近红外光在现代医学中的应用和研究进展.pdf

光因其易于产生、无创性、强度及时空可控性等引起了特别的关注，包括波长为100400 nm的紫外光、400750 nm 的可见光和 7502000 nm 的近红外（NIR）。与其他光相比，NIR对活体组织具有更好的穿透深度和生物相容性，以及对生物分子(核酸、蛋白质和脂质)无破坏性，最大限度地减少了组织中照射的散射和衰减，近年来已用于体内成像、3D图像可视化、光热疗法、药物释放和体内光遗传学等多个方面，在生物医学领域有着更为广阔的前景 1。研究发现NIR二区（NIR-II，9001700 nm）波段由于高敏感度和时空分辨率、无电离辐射、穿透能力强、极低的自荧光和光散射小等，比NIR一区更有发展潜力 2，也得到了极大的关注。本文主要对目前NIR在现代医学中的应用以及研究进展作一综述，如光声成像和光热治疗，旨在说明NIR对现今的临床诊断、治疗等医学应用具有重要意义，帮助医生更加了解这一技术的现状；通过引入3D打印及刺激响应性聚合物的概念，与NIR相结合，制备时空可调性的个性定制化植入物，扩大腔内治疗的适用范围，展望了NIR的未来发展方向，以期为开发更为简单有效的医疗技术提供理论参考。1 NIR与荧光成像技术分子成像技术已被广泛应用于医学诊断，如CT、MRI、PET、SPECT等技术均提供了非侵入性体积成像，但其因成本高、采集时间长和非连续操作等不足受到限制 3。在各种成像模式中，NIR荧光成像方法提供了相对较高的空间和时间分辨率及敏感度，具有更深的组织穿透力，最小的组织吸收和自发荧光，是一种安全且经济高效的光学成像源 4。NIR荧光成像技术将NIR荧光与其他方式如分子成像相结合，以获得各种信息，具有出乎意料的效果。有学者开发了一种使用MRI、NIR荧光和生物发光成像的三模态成像平台，以跟踪体内移植的胰岛 5。用聚（乳酸-共乙醇酸）基纳米颗粒标记的胰岛，用全氟-15-冠-5-醚和NIR荧光染料吲哚菁绿封装，移植到大鼠体内2周，并进行三峰成像。尽管纳米颗粒中吲哚菁绿染料的荧光成像在体内监测下不稳定，但成像非常敏感。而有研究直接将黄热病prME mRNA标记为具有正交双正电子发射断层扫描-NIR探针（DO-Application and research progress of near-infrared in modern medicinePEI Yanan,GUO Tingting,CUI Chaoqiang,HE Jinwei,ZHOU DongDepartment of Vascular Surgery,Lanzhou University Second Hospital,Lanzhou 730030,China摘要：近红外光对活体组织具有更好的穿透深度和生物相容性，最大限度地减少了组织中照射的散射和衰减，近年来已用于体内成像、3D图像可视化、光热疗法、药物释放和体内光遗传学等多个方面，在生物医学领域有着非常广阔的前景。目前近红外在临床医学中的应用愈发广泛，包括与多种分子成像方式结合，使用纳米探针，发挥光声成像作用；开发不同性能的光热剂，通过光能和热能的转化，实现近红外光疗法；结合3D打印这一新兴技术，个性化定制支架或植入物，利用近红外光的时空可调性，使得诊断与治疗同时进行，实现精准化医疗。关键词：近红外；现代医学；应用；研究进展Abstract:Near-infrared has better penetration depth and biocompatibility for living tissues,which minimizes the scatteringand attenuation of irradiation in tissues.In recent years,it has been used in many aspects such as in vivo imaging,3D imagevisualization,photothermal therapy,drug release and in vivo optogenetics.Near-infrared is now increasingly used in clinicalmedicine,combining with various molecular