丝切蛋白-1、磷酸化丝切蛋...咽癌组织中的表达及临床意义_曾林梅.pdf

丝切蛋白1、磷酸化丝切蛋白1、CD11c 在鼻咽癌组织中的表达及临床意义*基金项目:国家自然科学基金资助项目(82060555);贵州医科大学国家自然科学基金培育项目(19NSP047);基于 NFB-cGAMP-cGAS-STING 通路研究树突状细胞在鼻咽癌放疗免疫致敏中的作用(财务编码 I-2020-23)1550025贵州医科大学临床医学院2通讯作者，E-mail:longjinhua100 sinacn3550008贵州医科大学附属肿瘤医院病理科550008贵阳贵州医科大学附属肿瘤医院肿瘤科曾林梅，龙金华1，2，金风1，吴伟莉1，贺晓燕3，杨勇3，李娟3，龙萃，顾安琴，金仙槐【摘要】目的探讨丝切蛋白 1(Cofilin-1)、磷酸化丝切蛋白 1(p-Cofilin-1)及树突状细胞(DCs)亚群在鼻咽癌组织中的表达及与预后的关系。方法回顾性分析 2011 年 1 月至 2015 年 12 月 97 例鼻咽癌患者的临床资料，采用免疫组化法检测鼻咽癌组织中 Cofilin-1、p-Cofilin-1 及 CD11c+DCs 的表达情况。分析三者表达与鼻咽癌临床病理特征和预后的关系。结果97 例鼻咽癌患者中，Cofilin-1 低表达率为 26.8%(26/97)，高表达率为 73.2%(71/97);p-Cofilin-1 低表达率为 27.8%(27/97)，高表达率为 72.2%(70/97)。CD11c 低表达率为 80.4%(78/97)，高表达率为 19.6%(19/97)。M 分期、临床分期、治疗后转移、治疗前骨转移和治疗后出现骨转移与 Cofilin-1 的表达有关(P0.05);治疗后转移和治疗后出现骨转移与 p-Cofilin-1 的表达有关(P0.05);CD11c 表达与鼻咽癌临床病理参数均无关(P0.05)。Cofilin-1 低表达组和高表达组 1、3、5 年生存率分别为 84.6%、73.1%、73.1%和 93.0%、61.7%、46.7%(P=0.094);低表达组和高表达组 1、3、5 年无远处转移生存率分别为100.0%、100.0%、100.0%和 87.2%、73.3%、68.6%(P=0.002)。p-Cofilin-1 低表达组和高表达组 1、3、5 年生存率分别为85.2%、51.9%、40.4%和 92.9%、72.7%、59.3%(P=0.075);低表达组和高表达组 1、3、5 年无远处转移生存率分别为 83.5%、53.7%、53.7%和 95.1%、89.9%、85.5%(P=0.001)。CD11c 低表达组和高表达组 1、3、5 年生存率分别为 89.7%、61.3%、46.5%和 94.7%、89.5%、89.5%(P=0.007);低表达组和高表达组 1、3、5 年无远处转移生存率分别为 88.8%、80.2%、76.1%和 100.0%、93.8%、87.1%(P=0.175)。结论Cofilin-1 表达水平越高，肿瘤转移风险越高，无远处转移生存时间越短;p-Cofilin-1 表达水平越高，肿瘤发生转移的风险越低，无远处转移生存时间越长;CD11c 表达水平越高，总生存时间越长。Cofilin-1、p-Cofilin-1、CD11 有望成为鼻咽癌靶向治疗和预后预测的标志物。【关键词】鼻咽癌;丝切蛋白-1;磷酸化丝切蛋白-1;树突状细胞亚群;CD11c中图分类号:739.63文献标识码:A文章编号:10090460(2023)03021807Expression of Cofilin 1，phosphorylated Cofilin 1 and CD11c in nasopharyngeal carcinoma andclinical significanceZENG Linmei，LONG Jinhua，JIN Feng，WU Weili，HE Xiaoyan，YANG Yong，LI Juan，LONG Cui，GUAnqin，JIN Xianhuai Department of Oncology，Cancer Hospital Affiliated to Guizhou Medical University，Guiyang550008，ChinaCorresponding author:LONG Jinhua，E-mail:longjinhua100 sinacn【Abstract】ObjectiveTo study the expression of Cofilin-1，p-Cofilin-1 and dendritic cell(DCs)subsets in nasopharyngealcarcinoma and their relationship with prognosis MethodsThe clinical data of 97 patients with nasopharyngeal