Toll样受体与皮肤病.pdf

1 4 4T o l l 样受体与皮肤病罗娜郝飞生堡座瓞科苤圭垫1 3 生2 旦筮堑鲞筮2 期h 也旦婴堂!，b 型!g2 Q 1 3，y Q!：垒鱼丛!12T o u 样受体(T o u 1 i k er e c e p t o r s，J R)是经过长期的进化演变而保留下来的一组跨膜受体蛋白，可选择性地识别广泛的微生物成分及组织损伤释放的内源性分子，是天然免疫及适应性免疫应答中均起到关键作用的模式识别受体，其与炎症、肿瘤及自身免疫性疾病的发病密切相关。一、天然免疫与T L R近期研究发现，天然免疫系统也可通过病原相关的分子识别模式(p a t h o g e n a s s o c i a t e dm o l e c u l a rp a t t e r n s，P A M P)靶位特异地高效识别自我与非我物质，包括细菌、病毒、真菌、原虫及不必要的白体代谢产物。哺乳动物中这种P A M P 识别的受体称为模式识别受体(p a t t e r nr e c o n g n i t i o nr e c e p t o r s，P R Ro 若此种P A M P 识别失败，则可引起免疫应答延迟、病原体入侵。现今证实的天然免疫系统3 种主要P R R(T o u 样、N o d 样及R I G I 样受体)中，T L R 是迄今研究较早且重要的P R R。2 0 11 年全世界诺贝尔生理学及医学奖即授予了3 位在T L R 的发现及功能研究中作出重大贡献的科学家，使其成为当前医学研究的焦点。T L R 是天然免疫系统的第一感应器，也是连接天然免疫与获得性免疫的重要桥梁。其由一大类跨膜糖蛋白受体组成，目前已发现哺乳动物中其家族成员有1 0 余个，主要分布于可启动初始免疫应答的2 0 多种细胞胞膜、质膜、内质网及包涵体膜中。其外功能区的亮氨酸重复片段可介导P A M P 选择性识别各种病原体的脂质、脂蛋白、核酸以及机体自身异常代谢产物，从而起到鉴别自我及非我的目的口。T L R 与P A M P 识别后可活化细胞内特异性信号通路，启动强大的特异性天然免疫应答，并激发后续获得性免疫反应，诱发大量防御基因表达，起到诱导炎症、组织修复再生等功能。T L R 信号主要通过骨髓分化因子8 8(m y e l o i dd i f f e r e n t i a t i o nf a c t o r 一8 8，M y D 8 8)依赖通路诱导炎症因子产生，以及T o l l I L lr e c e p t o rd o m a i n-c o n t a i n i n ga d a p t o ri n d u c i n gI F N b e t a(T R I F)通路诱导I 型干扰素(I F N)产生，二者生成的平衡决定了人类炎症、肿瘤及自身免疫性疾病的发生趋势，因此，对T L R 的激动或负性调控在诱导机体免疫应答防御外侵或抑制过度及有害免疫损伤中均具有重要的生物学意义。二、T L R 与皮肤病目前已证实，T L R 可参与人类包括肿瘤、炎症、感染性及D O I：1 0 3 7 6 0 1 c m a j i s s n 0 4 1 2 4 0 3 0 2 0 1 3 0 2 0 2 8基金项目：国家自然科学基金(8 1 0 0 0 6 9 6)作者单位：4 0 0 0 3 8 重庆，第三军医大学西南医院皮肤科通信作者：郝飞，E m a i l：h a o f e i 6 2 m e d m a i l c o m c n综述自身免疫性疾病在内的多种疾病的发病H 。T L R 广泛表达于单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、颗粒细胞、N K 细胞、B 细胞、T 细胞、肥大细胞等免疫细胞以及角质形成细胞、成纤维细胞、上皮细胞、微血管内皮细胞、脂肪细胞等非免疫细胞中陌。其表达及功能根据细胞类型的不同而不同。角质形成细胞可表达T L R l、2、3、5、9、1 06 ；朗格汉斯细胞主要表达T L R 2、3、4、8、1 0；黑素细胞主要表达T L R 2、3、4、7、9。现今，已发现T L R 在皮肤肿瘤、炎症及防御机制中均具有重要作用，包括痤疮、酒渣鼻、银屑病、特应性皮炎等炎症性皮肤病，S L E 等自身免疫性皮肤病，梅毒、麻风、念珠茵病、细菌及病毒感染性皮肤病，蕈样肉芽肿、黑素瘤等肿瘤性皮肤病均与T L R 相关。近期研究发现，T L R 还可参与皮肤瘙痒、瘢痕形成、伤口愈合及老龄化。1 特应性皮炎和变应性接触性皮炎：特应性皮炎(A D)是以皮肤干燥、瘙痒、湿疹样变为主要表现的慢性炎症性皮肤病，影响全球2 0 的儿童。