imaging modalities and using nano-probes to play a photoacoustic imaging role;developing photothermal agents with different properties to achieve near-infrared light therapy through the conversion oflight and heat energy;combining with 3D printing,an emerging technology,to personalize stents or implants,using the spatio-temporal tunability of near-infrared light to enable simultaneous diagnosis and treatment,and achieving precision medicine.Keywords:near-infrared;modern medicine;application;research progress近红外光在现代医学中的应用和研究进展近红外光在现代医学中的应用和研究进展裴雅楠，郭婷婷，崔超强，何进伟，周 栋兰州大学第二医院血管外科，甘肃 兰州 730030收稿日期：2023-03-24基金项目：甘肃省自然科学基金（20JR10RA721）作者简介：裴雅楠，在读硕士研究生，E-mail:通信作者：周 栋，主任医师，E-mail:分子影像学杂志,2023,46(4):769-773doi 10.12122/j.issn.1674-4500.2023.04.34 769TA-Cu64DyLight 680），并通过肌肉注射给猴子后，使用PET-CT和NIR成像观察注射部位和引流淋巴结中mRNA疫苗的动力学。注射后28 h，在尸检期间，能够用便携式NIR相机选择性地提取mRNA阳性淋巴结 6。这种方法可能会揭示使用大型哺乳动物的临床前和转化研究中疫苗功效的时空决定因素。有学者报道了一种用两性离子NIR荧光团ZW800-1C标记的模型疫苗的实时贩运方法，该两性离子NIR荧光团与生物组织的相互作用最小，并且由于其平衡电荷和亲水性产生的非粘性特性，不会干扰疫苗和免疫细胞之间的相互作用 7。两性离子NIR荧光团和NIR成像的这种组合可用于优化疫苗设计以及临床候选疫苗的安全性评估。荧光成像也是药物分布监测、癌症靶向或肿瘤治疗临床前研究的重要工具，通过使用荧光染料标记肿瘤组织，荧光成像系统可以无创地记录荧光团分布。在临床应用上，荧光图像引导手术治疗也凸显了荧光成像技术在外科手术的重要意义 8。癌症NIR分子成像在很大程度上依赖于稳定的、高度特异的、极度敏感的分子探针的发展。有机染料已经显示出作为光学成像的非靶向剂的应用前景，其中吲哚菁绿已经在临床上使用了很长时间。目前研究的NIR染料具有更好的化学和光稳定性、高荧光强度和长荧光寿命。功能纳米材料的最新发展为提高分子成像的检测敏感度和特异性提供了新的途径。基于纳米材料的分子探针，即纳米探针，可以通过肿瘤微血管的增强渗透性和保留效应或通过与肿瘤相关配体(如肿瘤细胞受体、肿瘤细胞外基质和酶)的特异性结合来靶向肿瘤 9。有机染料的纳米封装使它们产生比原色染料更强的荧光和更好的光稳定性，并被评估用于癌症成像和治疗。有学者报道了基于与GX1共轭的新型五甲川菁染料的新型血管生成靶向分子探针,用于体内胃癌的有效靶向和成像 10。Napp等 11 报道了一种可用于精确手术切除的探针（Cetux-800CW），通过将表皮生长因子受体抑制剂西妥昔单抗与IRDye800CW结合而合成的试剂仅有效地对肿瘤的重要部分进行染色，而不是坏死部分。使用这种探针，可以清楚地描绘肿瘤边缘，并检测胃、十二指肠和其他器官中的浸润性结节，有助于降低手术后复发的可能性。若想在术中有效地识别癌症，明亮、微毒、肿瘤特异性的NIR探针作为造影剂是必须的。有学者报道了发光半导体量子点A20生物缀合物作为纳米探针的开发和验证，用于富含v6整合素的头颈部鳞状细胞癌的无创NIR成像，可以在接近体内的条件下使用时间门控荧光显微镜清楚地检测到标记的肿瘤球体，为NIR生物成像和成像引导外科手术中的潜在应用铺平了道路 12。