现发现?1953年发现将年发现将Chlotetracycline脱去氯原子，可得到脱去氯原子，可得到四环素四环素?随后发现用在不含氯的培养基中生长的链霉菌菌株发酵可生产随后发现用在不含氯的培养基中生长的链霉菌菌株发酵可生产Tetracycline2011-3-21053。理化性质3。理化性质?1，酸碱性，酸碱性?2，稳定性，稳定性?酸性消除酸性消除?酸性异构化酸性异构化-二甲氨基二甲氨基?碱性异构化碱性异构化-内酯结构内酯结构?3，和金属离子的反应，和金属离子的反应2011-3-2106(1)酸碱性(1)酸碱性?两性化合物两性化合物?含有酸性的酚羟基和烯醇羟基含有酸性的酚羟基和烯醇羟基?碱性的二甲氨基碱性的二甲氨基?pKa(HA)3.3、7.7,pKa(HB+)9.7?等电点为等电点为pH 5?临床上用盐酸盐临床上用盐酸盐2011-3-2107(2)稳定性(2)稳定性?在干燥条件下固体比较稳定在干燥条件下固体比较稳定?遇日光变色遇日光变色?在酸性及碱性条件都不够稳定在酸性及碱性条件都不够稳定?易发生水解易发生水解2011-3-2108(2a)酸性消除(2a)酸性消除?在酸性条件下，在酸性条件下，C-6上的羟基和上的羟基和C-5a上氢发生消除反应上氢发生消除反应?生成无活性生成无活性橙黄色脱水物橙黄色脱水物?反式构型反式构型，酸性条件下有利于消除，酸性条件下有利于消除2011-3-2109(2b)酸性异构化(2b)酸性异构化二甲氨基二甲氨基?某些阴离子的存在，可加速异构化反应的进行某些阴离子的存在，可加速异构化反应的进行-如磷酸根、枸椽酸根、醋酸根离子如磷酸根、枸椽酸根、醋酸根离子?差向异构化差向异构化产物会进一步脱水产物会进一步脱水-生成脱水差向异构化产物生成脱水差向异构化产物2011-3-2110(2c)碱性异构化(2c)碱性异构化内酯结构内酯结构?在碱性条件下，生成内酯结构的异构体在碱性条件下，生成内酯结构的异构体?由于由于OH-的作用，的作用，C-6上的羟基形成氧负离子上的羟基形成氧负离子?向向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂环破裂2011-3-2111(3)和金属离子的反应(3)和金属离子的反应?羟基、烯醇羟基及羰基羟基、烯醇羟基及羰基?在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物?钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐?铁离子形成红色络合物铁离子形成红色络合物?铝离子形成黄色络合物铝离子形成黄色络合物2011-3-2112Tetracyclines的钙离子络合物的钙离子络合物?黄色络合物沉积在骨骼和牙齿上黄色络合物沉积在骨骼和牙齿上?小儿和孕妇应 慎用或禁用小儿和孕妇应 慎用或禁用?小儿牙齿变黄色小儿牙齿变黄色?孕妇产儿可发生牙齿变色、骨骼生长抑制孕妇产儿可发生牙齿变色、骨骼生长抑制2011-3-21134。作用机理2011-3-21145。抗菌谱5。抗菌谱?G+和和G-菌 感染菌 感染?不足之处不足之处?临床应用受到一定的限制临床应用受到一定的限制 耐药耐药现象较严重现象较严重 毒副作用毒副作用较多较多2011-3-21156。结构改造6。结构改造?增强稳定性增强稳定性?解决耐药性解决耐药性2011-3-2116半合成四环素半合成四环素多西环素（强力霉素)美他环素（甲烯土霉素）?去除6-羟基?增加5-羟基2011-3-2117“梅花K梅花K”胶囊致湖南株洲中毒58人胶囊致湖南株洲中毒58人?添加了过期四环素添加了过期四环素?药中含的四环素降解产物超过国家允许的安全范围药中含的四环素降解产物超过国家允许的安全范围?服用后，多发性肾小管功能障碍综合症服用后，多发性肾小管功能障碍综合症2011-3-2118主要学习内容主要学习内容?重点药物重点药物?四环素四环素?四环素的稳定性四环素的稳定性2011-3-2119第三节 大环内酯类抗生素第三节 大环内酯类抗生素Macrolide Antibiotics2011-3-2120大环内酯大环内酯麦迪霉素螺旋霉素红霉素2011-3-2121简介简介?