金黄色葡萄球菌(简称金葡菌)、念珠菌、单纯疱疹病毒(H S V)在A D 皮损中的寄居力显著增强，导致皮损进行性恶化、复发率升高。研究表明，A D 患者T L R 及其信号分子基因存在明显多态性。部分人群中，T L R 2基因A 一1 6 9 3 4 T 启动子、T L R 9 基因C 一1 2 3 T 及抑制性衔接蛋白T o l l 相互作用蛋白(T o Ui n t e r a c t i v ep r o t e i n，T 0 u J P)多态性与A D 的病情严重度相关。T L R 遗传及功能上的缺陷导致其对病原体的识别受损，机体易感性增强m 。A n t i g a 等1 发现A D 皮损中T L R!表达升高，T L R 2 表达降低，使用他克莫司治疗可下调T L R l 的表达，恢复T L R 2 的表达，T L R 4、9 则不受影响，说明T L R l、2 在A D 的发病中具有重要作用，钙调磷酸酶抑制剂可通过调控T L R 表达而抑制A D 炎症。U V B 及U V A 照射也可通过诱导角质形成细胞分泌热休克蛋白(H S P)，与调节性T 细胞表面T L R 2、T L R 4 作用促使白介素一1 0(I L l O)，肿瘤坏死因子O t(T N F o【)等抑制性细胞因子释放，从而达到减弱A D 皮损的炎症反应，改善局部免疫微环境的作用。2 寻常痤疮：寻常痤疮常以非炎症性粉刺及炎症性丘疹、脓疱、结节联合存在为临床表现。痤疮丙酸杆菌可通过活化T L R 诱导细胞因子、趋化因子释放加重炎症。痤疮患者皮损中，特别是在毛囊区域T L R 2 表达显著增高，与疾病严重度密切相关；痤疮丙酸杆菌可通过活化T L R 2 诱导人单核细胞释放I L 一1 2 及I L 一8 1 2 1；局部外用维A 酸可明显降低T L R 2 表达 1，烟酰胺也可与角质形成细胞中T L R 2 作用下调I L-8 产生【l，说明T L R 2 是痤疮炎症反应中的关键因子。近期研究显示，痤疮丙酸杆菌还可通过活化T L R 2、4 促进人皮脂腺细胞S Z 9 5 分泌炎症趋化因子、抗菌脂质和人1 3 防御素，起到监测万方数据生堡廛瓞科苤壶2 Q 1 3 生2 旦筮堑鲞筮2 期h 垃旦墅!丛，b 婴!2 Q 1 3，y 9 1：堑，盟Q：2病原体及防治感染的作用。3 银屑病：银屑病是由T 细胞介导的慢性炎症性疾病，T h l 和T h l 7 细胞因子表达谱与皮损炎症相关。研究发现，银屑病斑块中角质形成细胞可表达高水平T L R l、2 4、5、9，皮损内也可产生高水平的抗菌肽对浅表病原体感染产生较强的抵御能力。但T L R 活化在抵御病原体的同时，也可导致银屑病疾病的恶化。抗菌肽自身D N A 分子被提呈给浆细胞样树突细胞后，T L R 9 明显活化、I F N 一仪产生增加，导致银屑病自身免疫进程的发展。另一在银屑病中起重要作用的生长因子为转化生长因子(T G F)一d，其可上调角质形成细胞中T L R 5 和T L R 9 的表达及功能；热休克蛋白(如H S P 6 0)也被怀疑是银屑病表皮角质形成细胞中高表达的免疫源性蛋白，其可活化T L R 2、4 诱导角质形成细胞核因子(N F)一x B 核转移，促进T N F O t 及I L 一8 释放，加重皮损“。研究发现，局部使用T L R 7 激动剂咪喹莫特可引起银屑病斑块不断扩展，说明T L R 7 信号通路与银屑病的恶化相关“引。4 皮肤感染：(1)金葡菌皮肤感染：金黄色葡萄球菌是引起脓疱病、毛囊炎、蜂窝织炎等皮肤感染性疾病的重要细菌。细菌中的脂蛋白、肽聚糖和脂膜酸是T L R 2、6 激动剂，机体免疫应答可通过T L R 2 的M y D 8 8 通路上调人B 一防御素一3 表达而抵御金葡菌感染。在体研究证实，T L R 2 缺陷小鼠易出现金葡菌皮肤感染，充分说明T L R 2 在宿主防御金葡菌皮肤感染中具有重要作用 7 。近期有研究利用正常共生表皮葡萄球菌来活化T L R 2 信号，从而起到诱导抗菌肽产生、增强皮肤对病原体抵抗力的作用。(2)H S V 和水痘带状疱疹病毒(V Z V)：H S V 和V Z V 感染可引起皮肤典型的簇集性水疱形成。T L R 与二者感染免疫应答密切相关。T L R 2 可识别病毒胞膜及特异性H S V 糖蛋白脂肽，也可在单核细胞V Z V 感染后活化；浆细胞样树突细胞和髓样树突细胞中的T L R 9 也可识别H S V 启动细胞因子产生 1 6 3；T L R 3 缺陷个体易出现角质形成细胞到颅神经H S V 感染的扩散，H S V 脑炎发生率增高 1 8 。(3)念珠菌病：免疫缺陷患者常可出现白念珠菌引起的从皮肤黏膜到深部真菌感染。