生物制剂在特应性皮炎治疗中的应用_陈依慧.pdf

基金项目 国家自然科学基金(82173424，81974476)作者单位 中南大学湘雅医院皮肤科，中南大学湘雅医院国家老年疾病临床医学研究中心，湖南 长沙 410008 通信作者 李捷，E-mail:xylijie 中图分类号 758 23 文献标识码 A 文章编号 2096 4382(2023)01 0081 072023 年 2 月第 40 卷第 1 期Feb.2023，Vol.40，No.1Dermatology Bulletin081http:/pfxbxzz paperopen com专家笔谈生物制剂在特应性皮炎治疗中的应用陈依慧，李捷 摘要 特应性皮炎是一种慢性、易反复、伴瘙痒的炎症性皮肤疾病，其发病率高且难以根治，给患者、社会及医疗系统带来较大负担。特应性皮炎发病机制错综复杂，2 型炎症、17 型炎症、角质形成细胞反应等免疫异常、表皮屏障功能破坏和菌群失调均被认为与特应性皮炎的发病紧密相关。目前，多种靶向特应性皮炎发病关键靶点的生物制剂已被研发，部分已成功应用于临床，并展现出较好的治疗有效性和安全性，给特应性皮炎的治疗提供了新方向。关键词 特应性皮炎;生物制剂;发病机制;2 型炎症Biologics in the Treatment of Atopic DermatitisCHEN Yihui，LI Jie(Department of Dermatology，Xiangya Hospital，Central South University，National Clinicalesearch Center for Geriatric Fisorders，Xiangya Hospital，Central South Unirersity，Changsha410008，China)Corresponding author LI Jie，E-mail:xylijie Abstract Atopic dermatitis is a chronic，recurrent and pruritic inflammatory skin disease that ishighly prevalent and difficult to treat，bring a large burden on patients，society，andthe healthcare system.The pathogenesis of atopic dermatitis is complex，and immunedysfunctions including type 2 inflammation，type 17 inflammation and keratinocytereactions，epidermal barrier disruption and dysbiosis are closely related to thedevelopment of atopic dermatitis.So far，a variety of biologics targeting key moleculesin the pathogenesis of atopic dermatitis have been developed.Some of them have beensuccessfully applied in the clinical treatment and exhibited therapeutic efficacy andhttp:/pfxbxzz paperopen comsafety，providing a new direction for the treatment of atopic dermatitis.Key words Atopic dermatitis;Biologics;Pathogenesis;Type 2 inflammation特应性皮炎(Atopic dermatitis，AD)是一种常见的慢性炎症性皮肤疾病，通常表现为局部皮肤出现丘疹、丘疱疹、鳞屑、干燥、苔藓样变等，大多易反复且伴有明显瘙痒，因而严重影响患者的日常工作生活。流行病学调查表明 AD 在全球儿童中的发病率已升至 15%20%，而成人的发病率则高于 10%，给社会带来沉重的疾病负担1。更棘手的是，AD 的常规疗法，如糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂对中重度 AD 的治疗效果并不理想，而进一步的光疗、免疫抑制剂等治疗也存在不便利、副反应大等问题 2。针对难治疗的中重度 AD，需从其发病机制入手寻找新的治疗途径。