尽管这些纳米粒子为构建用于癌症特异性成像和治疗的多功能探针提供了良好的平台，但它仍处于临床应用的早期阶段。除了用于癌症检测外，有学者开发了一种口服治疗诊断纳米系统QMEP，将非侵入性原位成像和治疗集成到一个系统中，用于通过响应结肠生物标志物原位成像结肠炎，并通过抑制NLRP3途径有效治疗结肠炎 13。QMEP到达结肠，有效地避免了由胃酸引起的药物分解，并随后在结肠pH触发下释放结肠中的有效载荷（探针和药物）。一方面可以实现结肠靶向药物递送和释放以进行有效治疗；另一方面，在被过量产生的原位生物标志物H2O2触发时，释放的探针可以被激活以发出用于成像的NIR-II荧光和光声信号，并且三维多光谱光声断层成像清楚地描绘了结肠的近端、中间和远端部分中的炎症，可用于诊断和疗效监测。对于骨相关疾病，一项研究设计了带有热激活延迟荧光分子的NIR-II型发光半导体聚合物点，在细胞中显示出低细胞毒性，在水溶液中表现出10641100 nm的发射最大值和0.40%1.58%的荧光量子产量，且无延迟荧光，在小鼠体内的三维骨成像应用良好，为未来NIR二代半导体聚合物点的设计提供了一个方向，并为骨相关疾病的治疗提供了有希望的应用 14。有学者研究了用于NIR-II和光声生物成像的基于抗酪氨酸羟化酶的免疫探针（TH-ICGM）的设计和合成，以指导肾交感神经去神经支配定位，具有高生物相容性和简单的递送方法 15。基于其多功能的设计特性、高成像分辨率、双通道成像方法、良好的清除和使用操作，这种神经相关抗体-荧光团偶联物有望通过交感神经相关手术的术前诊断、术中指导和术后评估来影响微创手术。作为首个神经相关的NIR-II免疫探针，TH-ICGM在辅助神经相关干预方面具有巨大的临床潜力。近年来，不止2D成像，NIR荧光成像系统已发展到3D成像。血管结构的3D图像有助于了解血液供应和检测肿瘤组织。有研究开发了一种新的仅由一台In-GaAs相机和一个移动平台组成的NIR-II成像系统，用于模拟左眼视图和右眼视图，构建3D深度血管图像。该系统通过肿瘤小鼠的血管模型进行了验证，并成功应用于获得3.0 mm和6.0 mm深度分辨率以及5.0 mm空间分辨率的15D血管图像。NIR-II立体视觉提供有关肿瘤微环境和血管路径的精确3D信息 16。有学者设计并合成了具有NIR发射的高效AIE发光体（BTPETQ），并展示了其在NIR激发的小鼠脑和肿瘤血管的活体双光子荧光成像中的应用。高双光子亮度使得小鼠脑血管网络在BTPETQ-dots标记下，在超过900 m深度，3D图像清楚地显示了肿瘤组织中的点分布 17。Chen等 18 开发了一种可激活的纳米探针，用于精确追踪肿瘤的淋巴转移并在影像学指导下切除原发肿瘤和转移性淋巴瘤。该纳米探针能对肿瘤中过量产生的氨基肽酶N作出特异性反应，从而将丙氨酸转变成氨基，相应地纳米分子影像学杂志,2023,46(4):769-773http:/www.j- 770探针被激活。被激活的纳米探针发出的强烈的光声和NIR-II荧光信号可被用来观察肿瘤的淋巴转移情况。此外，纳米探针借助3D多光谱光声断层成像可以准确定位淋巴转移的肿瘤部位，最终在NIR-II荧光成像的引导下，原发肿瘤和转移的淋巴瘤都可以被手术切除。NIR 3D成像也被应用于脉管系统、器官、胃肠道等的体内可视化 19-21。Mi等 22 报告了一种基于镧系掺杂的纳米晶体的非侵入性方法，其在NIR-IIb窗口（15001700nm）具有1530 nm的荧光。将消化道成像的空间分辨率提高到了1 mm，与NIR-IIa（10001500 nm）方法相比提高了3倍。该方法还实现了8帧/s的高时间分辨率，因此可以捕捉到小鼠肠道蠕动的瞬间。且利用光片成像系统展示了消化道的3D成像，在连续激光照射下具有出色的光稳定性，这对炎症性肠道疾病的诊断提供了新思路。也有学者报道了NIR-II共轭聚合物纳米颗粒辅助光学分辨率光声显微镜成像用于精确定位脑和肿瘤血管系统。通过3D血管造影可以清楚地描绘出小鼠周围正常规则血管中由扭转致密血管组成的耳肿瘤边缘，以及清晰分辨完整的颅骨 23。这些结果优于最近报道的3D NIR-II荧光共聚焦血管成像，这为NIR-II共轭聚合物纳米颗粒辅助光学分辨率光声显微镜成像在各种生物医学应用中开辟了新的机会。