carcinoma from January2011 to December 2015 were retrospectively analyzed The expression of Cofilin-1，p-Cofilin-1 and CD11c+DCs in nasopharyngealcarcinoma tissues was detected by immunohistochemistry The relationship between the expression of the three proteins and theclinicopathological characteristics and prognosis of nasopharyngeal carcinoma was further analyzed esultsIn 97 patients withnasopharyngeal carcinoma，the low expression rate of Cofilin-1 was 26.8%(26/97)，and the high expression rate was 73.2%(71/97);812临床肿瘤学杂志 2023 年 3 月第 28 卷第 3 期Chinese Clinical Oncology，Mar 2023，Vol28，No3The low expression rate of p-Cofilin-1 was 27.8%(27/97)，and the high expression rate was 72.2%(70/97)The low expression rate ofCD11c was 80.4%(78/97)，and the high expression rate was 19.6%(19/97)M stage，clinical stage，metastasis after treatment，bonemetastasis before and after treatment were related to the expression of Cofilin-1(P0.05);Post-treatment metastasis and post-treatmentbone metastasis were related to the expression of p-Cofilin-1(P 0.05);The expression of CD11c was not correlated with theclinicopathologic parameters of nasopharyngeal carcinoma(P0.05)The 1-，3-，and 5-year survival rates of Cofilin-1 low expressiongroup and high expression group were 84.6%，73.1%，73.1%and 93.0%，61.7%，46.7%，respectively(P=0.094);The 1-，3-，and5-year survival rates without distant metastasis in the low expression group and the high expression group were 100.0%，100.0%，100.0%and 87.2%，73.3%，68.6%，respectively(P=0.002)The 1-，3-and 5-year survival rates of p-Cofilin-1 low expression groupand high expression group were 85.2%，51.9%，40.4%and 92.9%，72.7%and 59.3%respectively(P=0.075);The 1-，3-，and 5-year survival rates without distant metastasis in low expression group and high expression group were 83.5%，53.7%，53.7%and95.1%，89.9%，85.5%，respectively(P=0.001)The 1-，3-，and 5-year survival rates of low and high expression of CD11c were89.7%，61.3%，46.5%and 94.7%，89.5%，89.5%，respectively(P=0.007);The 1-，3-，and 5-year survival rates without distantmetastasis in low expression and high expression groups were 