分子模拟及信息技术在药物设计领域的应用.pdf

单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版标题样式 单此编辑版本样式 分子模拟及信息技术在药物设分子模拟及信息技术在药物设 计领域的应用计领域的应用 单击此处编辑母版文本样式 第二级 计领域的应用计领域的应用 第二级 第三级创腾科技有限公司创腾科技有限公司 第四级 第五级 徐 涛徐 涛 第五级 药物研究者药物研究者 对实验者的帮助对实验者的帮助 Where? How? 单击此处编辑母版标题样式 How? 分子模拟及信息技术分子模拟及信息技术 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 分子水平研究药物分子水平研究药物分子水平研究药物分子水平研究药物 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 药物筛选流程简介药物筛选流程简介药物筛选流程简介药物筛选流程简介 传统的药物筛选传统的药物筛选高通量筛选高通量筛选 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 筛选通量受限筛选通量受限 筛选化合物必须筛选化合物必须“现货现货” 单击此处编辑母版副标题样式 筛选化合物必须筛选化合物必须“现货现货” 引例引例2 2：基于受体结构的虚拟筛选基于受体结构的虚拟筛选引例引例2 2：基于受体结构的虚拟筛选基于受体结构的虚拟筛选 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 基于靶标结构的虚拟筛选一般思路基于靶标结构的虚拟筛选一般思路基于靶标结构的虚拟筛选一般思路基于靶标结构的虚拟筛选一般思路 测活测活 存在电脑硬盘上的小 分子 存在电脑硬盘上的小 分子 测活测活 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 虚拟筛选虚拟筛选 合成合成 虚拟筛选虚拟筛选 合成合成 文章思路文章思路 docking程序验证程序验证 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 选择打分函数选择打分函数 文章思路文章思路 选择打分函数选择打分函数 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 虚拟筛选结果虚拟筛选结果 文章思路文章思路 虚拟筛选结果虚拟筛选结果 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 文章思路文章思路 虚拟筛选结果虚拟筛选结果虚拟筛选结果虚拟筛选结果 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 文章思路文章思路 43号化合物合成后的测活结果号化合物合成后的测活结果 IC50=89nmolIC50=89nmol 单击此处编辑母版标题样式43号化合物的选择性号化合物的选择性 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 文章思路文章思路43号化合物与Src的结合模式43号化合物与Src的结合模式 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 分子模拟的综合平台分子模拟的综合平台 DS的综合性的综合性应用领域应用领域的综合性的综合性应用领域应用领域 生命科学 药物化学 生命科学 药物化学 生物信息学先导化合物优化生物信息学先导化合物优化 单击此处编辑母版标题样式 结构生物学结构生物学全新药物设计全新药物设计 单击此处编辑母版副标题样式 结构生物学结构生物学全新药物设计全新药物设计 单击此处编辑母版副标题样式 计算生物学计算生物学 计算化学计算化学 系统生物学系统生物学 蛋白功能研究蛋白功能研究 虚拟筛选 组合化学 虚拟筛选 组合化学 AMEDTAMEDT预测预测 蛋白功能研究蛋白功能研究 蛋白质工程 。 蛋白质工程 。 AMEDTAMEDT预测预测 毒性预测 药物信息学 毒性预测 药物信息学 。 DS的综合性的综合性优秀产品的集合优秀产品的集合 多种产品（涵盖生命科学、药物设计、化学等）多种产品（涵盖生命科学、药物设计、化学等） Old Accelrys 的综合性的综合性优秀产品的集合优秀产品的集合 New AccelrysNew Accelrys 功能整合的综合平台功能整合的综合平台 单击此处编辑母版标题样式 功能整合的综合平台功能整合的综合平台 Discovery StudioDiscovery Studio 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 TOPKAT TSARTOPKAT, TSAR Discovery Studio 与与 Catalyst的操作界面的操作界面Discovery Studio 与与 Catalyst的操作界面的操作界面 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 CatalystDiscovery StudioCatalyst (Linux) Discovery Studio (Windows & Linux) VS 生命科学领域新一代分子模拟平台生命科学领域新一代分子模拟平台生命科学领域新一代分子模拟平台生命科学领域新一代分子模拟平台 交互式，视窗式的分子模拟平台 易于使用的用户界面 易于使用的用户界面 完整而高水平的研究工具 提供计算服务器和工具访问，数据 单击此处编辑母版标题样式 提供计算服务器和工具访问，数据 共享，作业监控，方案进展准备和 交流 单击此处编辑母版副标题样式 交流 支持Windows和Linux平台 支持CS构架单击此处编辑母版副标题样式支持CS构架 Discovery Studio界面Discovery Studio界面 局域网局域网局域网局域网 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 DS Sequence Analysis 序列分析序列分析 生物信息学生物信息学 DS的综合性的综合性内容的综合性内容的综合性 DS Sequence