由链霉菌产生由链霉菌产生?弱碱性抗生素弱碱性抗生素?结构特征结构特征?内酯结构内酯结构的十四元或十六元的十四元或十六元大环大环?通过内酯环上的通过内酯环上的羟基羟基和去氧和去氧氨基糖氨基糖或6-去氧或6-去氧糖糖缩合成缩合成碱性甙碱性甙2011-3-2122稳定性稳定性?对酸、碱不稳定对酸、碱不稳定?在体内也易被酶分解在体内也易被酶分解?可丧失或降低抗菌活性可丧失或降低抗菌活性2011-3-2123结构改造结构改造?大环内酯环或去氧糖分子中的羟基大环内酯环或去氧糖分子中的羟基酰化酰化?增加对酸的稳定性增加对酸的稳定性?增高血药浓度增高血药浓度?延长作用时间延长作用时间?降低毒性降低毒性?乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素?双乙酰麦迪霉素双乙酰麦迪霉素?红霉素乙酯红霉素乙酯2011-3-2124作用机理作用机理?主要是抑制细菌蛋白质的合成主要是抑制细菌蛋白质的合成2011-3-2125抗菌谱和抗菌活性抗菌谱和抗菌活性?抗菌谱和抗菌活性相近似抗菌谱和抗菌活性相近似?对对G+菌和某些菌和某些G-菌、支原体等有较强的作用菌、支原体等有较强的作用2011-3-2126一、红霉素一、红霉素?Erythromycin?红色链丝菌红色链丝菌产生产生?包括包括A、B和和C?三者的差别三者的差别 A：C-12=-OH C-3=-OCH3 B：C-12=-H C-3=-OCH3 C：C-12=-OH C-3=-OH2011-3-21271。组分1。组分?通常指通常指 Erythromycin A?杂质组分杂质组分B和和C?C的活性较弱，只为的活性较弱，只为A的的1/5，而毒性则为，而毒性则为5倍倍?B 活性低，毒性大活性低，毒性大2011-3-21282。结构特点2。结构特点?碱性甙碱性甙红霉内酯去氧氨基糖红霉糖2011-3-2129红霉内酯环红霉内酯环?14原子大环原子大环?无双键无双键?偶数碳上有六个甲基偶数碳上有六个甲基?9位羰基位羰基?C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有共有五五个羟基个羟基?C-3与红霉糖相连与红霉糖相连?C-5与氨基去氧糖连结与氨基去氧糖连结2011-3-2130不稳定性不稳定性?多个羟基及多个羟基及9位羰基位羰基?在酸性条件下不稳定在酸性条件下不稳定?易发生分子内的脱水环合易发生分子内的脱水环合2011-3-21313。抗菌谱3。抗菌谱?对对G+有很强的抗菌作用有很强的抗菌作用?对对G-百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效?而对大多数肠道而对大多数肠道G-杆菌则无活性杆菌则无活性2011-3-2132临床应用临床应用?耐青霉素的金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物耐青霉素的金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物2011-3-21334。前药4。前药?Erythromycin水溶性较小，只能口服水溶性较小，只能口服?在酸中不稳定，易被胃酸破环在酸中不稳定，易被胃酸破环?为了增加在水中的溶解性，用为了增加在水中的溶解性，用Erythromycin与与乳糖醛酸乳糖醛酸成盐成盐?可供注射使用可供注射使用(1)水溶性前药成盐2011-3-2134(2)酯类前药(2)酯类前药?将将5位的氨基糖位的氨基糖2氧原子上制成各种酯的衍生物氧原子上制成各种酯的衍生物?增加稳定性和脂溶性增加稳定性和脂溶性2011-3-21355。半合成衍生物5。半合成衍生物?将将C-6羟基和羟基和C-9羰基进行保护羰基进行保护?得到一系列新的药物得到一系列新的药物?罗红霉素罗红霉素?地红霉素地红霉素?阿齐霉素阿齐霉素2011-3-21362011-3-21376。其它改造6。