88.8%，80.2%，76.1%and 100.0%，93.8%，87.1%，respectively(P=0.175)ConclusionThe higher the expression of Cofilin-1，the higher the risk of tumor metastasis and the shorter the survival withoutdistant metastasis is;The higher the expression level of p-Cofilin-1，the lower the risk of tumor metastasis and the longer the survivalwithout distant metastasis is;The higher the expression level of CD11c，the longer the overall survival is Cofilin-1，p-Cofilin-1 andCD11c are expected to become markers of targeted treatment and prognosis of nasopharyngeal carcinoma【Key Words】Nasopharyngeal carcinoma;Cofilin-1;Phosphorylated Cofilin-1;Dendritic cell subset;CD11c鼻咽癌是作为亚洲较为常见的恶性肿瘤，在中国华南地区发病率偏高，且其发病率呈逐年上升趋势。鼻咽癌治疗失败的主要原因包括肿瘤细胞局部复发和远处转移1。有研究表明，丝切蛋白(Cofilin)在鼻咽癌细胞的侵袭和转移中扮演着重要角色2。Cofilin 基因分为两种亚型，分别为 Cofilin-1 和 Cofilin-2。一般情况下，在肿瘤细胞当中的表达形式简称为 Cofilin-1。研究发现，在乳腺癌、肺癌和前列腺癌等细胞株中 Cofilin-1的表 达 水 平 显 著 升 高，而 磷 酸 化 Cofilin-1(p-Cofilin-1)的表达水平明显降低，Cofilin-1 具有诱导癌细胞生成侵袭性伪足，促使癌细胞迁移的能力，从而导致癌细胞的侵袭增强。树突状细胞(dendritic cells，DCs)是目前研究发现的最有效的 抗 原 提 呈 细 胞(antigenpresenting cells，APCs)3。在细胞功能上 DCs 又分为未成熟和成熟 DCs 两个阶段。未成熟的 DCs 在摄取抗原或受某些刺激后，可转化为成熟的 DCs，后者可提高共刺激因子和粘附因子的表达水平，进而增强激活 T 细胞和抗原呈递的能力。与此同时，成熟 DCs 由机体外周组织迁徙转移至淋巴器官4。本课题探讨 Cofilin-1、p-Cofilin-1 及 DCs 亚群在鼻咽癌组织中的表达情况，分析其表达与鼻咽癌临床病理特征的关系，并深入探讨三者的表达与鼻咽癌转移及预后的关系，为将其作为鼻咽癌疗效和预后的生物标志物提供理论依据。1资料与方法1.1病例来源回顾性分析 2011 年 1 月至 2015年 12 月贵州医科大学附属肿瘤医院经组织病理学确诊为鼻咽癌的 100 例初治患者的临床资料，收集入组患者的归档鼻咽癌组织蜡块，其中 3 例因蜡块切片中肿瘤组织较少未纳入研究。入组患者均接受规范化治疗，且临床资料完整。排除合并其他肿瘤以及患有其他影响 Cofilin-1、p-Cofilin-1 及 DCs 亚群表达的疾病。按照 UICC 第 7 版标准进行临床分期。1.2主要试剂Cofilin-1、p-Cofilin-1 和 DCs 抗体均购自美国 Abcam 公司，En Vision 免疫组化二步法检测试剂盒购自北京中杉金桥公司。1.3免疫组化检测采用 En Vision 二步法进行免疫组化染色。石蜡包埋组织标本，4 m 连续切片后置于60 烘箱内烘烤 1 h，二甲苯脱蜡，梯度乙醇水化，PBS 清洗切片，加入柠檬酸抗原修复液，加热20 min修复抗原，滴加 3%过氧化氢-甲醇去除内源性过氧化物酶，滴加 1%山羊血清封闭组织，滴加稀释的 Cofilin-1、p-Cofilin-1 及 DCs 一抗 4 孵育过夜，次日滴加二抗，37 孵育 30 min 后 DAB 显色，苏木素(HE)复染，光学显微镜观察结果。1.4结果判定Cofilin-1 和 p-Cofilin-1 阳性为细胞912临床肿瘤学杂志 2023 年 3 月第 28 卷第 3 期Chinese Clinical Oncology，Mar 2023，Vol28，No3核和胞质呈棕黄色染色，CD11c 阳性为细胞膜呈棕黄色染色。根据镜下每个视野(400)着色肿瘤细胞占该视野全部肿瘤细胞的百分比:5%计为 0分，5%24%计1 分，25%49%计2 分，50%75%计 3 分，75%计 4 分。随机选取 5 个视野，将 5 个视野的平均值作为最终结果。