2 NIR与光热疗法NIR在临床治疗的应用被称为NIR光疗法，其理论基础是活细胞和组织中的一些分子可以吸收光子，启动由光触发的信号通路。这导致能量转换，其中某些分子可能被光激发，达到电子激发态，这改变了它们的构象和功能，并激活信号通路来介导细胞代谢。从NIR光传递的能量足够低，不会引起组织破坏，但足够高，可以调节细胞和组织功能 24-25，在肿瘤治疗方面得到了广泛的应用，其中最有前途的就是光热疗法（PTT）。PTT是一种新兴的无创治疗技术，它利用NIR触发的光热剂将光能转化为热能，可以“加热”肿瘤细胞，导致癌细胞死亡 26-27，并且NIR诱导加热可以增强肿瘤细胞对化疗的敏感度，从而减少药物剂量并提高治疗效果。与常规治疗(如化疗和手术)相比，具有高特异性、非侵入性、可忽略耐药性和理想治疗效果方面的优势，已引起广泛关注 28-32。到目前为止，多种光热剂已被引入肿瘤消融中，例如有机纳米颗粒、贵金属纳米结构、碳基纳米材料和过渡金属硫族化物等。特别是，含铜硫族化合物由于其强烈的NIR吸收能力，在众多光热剂中具有较好的受欢迎程度。一项研究成功构建了超薄二维无机古色素埃及蓝支架，在NIRII生物窗中通过PTT消除骨肉瘤方面表现出有希望的临床转化前景，在体外和体内验证了成骨作用，增强了成骨性能 32。然而PTT通常需要将肿瘤病灶的温度维持在50以上，这可能会诱发局部炎症和肿瘤转移。为了避免这些副作用，在相对较低的温度（4245）下取得有效的抗肿瘤疗效是至关重要的。Ding等 33 设计了一种聚多巴胺包裹的核酸纳米凝胶作为siRNA介导的低温PTT的治疗复合物。通过多巴胺的自聚合原位包被在核酸纳米凝胶表面，聚多巴胺不仅增强了纳米凝胶的生理稳定性及其对RNase降解的抵抗力，导致循环时间延长，而且还赋予了纳米凝胶光热能力，导致温度迅速升高，在PTT期间对Hsp70进行有效的基因沉默，避免了传统PTT热疗引起的副作用，使PTT更容易被临床转换。PTT和化学药物治疗的结合在癌症治疗中也显示出良好的前景，但也存在一些局限性，如治疗剂的低渗透性和光热治疗不均匀。有研究合成了一个由NIR光响应的纳米马达，并成功加载化学药物阿霉素进行PTT-CT协同处理，实现NIR光驱动，从而触发药物的释放，在杀伤癌细胞和消除肿瘤方面表现出良好的性能，为肿瘤治疗提供了广阔的策略 34。与单药治疗策略相比，PTT与化疗的进一步结合，也大大提高抗癌疗效，更能满足临床治疗要求。有学者通过将DNA水凝胶与作为光热剂的Ti3C2TX基MXene和化疗剂相结合，建立了一个高效的光热-化疗协同癌症治疗的有希望的平台 35。体外和体内模型证明，MXene-DNA水凝胶系统具有良好的生物相容性和可注射性，动态的NIR触发给药，以及在温和的高热条件下增强药物的吸收，表现出高效的局部癌症治疗，对生物体的副作用较少。这种联合治疗的方式，为癌症的治疗提供了更先进的思路。3 NIR与3D打印技术近年来，3D打印技术发展迅速，在生物医学领域具有制造复杂结构的巨大潜力。3D与NIR联合不仅能够使用NIR荧光成像技术对打印的植入物进行准确的非侵入性的体外体内监测评估，还可以通过光热剂的光热效应以及刺激响应性材料实现植入物的变形转换，在高精度地快速制造定制医疗设备方面具有极大的发展前途。有学者成功制备了一种基于铜钒石纳米片的生物活性NIR-II响应形状记忆复合材料CUP/PT，在NIR-II区良好的光热和形状记忆性能使该复合材料具有作为宫腔智能抗粘连屏障的潜力 36。由于生物活性离子（Si和Cu）的持续释放，CUP/PT促进了细胞的增殖以及血管的生成。体内研究表明，CUP/PT复合材料还对受伤子宫内膜具有显着的伤口愈合性能。这为开发基于治疗性生物陶瓷的形状记忆复合材料提供了新的途径。生物支架在随机皮瓣再生方面也具有广阔的前景，Wang等 37 提出了一种具有动态响应通道的新型MX-ene掺入中空纤维支架，显示出NIR响应的收缩/膨胀行http:/www.j-分子影像学杂志,2023,46(4):769-773 771为，有利于细胞从周围环境渗透到支架通道中。此外，通过将血管内皮生长因子掺入水凝胶基质中进行可控递送，在NIR照射下实现内皮细胞的促进增殖、迁移和促血管生成作用。在体内证明，这种支架可以通过促进皮瓣中的血管生成、减少炎症和减少凋亡来有效地改善皮瓣存活。