Analysis DS Protein Families - DS MODELER DS Protein Docking 蛋白结构预测蛋白结构预测 蛋白蛋白-蛋白对接蛋白对接 序列分析序列分析 生物信息学生物信息学 结构生物学结构生物学 - DS CHARMm CFF Advanced Class II Forcefield MMFF DS Analysis 蛋白蛋白 蛋白对接蛋白对接 分子力学、动力学模拟分子力学、动力学模拟 计算化学 计算生物学 计算化学 计算生物学 单击此处编辑母版标题样式 y - DS Flexible Docking DS LigandFit DS LibDock DS Ludi 受体受体-配体相互作用配体相互作用 计算机辅助计算机辅助 单击此处编辑母版副标题样式 DS Ludi MCSS DS De Novo Ligand Builder - DS Catalyst Hypothesis 计算机辅助计算机辅助 药物设计药物设计 单击此处编辑母版副标题样式 DS Catalyst Structure Based Pharmacophore DS Catalyst Build and DS Catalyst Search Ligand Profiler - DS QSAR 药效团模拟与分析药效团模拟与分析 QSAR与组合库与组合库 药物化学药物化学 Q DS Library Design - ADMET Descriptors TOPKAT - QSAR与组合库与组合库 ADMET与毒理与毒理组合化学组合化学 - X-ray 晶体结构解析及优化晶体结构解析及优化结构生物学结构生物学 DS的综合性的综合性应用领域应用领域的综合性的综合性应用领域应用领域 生命科学 药物化学 生命科学 药物化学 生物信息学先导化合物优化生物信息学先导化合物优化 单击此处编辑母版标题样式 结构生物学结构生物学全新药物设计全新药物设计 单击此处编辑母版副标题样式 结构生物学结构生物学全新药物设计全新药物设计 单击此处编辑母版副标题样式 计算生物学计算生物学 计算化学计算化学 系统生物学系统生物学 蛋白功能研究蛋白功能研究 虚拟筛选 组合化学 虚拟筛选 组合化学 AMEDTAMEDT预测预测 蛋白功能研究蛋白功能研究 蛋白质工程 。 蛋白质工程 。 AMEDTAMEDT预测预测 毒性预测 药物信息学 毒性预测 药物信息学 。 蛋白结构未知怎么办蛋白结构未知怎么办 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 二、基于配体的药物设计（间接药物设计）二、基于配体的药物设计（间接药物设计） Drug Design ScenariosDrug Design Scenarios Target Structure （Function） Known Unknown Target Structure （Function） Known Unknown ownown rere Structure-BasedStructure-Based QSARQSAR 单击此处编辑母版标题样式 Kn Knowow trtructuuctur r DesignDesign QSARQSAR Pharmacophores （Catalyst) Pharmacophores （Catalyst) ADME/TADME/T 单击此处编辑母版副标题样式 n n gagand Snd Strtr LibraryLibrary ADME/TADME/T TOPKATTOPKAT 单击此处编辑母版副标题样式 UnUnknowknown n Li Ligaga De NovoDe NovoDesignDesign LibraryLibrary Design/Library Analysis Design/Library Analysis UnUn PharmacophoresPharmacophores（药效团模型药效团模型）PharmacophoresPharmacophores（药效团模型药效团模型） 药物活性分子中对活性起着重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式。 包括了结合特性、结构和特性约束的信息，以作为数据库检索的提问方式。包括了结合特性、结构和特性约束的信息，以作为数据库检索的提问方式。 单击此处编辑母版标题样式 A B CA B C D 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 药效特征元素药效特征元素 氢键受体：OOS NHN 氢键给体： OHNH2 N H 单击此处编辑母版标题样式 疏水中心：只要和不带电原子或电负性中心相连的一组连 续的碳原子都可以 形成疏水中心 单击此处编辑母版副标题样式 续的碳原子都可以 形成疏水中心 CH3 C2H5 电荷中心：可能能够与受体形成盐桥或较强的静电相互作用 单击此处编辑母版副标题样式 电荷中心：可能能够与受体形成盐桥或较强的静电相互作用 N 芳环中心：形成-相互作用 N 基于配体的药物设计核心思想基于配体的药物设计核心思想 关键步骤关键步骤 F Database 单击此处编辑母版标题样式 N N H N S O 单击此处编辑母版副标题样式 Training set Pharmacophore New Leads 单击此处编辑母版副标题样式 获得具有新骨架的化合物获得具有新骨架的化合物；获得具有新骨架的化合物获得具有新骨架的化合物； 先导化合物的优化先导化合物的优化 实例分析实例分析 1 16 compounds(training set) 构建 单击此处编辑母版标题样式 构建 验证 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 MayBridge, Scaffold 160677 compounds筛选 1150compounds36compounds 对接 模型构建模型构建 Training set: 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 模型构建模型构建 如何选择如何选择 产生产生10个药效团模型个药效团模型 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式产生的模型是否可信产生的模型是否可信单击此处编辑母版副标题样式产生的模型是否可信产生的模型是否可信 模型分析模型分析 单击此处编辑母版标题样式 药效团模型的构建以Occams Razor规则的量化延伸为基础，认为最简单的 模型就是最好的。 