免疫组化评分标准:Cofilin-1 和 p-Cofilin-1 以 01 分为低表达，24 分为高表达。采用受试者工作特征(OC)曲线确定CD11c 的临界值，指标值临界值设为低表达，指标值临界值为高表达。由病理科两名副高及副高职称以上的医师阅片并分析免疫组化结果。1.5治疗治疗包括同步放化疗、诱导化疗+同步放化疗辅助化疗。诱导化疗阶段:主要采用多西他赛、顺铂联合氟尿嘧啶(TPF)方案、多西他赛联合顺铂(TP)方案和吉西他滨联合顺铂(GP)方案。同步放化疗阶段:同步单药顺铂或者单药紫杉醇。同步放疗:均采用调强放疗，放射源为 6MV X 射线。靶区剂量:GTVnx:69.96 72.60 Gy/33f(2.12 2.20 Gy/f)，PGTVnd:69.96 Gy/33f(2.12 Gy/f)，PTV1:60.06 Gy/33f(1.82 Gy/f)，PTV2:50.96 Gy/28f(1.82 Gy/f)。放疗 78 周完成。辅助化疗阶段:主要采用 TPF 方案、TP 方案和紫杉醇联合奥沙利铂方案。1.6随访采用电话联系的方式进行随访，随访截止于 2020 年 12 月。至随访截止时间，死亡 48 例，失访 5 例;随访 5119 个月，中位随访 63 个月。总生存时间(OS)定义为确诊鼻咽癌至因任何原因引起患者死亡或随访截止时间;无远处转移生存时间(DMFS)定义为患者经治疗，除原发病灶，未发现全身其他部位有转移病灶的时间。1.7统计学分析采用 SPSS24.0 版软件处理数据。对于连续性数据采用“均数标准差”表示，若数据满足正态分布和方差齐性的条件，采用 t 检验或方差分析，反之则采用秩和检验;对于离散型数据，采用卡方检验或者 Fisher 确切概率法;生存分析用 Kaplan-Meier 法并行 Log-rank 检验。以P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1一般资料97 例患者中，男性 78 例，女性 19例;年龄 1772 岁，中位年龄 58 岁;非角化性未分化型癌 83 例，非角化性分化型癌 11 例，其他类型 3例;治疗前出现转移 16 例，其中骨转移 12 例、肺转移 2 例、肝转移 2 例;治疗后新出现转移 25 例，转移部位包括骨转移 14 例、肺转移 10 例、肝转移 6 例、多脏器转移 8 例(2 个脏器转移)。见表 1。表 197 例鼻咽癌患者的一般资料临床病理参数n百分比(%)性别男7880.4女1919.6年龄(岁)586971.1582828.9病理分型非角化性未分化型8385.6非角化性分化型1111.3其他33.1T 分期T1T22626.8T3T47173.2N 分期N0N12222.7N2N37577.3M 分期M08183.5M11616.5临床分期66.21717.5A3637.1B2222.7C1616.5治疗方式同步放化疗44.1诱导化疗+同步放化疗5657.7诱导化疗+同步放化疗+辅助化疗3738.2治疗后转移有2525.8无7274.22.2Cofilin-1、p-Cofilin-1 和 CD11c 在鼻咽癌组织中的表达Cofilin-1 低表达率为 26.8%(26/97)，高表达率为 73.2%(71/97);p-Cofilin-1 低表达率为27.8%(27/97)，高表达率为 72.2%(70/97)。以入组患者的生存结局作为因变量，OC 曲线分析结果022临床肿瘤学杂志 2023 年 3 月第 28 卷第 3 期Chinese Clinical Oncology，Mar 2023，Vol28，No3显示，CD11c 的截断值为 0.50，灵敏度为 85.4%，特异度为 38.8%，曲线下面积为 0.633。CD11c 低表达率 为 80.4%(78/97)，高 表 达 率 为 19.6%(19/97)。见图 1、图 2。图 1鼻咽癌组织中 Cofilin-1、p-Cofilin-1 和 CD11c 的表达(En Vision 400)图 2CD11c 表达水平的 OC 曲线2.3Cofilin-1、p-Cofilin-1 和 CD11c 表达与鼻咽癌临床病理特征的关系97 例鼻咽癌患者中，M 分期、临床分期、治疗后转移、治疗前骨转移和治疗后出现骨转移与 Cofilin-1 的表达有关(P0.05);治疗后转移和治疗后出现骨转移与 p-Cofilin-1 的表达有关(P0.05);CD11c 表达与鼻咽癌临床病理参数均无关(P0.05)。见表 2、表 3。2.4Cofilin-1、p-Cofilin-1 和 CD11c 表达与鼻咽癌患者预后的关系97 例鼻咽癌患者中，Cofilin-1 低表达组和高表达组 1、3、5 年生存率分别为 84.6%、73.1%、73.1%和 93.0%、61.7%、46.7%(P=0.094)。81 例初治无远处转移的鼻咽癌患者中，Cofilin-1 低表达组和高表达组 1、3、5 年无远处转移生存率分别为 100.0%、100.0%、100.0%和 87.2%、73.3%、68.6%(P=0.002)。