目前认为 AD 的主要发病机制为 2 型炎症，2 型辅助 T(T helper 2，Th2)细胞，嗜碱性粒细胞等产生 2 型炎症细胞因子，包括白介素-4(interleukin，IL-4)，IL-5，IL-13，IL-31 等，上述细胞因子激活 B 细胞产生特异性 IgE 抗体，并参与表皮屏障的破坏及瘙痒的形成3。此外，角质形成细胞在 2 型炎症中发挥重要作用，受刺激后的角质形成细胞产生胸腺基质淋巴细胞生成素(Thymic stromal lymphopoietin，TSLP)，IL-25 和 IL-33，其中 TSLP 可以促进树突状细胞的激活与增殖，并 诱 导 树 突 状 细 胞 产 生 OX40L，进 而 通 过OX40L 与其受体 OX40 的协同作用来促进幼稚CD4 阳性 T 细胞向 Th2 细胞转化，IL-25 和 IL-33则可以直接促进 2 型炎症细胞产生细胞因子，同时，部分研究显示，角质形成细胞产生的细胞因子也参与表皮屏障的损坏和瘙痒的产生4。除了2 型炎症，Th17，Th22，Th1 细胞及其细胞因子也被认为参与 AD 的发病，尤其在内源型 AD，亚洲型 AD 和儿童 AD 中更为显著5。近几年来，靶向上述 AD 发病关键靶点的生物制剂发展迅速，其中部分生物制剂已被批准上市并应用于临床治疗，多项真实世界研究亦反映出生物制剂治疗 AD 的有效前景，生物制剂已然成为新阶段治疗中重度 AD 的重要手段，本文旨在对生物制剂在特应性皮炎治疗中的研发及应用进展展开综述。1Th2 靶向生物制剂1.1IL-4/IL-13 靶向生物制剂Dupilumab 是首个被批准用于治疗 AD 的人源化单克隆抗体，其可特异性结合 IL-4 和 IL-13 的共同受体 IL-4，同时抑制 IL-4 和 IL-13 发挥作用，进而抑制2 型炎症反应6。多项临床试验的结果反映了 Dupilumab 应用于特应性皮炎治疗的长期安全性和有效性7-8，因此美国食品药品监督管理局(USAFood and Drug Administration，FDA)于 2017 年批准Dupilumab 用于中度至重度的成人 AD 患者，并随后批准用于青少年以及 6 至 11 岁的儿童患者。最近，一项 Dupilumab 治疗 6 个月至 6 岁儿童 AD 患者的3 期临床试验发现，用药 16 周后 Dupilumab 治疗组湿疹面积及严重程度指数改善超过 75%(Eczemaarea and severity index-75，EASI-75)的患者比例(53%)显著高于安慰剂组(11%)，而两组的总体不良事件发生率相似，且未发生 Dupilumab 导致的严重不良事件，显示 Dupilumab 治疗 6 个月至 6 岁儿童 AD 患者人群的有效性和安全性9。FDA 则于最近批准 Dupilumab 治疗 6 个月至 5 岁与成人疾病严重程度相同的儿童 AD 患者。在中国 AD 患者人群中，Dupilumab 也体现出较好的有效性及安全性。在一项 Dupilumab 治疗中国中重度 AD 患者的临床试验中，Dupilumab 组达到主要疗效终点的患者比例(26.8%)高于安慰剂组(4.8%)，Dupilumab 组出现的主要不良反应主要为结膜炎和注射部位反应，但两组治疗期间突发不良事件的发生率相似10。2020 年 6 月，Dupilumab 正式被批准在中国上市并应用于中重度 AD 患者的治疗。本团队前期基于 Dupilumab 治疗 AD 患者的临床数据进行真实世界研究，结果发现，在治疗的第2，4 和 16 周，多项疾病评分相较于基线水平均有明显改善，包括特应性皮炎积分(SCOing atopic der-matitis，SCOAD)，患者湿疹自我检查评分量表(Patient oriented eczema measure，POEM)，皮肤病生活质量指数(Dermatology quality of life index，DLQI)，28皮肤科学通报 2023 年 2 月第 40 卷第 1 期http:/pfxbxzz paperopen com瘙痒数值评定量尺(Numerical rating scale，NS)和EASI 评分，但部分实验室检查指标，如嗜酸性粒细胞、IgE、乳酸脱氢酶水平与疗效并无明显相关11。与本团队研究一致，多项真实世界研究均反映出 Dupi-lumab 治疗中国人群的有效性及安全性 12，13。Tralokinumab 和 Lebrikizumab 是两种特异性结合 IL-13 的完全人源化免疫球蛋白 IgG4 单克隆抗体，其中 Tralokinumab 已经被批准用于成人中重度AD 的治疗。虽然两者均为靶向 IL-13 的生物制剂，其作用位点却有所差异。IL-13 在体内可与 IL-131 以及 IL-132 结合，其与 IL-131 结合后，可招募 IL-4 结合于另一端，形成 IL-131/IL-13/IL-4 复合体，进而抑制后续的2 型炎症反应。