体外研究显示，T L R 2 可识别白念珠菌细胞壁磷脂甘露聚糖，T L R 4 可识别其细胞壁的甘露聚糖。白念珠菌活化T L R 后可诱导炎症细胞及化学趋化因子释放，从而招募其他炎症分子聚集于感染灶周围。(4)麻风：研究证实，T L R l、2 在麻风的发病机制中起重要作用。瘤型麻风患者T L R 2 有明显多态性，导致其功能受损、I L 一1 2 分泌降低，对麻风分枝杆菌的易感性增强。K r u t z i k等 1 7 1 发现，结核型麻风患者皮损中T L R l、2 表达显著高于瘤型麻风。T L R 2 也可诱导雪旺细胞凋亡，引发患者神经损伤。(5)梅毒：苍白密螺旋体表面脂肽与树突细胞T L R 2 结合后，可通过T 细胞活化及T h l 细胞因子释放而促进获得性免疫应答产生；其主要成分鞭毛蛋白聚合体也可与T L R 5结合促进炎症因子如T N F 一仅释放加重炎症。(6)莱姆病：莱姆病是伯氏包柔疏螺旋体感染引起的以游走性红斑为主要表现的皮肤病。可引起免疫应答的主要抗1 4 5原为螺旋体外层A 脂蛋白(O s p A)。O s p A 必须通过活化T L R 2、6 激活N F K B 信号通路。近期研究显示，T L R 2 1 异二聚体是识别O s p A 的必需受体，莱姆病患者外周血单一核细胞中T L R l、2 的表达明显升高，单核样树突细胞的T L R 2、4表达也显著上调 7 。5 紫外线损伤：紫外线照射是诱发皮肤损伤及肿瘤的重要危险因子。U V B 可使角质形成细胞热休克蛋白表达增高，后者可活化树突细胞表面T L R 2、4，诱使I L 一1 0 和T N F 一饯等免疫抑制细胞因子表达，抑制免疫反应，促进肿瘤产生。6 黑素瘤及非黑素瘤皮肤癌：皮肤黑素细胞可表达多种T L R，其中T L R 4 可与透明质酸碎片作用诱导金属蛋白酶及细胞因子产生，促进黑素瘤发展。目前针对T L R 的靶向治疗是黑素瘤治疗的重要选择。T L R 9 激动剂已被应用于黑素瘤疫苗的制备。1 r I 且7 激动剂咪喹莫特也已运用于黑素瘤的治疗，其可活化树突细胞诱导肿瘤特异性细胞毒性T 细胞应答，从而抑制黑素瘤的发展 1 引。非黑素瘤皮肤癌主要包括基底细胞癌和鳞状细胞癌两类，T L R 7、8 常被用于诱导炎症因子产生而抑制肿瘤发生。T L R 7 激动剂咪喹莫特可作为局部免疫调节剂，通过活化T L R 7 诱导I F N d 和I L 一2 产生，从而调节局部抗肿瘤免疫应答。7 S L E：特征性表现为机体对广泛产生的自身抗原包括D N A 及R N A 的免疫耐受打破，引起多器官、多组织小血管炎症。凋亡诱导紊乱、具有免疫刺激效应的自体细胞碎片清除障碍及B 细胞受体的过度活化均是S L E 发生的促发因素。大量研究已证实，抗D N A、R N A 或染色体自身抗体与残碎基因片段结合后形成免疫复合物，可通过T L R 活化树突细胞，促使其表达高水平I F N O t，导致病情不断恶化。同时，S L E 患者外周血单核细胞中T L R 的表达也明显上调，说明其在S L E 的发生发展中具有重要作用“引。三、T L R 相关制剂在皮肤病治疗中的应用由于T L R 的活化可启动免疫应答，其活化过度可导致自身免疫性炎症性疾病的发生，故对T L R 的激动剂或拮抗剂的探索已成为药理学特应性靶标治疗多种皮肤病的研究热点。1 T L R 激动剂：咪喹莫特是第一个被批准用于人体的T L R 激动剂。咪喹莫特和瑞喹莫德(r e s i q u i m o d)可显著活化免疫系统，具有潜在的抗病毒及抗肿瘤活性。咪喹莫特是r 1 1 L R 7 配体，可促使巨噬细胞产生I F N O t、1，T N F d，I L 一6、8、1 2 等多种细胞因子，并刺激天然淋巴细胞(r 1 1 1 1 0)再生及向T h l 淋巴细胞分化，同时还可诱导朗格汉斯细胞迁移至淋巴结而增强对T 细胞的抗原递呈。因其有效的抗瘤活性，已先后被批准用于生殖器疣、基底细胞癌及光线性角化病的治疗。此外，其还可用于寻常疣、传染性软疣、H S V 感染、瘢痕疙瘩、B o w e n 病、鳞状细胞癌、恶性雀斑样痣、皮肤T 细胞淋巴瘤、K a p o s i 肉瘤、P a g e t 病、斑秃及白癜风的治疗汹。瑞喹莫德的效果较咪喹莫特强百倍，主要用于光线性角化病及H S V 2生殖器感染的治疗。洛索立宾(1 0 x o r i b i n e)和溴匹立明(b r o p i r i m i n e)是目前可应用的新的T L R 7 调节剂。洛索立宾为鸟嘌呤核糖核苷，可增强I F N 的产生及N K 和B 细胞活万方数据1 4 6生堡座瓞科塞查2 Q 1 3 生2 旦筮堑鲞筮2 期h 也旦!婴g!Q!，!b 型!