p-Cofilin-1 低表达组和高表达组 1、3、5 年生存率分别为 85.2%、51.9%、40.4%和 92.9%、72.7%、59.3%(P=0.075)。81 例初治无远处转移的鼻咽癌患者中，p-Cofilin-1 低表达组和高表达组 1、3、5 年无远处转移生存率分别为83.5%、53.7%、53.7%和 95.1%、89.9%、85.5%(P=0.001)。CD11c 低表达组和高表达组 1、3、5年生存率分别为 89.7%、61.3%、46.5%和 94.7%、89.5%、89.5%(P=0.007)。81 例初治无远处转移的鼻咽癌患者中，低表达组和高表达组 1、3、5 年无远处转 移 生 存 率 分 别 为 88.8%、80.2%、76.1%和100.0%、93.8%、87.1%(P=0.175)。见图 3。3讨论局部复发和远处转移是鼻咽癌治疗失败的主要原因。肿瘤细胞的侵袭促使肿瘤向周围组织侵犯性生长，扩大了肿瘤细胞的累及范围。机体免疫功能下降可能是肿瘤细胞产生的重要因素，而肿瘤的形成又会引起免疫功能失衡，如此恶性循环，使肿瘤的发生、发展愈加不受控制。Cofilin-1 在肿瘤细胞的侵袭和转移中具有重要地位2。研究显示，Cofilin-1 和其主要的调节蛋白以双相方式影响肌动蛋白动力学，通过改变 G-Actin/F-Actin 的比例，促进重组细胞骨架及形成侵袭性伪足，参与恶性肿瘤的侵袭和转移过程5-6。Cofilin-1 具有多种调节活性的机制，如细胞内 pH 的改变、蛋白质的相互作用，以及通过 LIM 激酶 1/2122临床肿瘤学杂志 2023 年 3 月第 28 卷第 3 期Chinese Clinical Oncology，Mar 2023，Vol28，No3表 2Cofilin-1 和 p-Cofilin-1 表达水平与鼻咽癌临床病理特征的关系(?xs)临床病理参数nCofilin-1Pp-Cofilin-1P性别0.4100.365男782.311.002.261.10女192.110.992.471.12年龄(岁)0.0780.94158692.161.002.361.0758282.540.922.321.09病理类型0.6940.694非角化性未分化型832.271.002.241.09非角化性分化型112.181.082.911.14其他32.670.581.670.58T 分期0.6230.068T1T2262.350.852.041.00T3T4712.241.052.471.08N 分期0.2240.758N0N1222.051.002.271.08N2N3752.331.002.371.08M 分期0.0010.073M0812.120.982.431.12M1163.000.731.940.85临床分期0.0070.05262.000.632.001.26172.471.072.471.12A361.920.942.421.05B222.231.022.551.22C163.000.731.630.72治疗后转移0.0010.001无721.900.932.731.02有252.940.741.500.75治疗前转移部位骨转移0.0030.337无852.150.972.391.09有123.080.792.080.90肺转移0.6820.220无952.261.002.371.07有22.500.711.500.71肝转移0.2340.220无952.251.002.371.07有23.001.500.71治疗后转移部位骨转移0.0340.006无832.181.002.471.06有142.790.801.640.84肺转移0.0690.449无872.211.002.381.08有102.800.792.100.99肝转移0.2360.087无912.241.022.401.07有62.670.521.670.82多器官转移0.3350.101无892.251.002.391.06有82.750.961.501.00222临床肿瘤学杂志 2023 年 3 月第 28 卷第 3 期Chinese Clinical Oncology，Mar 2023，Vol28，No3表 3CD11c 表达与鼻咽癌临床病理特征的关系临床病理参数CD11c低表达高表达P性别0.410男64(82.1)14(73.7)女14(17.9)5(26.3)年龄(岁)0.7845855(70.5)14(73.7)5823(29.5)5(26.3)病理分型0.841非角化性未分化型67(85.9)16(84.2)非角化性分化型8(10.2)3(15.8)其他3(3.9)0(0)T 分期0.957T1T221(26.9)5(26.3)T3T457(73.1)14(73.7)N 分期0.302N0N116(72.7)6(31.6)N2N362(82.7)13(68.4)M 分期0.434M064(82.1)17(89.5)M114(17.9)2(10.5)临床分期0.6704(5.1)2(10.5)12(15.4)5(26.3)A30(38.5)6(31.6)B18(23.1)4(21.1)C14(17.9)2(10.5)治疗后转移0.142无55(70.5)17(89.5)有23(29.5)2(10.5)(LIMK1/LIMK2)/睾丸蛋白激酶 1/2(TESK1/2)以及 HAD 家族的 Chronophin(CIN)和 Slingshot(SSH)在丝氨酸-3(Ser3)残基的磷酸化/去磷酸化等，其中最后一种最为普遍。