其它改造2011-3-2138二、泰利霉素 二、泰利霉素 Telithromycin?C-3位为酮羰基位为酮羰基?酮内酯（酮内酯（ketolides）?在在C-11，C-12 成环状的氨基甲酸酯成环状的氨基甲酸酯2011-3-2139泰利霉素的发现泰利霉素的发现?细菌产生细菌产生Erythromycin的耐药性的耐药性?C-3位的位的Cladinose是引起细菌对大环内酯类耐药的原因是引起细菌对大环内酯类耐药的原因?将将C-3位的糖基脱去，将羟基氧化为羰基位的糖基脱去，将羟基氧化为羰基?有微弱的活性，但无诱导耐药性有微弱的活性，但无诱导耐药性?发现发现酮内酯酮内酯2011-3-2140主要学习内容主要学习内容?重点药物重点药物?红霉素红霉素?大环内酯类药物简介大环内酯类药物简介2011-3-2141第四节 氯霉素类抗生素第四节 氯霉素类抗生素ChloramphenicolAntibiotics2011-3-2142氯霉素氯霉素?Chloramphenicol?1947年由委内瑞拉链霉菌培养液中得到年由委内瑞拉链霉菌培养液中得到?确立分子结构确立分子结构?次年即用化学方法合成，并应用于临床次年即用化学方法合成，并应用于临床2011-3-21431。结构和化学名1。结构和化学名?D-苏式苏式-（-）-N-（羟基甲基）（羟基甲基）-羟基对硝基苯乙基羟基对硝基苯乙基-2，2-二氯二氯乙酰胺乙酰胺?（D-Threo-（-）-N-(hydroxymethyl)-hydroxy-p-nitrophenethyl-2,2-dichloro acetamine）2011-3-2144结构特点结构特点对硝基苯基二氯乙酰氨基丙二醇2011-3-2145立体化学立体化学?2个手性碳个手性碳?四个旋光异构四个旋光异构?仅仅1R，2R（-）或）或D（-）苏阿糖型（）苏阿糖型（Threo）有抗菌活性，临床使用）有抗菌活性，临床使用2011-3-2146合霉素（Syntomycin）合霉素（Syntomycin）?外消旋体外消旋体?作用为作用为Chloramphenicol的一半的一半2011-3-21472.合 成2.合 成沈 家 祥 路 线沈 家 祥 路 线2011-3-21483。理化性质3。理化性质?1，稳定性，稳定性?2，水解性，水解性2011-3-2149(1)稳定性(1)稳定性?性质稳定，能耐热性质稳定，能耐热?在在干燥状态干燥状态下可保持抗菌活性下可保持抗菌活性5年以上年以上?水溶液水溶液可冷藏几个月可冷藏几个月?煮沸煮沸5小时对抗菌活性亦无影响小时对抗菌活性亦无影响?在中性、弱酸性（在中性、弱酸性（pH 4.57.5）较稳定）较稳定2011-3-2150(2)水解性(2)水解性?强碱性（强碱性（pH 9以上）氯水解以上）氯水解?强酸性（强酸性（pH 2以下）酰胺水解以下）酰胺水解2011-3-21514。作用机理4。作用机理?主要作用于细胞核糖体主要作用于细胞核糖体50S亚基亚基，能特异性地阻止，能特异性地阻止mRNA与核糖体结合与核糖体结合?因因Chloramphenicol的结构与的结构与5-磷酸尿嘧啶核苷相似磷酸尿嘧啶核苷相似?可与可与mRNA分子中的分子中的5-磷酸尿嘧啶核苷竞争核糖体上的作用部位，使磷酸尿嘧啶核苷竞争核糖体上的作用部位，使mRNA与核糖体的结合受到抑制与核糖体的结合受到抑制?阻止蛋白质的合成阻止蛋白质的合成?Chloramphenicol还可抑制转肽酶使肽链不能增长还可抑制转肽酶使肽链不能增长?因转肽酶可催化键合作用因转肽酶可催化键合作用2011-3-2152临床应用临床应用?对对G-及及G+都有抑制作用都有抑制作用?对对G-效力强效力强?治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等?对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有疗效对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有疗效?可损害骨髓的造血功能，引起再生障碍性贫血可损害骨髓的造血功能，引起再生障碍性贫血2011-3-2