盟2 Q 1 3：y 丛：垒：2化。溴匹立明为芳基嘧啶类抗肿瘤复合物，与洛索立宾作用类似，目前已用于肿瘤治疗的临床试验。T L R 9 激动剂因其在人体T L R 的表达谱较窄，故被认为是一种较安全的肿瘤治疗佐剂 7 。胞嘧啶鸟嘌呤磷酸二酯寡脱氧核苷酸(c y t o s i n eg u a n i n ep h o s p h o d i e s t e ro l i g o n u c l e o t i d e，C p G-O D N)是一种新型的T L R 9 激动剂，目前研究发现，局部外用C p G-O D N 联合系统使用达卡巴嗪(D 1 r I c)治疗小鼠皮肤黑素细胞瘤，较单独使用一种制剂具有更好的抗瘤效果乜“。另外，T L R 9 激动剂目前也被运用于抗瘤疫苗的研制当中。2 T L R 抑制剂：钙调磷酸酶抑制剂是重要的免疫抑制剂，可使丝氨酸蛋白酶钙调磷酸酶失活而抑制T 细胞免疫应答。吡美莫司或他克莫司外用主要用于治疗特应性皮炎，其可调控T L R 表达而抑制A D 炎症，当与T L R 2 6 配体联合使用时，还可增强角质形成细胞抵御病原感染的能力 1 1 。烟酰胺，为维生素B 3 氯化衍生物，可促进丝裂原活化蛋白激酶(m i t o g e n a c t i v a t e dp r o t e i nk i n a s e，M A P K)磷酸化和T L R 2 依赖性N F K B 抑制蛋白(i n h i b i t o ro fN F K B，I K B)降解，阻断N F K B 活化，抑制细胞因子产生及淋巴细胞趋化。已被局部和系统性地用于大疱性类天疱疮、脂质渐进性坏死、疱疹性皮炎及痤疮等治疗“。全反式维A 酸可影响T L R 信号或m R N A 的稳定性而抑制T L R 介导的炎症，同时还可抑制痤疮丙酸杆菌对T L R 2、4 的活化。锌盐和第三代维A 酸外用制剂阿达帕林可降低角质形成细胞T L R 2 表达n-。氯胺锌钠z i n ca n ds o d i u mt o s y l c h l o r a m i d e)是一种高效的具有杀菌效用的皮肤消毒剂，其效应与T L R 4 活化相关。T L R 是皮肤宿主防御中的关键分子。在皮肤肿瘤、感染性、炎症性及自身免疫性疾病的发病中均具有关键作用。不同的T L R 与不同皮肤病的发病相关。迄今，T L R 与皮肤病相关性的研究得到了不断的发展，以T L R 为基础的皮肤病及肿瘤的特异性靶标治疗具有重要的临床应用价值。这些治疗的成功要求以准确的、多学科的临床试验为基础，以获得最佳剂量、远期效果及副作用的精确证据。另外，由于T L R 信号异常也参与了皮肤老化，故对T L R 治疗的研究有望在不久的将来用于抗衰老治疗。2 3 参考文献B a r b a l a tR，E w a l dS E，M o u c h e s sM L e ta 1 N u c l e i ca c i dr e c o g n i t i o nb yt h ei n n a t ei m m u n es y s t e m A n n uR e vI m m u n o l，2 0 11，2 9：1 8 5 2 1 4 K a w a iT，A k i r aS T h er o l eo fp a t t e r n-r e c o g n i t i o nr e c e p t o mi ni n n a t ei m m u n i t y：u p d a t eo nT o l l l i k er e e e p t o m N a tI m m u n o l，2 0 1 0，1 1(5)：3 7 3 3 8 4 H e wF Y，X uD，B r i n tE K，e ta 1 N e g a t i v er e g u l a t i o no ft o l l l i k er e c e p t o r-m e d i a t e di m m u n er e s p o n s e s N a tR e vI m m u n o l，2 0 0 5，5(6)：4 4 6 4 5 8 4 5 6 7 8 9 1 0 1 2 1 3 1 4 O N e i l lL A B r y a n tC E D o y l eS L T h e r a p e u t i ct a r g e t i n go fT b l i k er e c e p t o r sf o ri n f e c t i o u sa n di n f l a m m a t o r yd i s e a s e sa n dc a n c e r P h a r m a c o lR e v。