Ser3 处的磷酸化使 Cofilin 失活，阻碍其与 G-actin 和 F-actin 结合，进而损害细胞骨架重塑。而 Ser3 处的去磷酸化使 Cofilin-1 激活，从而增强其解聚丝状 F-Actin 的能力7。Cofilin-1表达升高可导致肿瘤细胞与周围组织的粘连性降低而出现远处转移，而 p-Cofilin-1 表达升高可降低远处转移风险。在临床工作中，我们发现鼻咽癌患者鼻咽部病灶易发生颅底骨质破坏，特别是斜坡、岩尖等，而且出现颅底骨质破坏的患者远处转移率较高，颅底骨质破坏时肿瘤细胞可侵及脑桥、延髓、椎体静脉系统等，从而容易发生骨转移。Cofilin-1表达促进了肿瘤细胞的迁移。本研究结果显示，M分期、临床分期、治疗后转移、治疗前及治疗后出现骨转移与 Cofilin-1 的表达有关，Cofilin-1 低表达患者的 无 远 处 转 移 生 存 率 显 著 优 于 高 表 达 者。Cofilin-1表达水平越高，临床分期越晚，转移概率越高，DMFS 越短。治疗后转移和治疗后骨转移与 p-Cofilin-1 的表达有关(P0.05)，且 p-Cofilin-1 高表达患者的无远处转移生存率优于低表达者。p-Cofilin-1 表达越低，转移概率越高，DMFS 越短。机体的免疫状态与肿瘤的发生、发展关系密切。免疫细胞主要由 DCs、T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、A:OS(Cofilin-1);B:DMFS(Cofilin-1);C:OS(p-Cofilin-1);D:DMFS(p-Cofilin-1);E:OS(CD11c);F:DMFS(CD11c)图 3不同 Cofilin-1、p-Cofilin-1 和 CD11c 表达鼻咽癌患者的生存曲线322临床肿瘤学杂志 2023 年 3 月第 28 卷第 3 期Chinese Clinical Oncology，Mar 2023，Vol28，No3自然杀伤(NK)细胞等组成。其中 DCs 是目前已知人体内功能最强大的先天性免疫细胞及专职 APCs，在抗肿瘤免疫应答及控制中起重要作用。在淋巴结内，DCs 通过主要组织相容性复合体(MHC)-/分子向初级 T 细胞呈递抗原，并刺激其特异性增殖，从而启动适应性免疫应答。由于其在触发机体初级免疫过程中可以有效控制肿瘤细胞的生长和侵袭，因此在肿瘤免疫治疗中起关键作用8。也因基于此，DCs 成为免疫相关疾病治疗的靶点9。CD11c 是补体受体 4 的一个成分，主要在 DCs 上表达，但在某些巨噬细胞，NK 细胞和活化的 T 细胞上也有表达。作为粘附分子整联蛋白 b2 家族的一部分，CD11c 由髓样和单核细胞相关的 DCs 表达。不仅存在于巨噬细胞，还存在于活化的 T 淋巴细胞、B淋巴细胞和 NK 细胞表面10。有研究表明，CD11c和 CD123 阳性 DCs 在抗肿瘤免疫中起重要作用，且可以作为非小细胞肺癌进展的预测因素11。目前，很少有研究将 CD11c 在肿瘤微环境中的表达与肿瘤进展相关联。本研究表明，CD11c 表达与鼻咽癌临床病理各参数均无关，但 CD11c 高表达患者可以获得更长的 OS。由于 DCs 在免疫系统中具有独一无二的地位，因此成为了免疫治疗的重要靶点12。有研究表明，DCs 的数量与肿瘤细胞浸润程度呈负相关13。另有研究证实，出现恶性肿瘤的宿主体内 DCs 活性和功能明显下降，导致恶性肿瘤细胞能够轻松逃避免疫系统的监视14。综上所述，鼻咽癌患者中 Cofilin-1 高表达可以导致鼻咽癌细胞发生侵袭和转移，缩短 DMFS。p-Cofilin-1 高表达可以抑制鼻咽癌细胞发生侵袭和转移，并能延长 DMFS。CD11c 表达与 OS 有关，CD11c高表达患者可以获得更长的 OS。这提示我们Cofilin-1、p-Cofilin-1 和 CD11c 可能成为鼻咽癌靶向治疗和预测预后的标志物。参考文献1Wolf GT，Chepeha DB，Bellile E，et al Tumor infiltrating lym-phocytes(TIL)and prognosis 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