因此，这种响应性MXene掺入中空纤维支架是临床随机皮瓣再生以及其他不同组织工程应用的有希望的候选者。3D打印技术也在骨组织工程中发挥了至关重要的作用。有研究开发了由形状记忆聚氨酯和镁复合材料制成的具有骨动力、NIR响应和紧密接触能力的3D打印支架，在实验中被证明支持细胞存活、增殖和成骨分化。更重要的是，动物研究证明了这种复合支架的紧密接触和骨动力功能，实现最终稳健骨再生的协同效应 38。这种3D打印骨支架有望转化为临床，以实现强大的骨再生。NIR也是一种常用于控制纳米平台药物释放的方法，触发药物递送系统具有无创、时空、远程和按需药物释放等优点，引起了极大的关注。学者开发了一种新的经皮给药系统，该系统基于聚丙烯酸装饰的三维花状MoS2纳米颗粒（PAA-MoS2NPs），通过NIR光刺激，胶体稳定的PAA-MoS2NPs表现出54.99%的高载药量、高光热转换能力以及可控释放性 39。有学者提出了一种简便的方法来制备具有可控药物输送的核壳水凝胶纤维/支架，在这种支架中，聚多巴胺/海藻酸盐壳具有优异的光热效应，在NIR照射下诱导载药芯水凝胶的凝胶-溶胶转变，随后药物从纤维开口端按需释放。光热效应和释放的治疗药物可有效杀死癌细胞，抑制肿瘤生长 40。Kim等 41 则构建了3D打印的多单元分隔植入物，用NIR照射触发了药物从被照射部位的受控释放，以时空方式实现远程光控蛋白药物输送。目前，3D打印宏观产品的体内应用策略仅限于手术植入或在暴露的创伤处进行原位3D打印，两者都需要暴露应用部位；而Chen等 42 展示了一种基于数字NIR光聚合的3D打印技术，它可以实现组织构建体的无创体内3D生物打印，提供了一个非侵入性体内3D生物打印的概念证明，并推动非侵入性医学领域的发展。4 总结与展望目前，NIR在临床医学领域越来越受到重视，因其特有的穿透深度、生物相容性、无破坏性、高敏感度、高时空分辨率、极低的自荧光和光散射小等，成为一种安全经济且高效的技术手段，已经应用于临床诊断和治疗，包括荧光成像、药物递送、肿瘤消融、填充植入、促进再生等，具有巨大的前景。但是单独的NIR光无法满足现代医疗要求，需要同其他方式相结合，达到更强大的诊疗效果。NIR光利用其独特的光学特性，除了与CT、PET-CT、MIR等分子成像技术相结合，还需要通过有机荧光染料、纳米分子探针等作为载体，呈现精准的荧光图像。通过荧光图像，可以观察病灶详情，辨别肿瘤部位，监测药物分布，以及引导外科手术切除，形成一站式诊疗模式。此外，这种成像技术不局限于组织器官，对于脉管系统、消化道等均可实现可视化，甚至实现3D成像，全方位多角度的提供图像细节，防止误诊漏诊。当NIR与光热剂结合发挥光热效应时，将光能转化为热能，可切断某些化学通道或引发基因沉默；可增强药物对病灶的敏感性，提高疗效；还可触发药物释放等。其中，最为关键的是光热剂的选择，不同的光热剂可发挥不同的作用，如何选择光热剂及如何开发和修饰就成为医疗工作者研究的重点。此外，随着3D打印技术的提升和刺激响应材料的兴盛，光热剂发展为光热转换材料，包括碳材料、贵金属纳米颗粒、有机染料和共轭体系基团等，使得3D打印向4D发展，在3D的基础上，添加时间概念，实现时空可控性，甚至未来发展为5D也未尝不可能。这为各种疾病提供了新的微创治疗思路，也为各种医疗器械的发展提供了新的方向。类似手术机器人，人工智能或将逐步取代传统医疗方式。参考文献：1 Karimi M,Zangabad PS,Baghaee-Ravari S,et al.Smartnanostructures for cargo delivery:uncaging and activating by light J .JAm Chem Soc,2017,139(13):4584-610.2 李 慧,朱丽君,古丽妮尕尔阿里木,等.硫化铅量子点辅助近红外二区荧光成像技术在活体应用中的研究进展 J .中国医学物理学杂志,2023,40(1):54-60.3 Lee JH,Park G,Hong GH,et al.Design considerations for targetedoptical 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