2 0 0 9，6 l(2)：1 7 7 1 9 7 H“A。F l a c h，几S h iY e ta 1 7 I 0 1 l l i k er e c e p t o r s：r o l ei nd e r m a t 0 1 0 9 i e a ld i s e a s e M e d i a t o r sI n f l a m m 2 0 1 0 2 0 1 0：4 3 7 2 4 6 陆小年，张勇，韩凌，等T o l l 样受体2 对人角质形成细胞增殖的影响中华皮肤科杂志2 0 11 4 2(6)：4 0 9 4 1 2 V a l i n sW A m i n iS B e r m a nB T h eE x p r e s s i o no fT o l l-l i k eR e c e p t o r si nD e r m a t o l o g i c a lD i s e a s e sa n dt h eT h e r a p e u t i cE f f e c to fC u r r e n ta n dN e w e rT o p i c a lT 0 1 1 一l i k eR e c e p t o rM o d u l a t o r s JC l i nA e s t h e tD e r m a t o l，2 0 1 0。3(9)：2 0 2 9 W a n gJ，H o r iK，D i n gJ，e ta 1 T o l l l i k er e c e p t o r se x p r e s s e db yd e r m a lf i b r o b l a s t sc o n t r i b u t et oh y p e r t r o p h i cs c a r r i n g JC e l lP h y s i 0 1 2 0 11 2 2 6(5)：1 2 6 5 1 2 7 3 S a t oZY a m a m o t oM jS h i m o s a t o 刀e ta l。A c c e l e r a t e dw o u n dh e a l i n gm e d i a t e db ya c t i v a t i o no fT 0 1 1 一l i k er e c e p t o r9 W o u n dR e p a i rR e g e n 2 0 1 0 1 8(6)：5 8 6 5 9 3 O hD Y，S c h u m a n nR R，H a l n a n nL，e ta 1 A s s o c i a t i o no ft h et o l l 1 i k er e c e p t o r2A 一1 6 9 3 4 Tp r o m o t e rp o l y m o r p h i s mw i t hs e v e r ea t o p i cd e r m a t i t i s A l l e r g y 2 0 0 9 6 4(1 1)：1 6 0 8 1 6 1 5 A n t i g aE，V o l p iW，T o r c h i aD，e ta 1 E f f e c t so ft a c r o l i m u so i n t m c n to nT 0 1 1 一l i k er e c e p t o r si na t o p i cd e r m a t i t i s C l i nE x pD e r m a t o l，2 0 11 _ 3 6(3)：2 3 5 2 4 1 F a t h yA M o h a m e dR W I s m a e lN A，e ta 1 E x p r e s s i o no ft o l l l i k er e c e p t o r2o np e r i p h e r a lb l o o dm o n o c y t e so fp a t i e n t sw i t hi n f l a m m a t o r ya n dn o n i n f l a m m a t o r ya c n ev u l g a r i s E g y p tJI m m u n o l，2 0 0 9 1 6(1)：1 2 7 1 3 4 T e n a u dI K h a m m a r iA，D r e n oB I nv i t r om o d u l a t i o no fT L R 2，C D l da n dI L 1 0b ya d a p a l e n eo nn o r m a lh u m a ns k i na n da c n ei n f l a m m a t o r yl e s i o n s E x pD e r m a t o l，2 0 0 7。