单击此处编辑母版副标题样式 Fixed cost cost of a perfect hypothesis with no (minimum) deviation between predicted and experimental activities 模型就是最好的。 单击此处编辑母版副标题样式 p lowest cost - lower bound for the experiment Null cost cost of a hypothesis for which we assume there is no structure data highest cost - upper bound for the experiment costionConfiguratcostWeightcostErrorCostTotal+= CtN lltT t lt Cost = Null cost Total cost Cost AnalysisSchematic 模型分析模型分析 Cost Analysis - Schematic ideally should be 80 bits Fixed Cost Null Cost First Hypo Tenth Hypo ideally should be 80 bits 单击此处编辑母版标题样式 Cost CostHypoHypo ideally 10-15 bits 单击此处编辑母版副标题样式 xth Hypo ideally should be 60 bits 单击此处编辑母版副标题样式 if cost 6090% statistical significancea y if cost 30-4070-80% statistical significance if cost 2040-50% statistical significance a based on randomization tests a based on randomization tests 模型验证模型验证 Fischers randomization methodDecoy set 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 Confidence level:95% GF=0.86 模型验证模型验证 Test set 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 DS中产生药效团的方法DS中产生药效团的方法 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 Common Feature Pharmacophore GenerationCommon Feature Pharmacophore Generation 给定一组小分子化合物，产生公共药效团 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 3D QSAR Pharmacophore Generation3D QSAR Pharmacophore Generation 单击此处编辑母版标题样式 构建的药效团模型具有活性预测功能构建的药效团模型具有活性预测功能 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 基于受体结构的药效团解决方案介绍基于受体结构的药效团解决方案介绍 Optimize 单击此处编辑母版标题样式 DS Catalyst Structure Validate 单击此处编辑母版副标题样式 DS Catalyst Structure Based Pharmacophore Search单击此处编辑母版副标题样式Search compound collections Rank order In vitro confirmation hits confirmation 实例实例 Johnson & Johnson研发部门的Wendy Sanderson 研究员基于beta分泌酶的结构构建药效团模型，研究员基于beta分泌酶的结构构建药效团模型， 然后进行数据库搜索寻找潜在的酶抑制剂。最终 得到的检索结果中活性分子的占有百分率比传统 单击此处编辑母版标题样式 得到的检索结果中活性分子的占有百分率比传统 的Docking方法提高了25倍。 TotalActivesHit rate 单击此处编辑母版副标题样式 TotalActivesHit rate Validation set 1688581550.09 % 单击此处编辑母版副标题样式 set Catalyst2555622.4 % DS Catalyst SBP 结果DS Catalyst SBP 结果 药效团的新用法反向找靶药效团的新用法反向找靶 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 使用药效团反向找靶使用药效团反向找靶Ligand Profiler-使用药效团反向找靶使用药效团反向找靶 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 用途：反向找靶、老药新用、预测副作用用途：反向找靶、老药新用、预测副作用 实例分析实例分析 PDE5抑制剂 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 44 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 45 Ligand Profiler结果 PDE4PDE5COX-2 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式 基于基于PDEPDE的药效团的药效团 46 基于基于PDEPDE的药效团的药效团 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式单击此处编辑母版副标题样式