1 6(6)：5 0 0 5 0 6 G r a n g eP A，R a i n g e a u dJ，C a l v e zV，e ta 1 N i c o t i n a m i d ei n h i b i t sP r o p i o n i b a c t e r i u ma c n e s i n d u c e dI L 一8p r o d u c t i o ni nk e r a t i n o c y t e st h r o u g ht h eN F k a p p a Ba n dM A P Kp a t h w a y s JD e r m a t o lS c i，2 0 0 9，5 6(2)：1 0 6 1 1 2 1 5 S a t oA，L i n e h a nM M，1 w a s a k iA D u a lr e c o g n i t i o no fh e r p e ss i m p l e xv i r u s e sb yT L R 2a n dT L R 9i nd e n d r i t i cc e l l s P r o cN a t lA c a dS c iU S A，2 0 0 6，1 0 3(4 6)：1 7 3 4 3 1 7 3 4 8 1 6 G a s p a r iA A I n n a t ea n da d a p t i v ei m m u n i t ya n dt h ep a t h o p h y s i o l o g yo fp s o r i a s i s JA mA c a dD e r m a t o l，2 0 0 6，5 4(3S u p p l2)：$6 7 一$8 0 1 7 Z h a n gS Y，J o u a n g u yE，U g o l i n iS，e ta 1 T L R 3d e f i c i e n c yi np a t i e n t sw i t hh e r p e ss i m p l e xe n c e p h a l i t i s S c i e n c e，2 0 0 7，3 1 7(5 8 4 4)：1 5 2 2 1 5 2 7 18 P a s h e n k o vM，G o e s sG，W a g n e rC，e ta 1 P h a s eI It r i a l o fat o l l l i k er e c e p t o r9-a c t i v a t i n go l i g o n u c l e o t i d ei np a t i e n t sw i t hm e t a s t a t i cm e l a n o m a JC l i nO n c o l，2 0 0 6，2 4(3 6)：5 7 1 6 5 7 2 4 1 9 H u a n gQ，P o p eR M T o l l l i k er e c e p t o rs i g n a l i n g：ap o t e n t i a ll i n ka m o n gr h e u m a t o i da r t h r i t i s，s y s t e m i cl u p u s，a n da t h e r o s c l e r o s i s JL e u k o cB i o l，2 0 1 0，8 8(2)：2 5 3 2 6 2 2 0 G a n j i a nS，O u r i a nA J，S h a m t o u bG，e ta 1 O f f-l a b e li n d i c a t i o n sf o ri m i q u i m o d D e r m a t o lO n l i n eJ，2 0 0 9，1 5(5)：4 2 1 N a j a rH M，D u t zJ P T o p i c a lC p Ge n h a n c e st h er e s p o n s eo fm u r i n em a l i g n a n tm e l a n o m at od a c a r b a z i n e JI n v e s tD e r m a t o l，2 0 0 8，1 2 8(9)：2 2 0 4 2 2 1 0(收稿日期：2 0 1 2-0 3 2 9)(本文编辑：尚淑贤)万方数据