而 IL-132 被认为是一种诱饵受体，其可以通过内化作用进行内源型 IL-13 调节。结构特征分析发现，Tralokinumab 可同时抑制 IL-13 与 IL-131 和IL-132 的结合，而 Lebrikizumab 仅抑制 IL-13 与IL-131 结合，两者作用机制的差异是否会影响AD 治疗的疗效及不良反应等还需进一步探究14。Tralokinumab 和 Lebrikizumab 的临床试验结果表明各自的单药治疗和联合糖皮质激素治疗的疗效均优于安慰剂组。具体而言，Tralokinumab 单药治疗的临床试验发现 Tralokinumab 治疗在第 16 周达到研究者整体评估(Investigators global assessment，IGA)0/1 分以及 EASI-75 的比例更高15。Traloki-numab 联合外用糖皮质激素治疗的多项临床试验结果也显示相较于安慰剂加糖皮质激素治疗组，Tralokinumab 联合糖皮质激素组在治疗第 16 周的EASI-50，EASI-75，EASI-90 有 显 著 提 升，此 外，Tralokinumab 单药治疗和联合糖皮质激素治疗后，患者的 SCOAD，POEM，DLQI，NS 评分及瘙痒和睡眠情况均有改善16，17。值得关注的是，研究发现Tralokinumab 治疗后患者的皮肤微生物多样性增加，金黄色葡萄球菌丰度降低而共生凝固酶阴性葡萄球菌丰度增加18。菌群多样性降低和皮肤金黄色葡萄球菌定植增加被认为是 AD 发病的重要机制，Tralokinumab 对菌群的影响反映出 2 型炎症，尤其是 IL-13，可能参与 AD 的菌群失调。对于 Leb-rikizumab，其临床试验结果显示，Lebrikizumab 单药治疗组达到主要疗效终点的比例明显高于安慰剂组(41.1%)，且 呈 现 剂 量 依 赖 性(125 mg/4 周 为62.3%，250 mg/4 周为 69.2%，and 250 mg/2 周为72.1%)19。同时，EASI-50 在 125 mg/4 周剂量的lebrikizumab 联合外用糖皮质激素治疗组(82.4%)较安慰剂组(62.3%)增加明显20。在安全性方面，从多项临床试验的结果来看，Tralokinumab 治疗与安慰剂治疗的总体不良事件发生率和严重不良事件发生率相当，与安慰剂相比，Tralokinumab 更常见的不良事件是上呼吸道感染、结膜炎和注射部位反应 21。总体而言，Tralokinumab 治疗中重度 AD 展现出较好的耐受性和安全性。然而，lebrikizumab 的安全性仍待进一步探究，虽然其联合外用糖皮质激素治疗与安慰剂治疗的不良事件发生率相似，但 Lebrikizumab 单药治疗的不良事件发生率(125 mg/4 周为 57.50%，250 mg/4 周为 48.80%，and250 mg/2 周为61.30%)略高于安慰剂组(46.20%)，主要不良事件包括注射部位反应(5.70%)，疱疹病毒感染(3.50%)和结膜炎(2.60%)19。1.2IL-5 靶向生物制剂嗜酸性粒细胞可能在 AD 的发病中发挥促炎的角色，而 IL-5 对于嗜酸性粒细胞的生长、分化和迁移有重要作用，其与嗜酸性粒细胞的相互作用还可使嗜酸性粒细胞更易活化22。因此，有研究希望通过靶向 IL-5 来治疗 AD。Mepolizumab 是一种与 IL-5 结合的人源化单克隆抗体，研究证明 Mepolizumab的确能降低 AD 患者外周血嗜酸性粒细胞的水平，但 2 周药物干预后医生整体评估(Physicians globalassessment，PGA)，SCOAD 和瘙痒评分并无明显改善22，且 Mepolizumab 干预无法抑制特应性斑贴实验诱导的湿疹样反应23，Mepolizumab 在 AD 的治疗上并未显示出效果，但上述研究可能受限于较小的样本量及较短的研究时长。1.3IL-31 靶向生物制剂IL-31 是 AD 中诱导瘙痒的重要细胞因子，其受体 IL-31A，在病理状态下，由干扰素-，Toll 样受体及 IL-31 诱导产生，可表达于神经细胞表面，IL-31与 IL-31A 结合后，即可诱导瘙痒的产生，同时，IL-31 还参与促炎因子的上调和表皮细胞的增生，在特应性皮炎的发病中发挥重要作用24。Nemolizumab38皮肤科学通报 2023 年 2 月第 40 卷第 1 期http:/pfxbxzz paperopen com是靶向 IL-31A 的人源化单克隆抗体，可抑制 IL-31和 IL-31A 的结合。在 2b 期临床试验中，Nemoli-zumab 组瘙痒峰值数值评定量表评分(peak pruritusnumeric rating scale，PP-NS)自第二天起相比于安慰剂组就有明显改善，显示出 Nemolizumab 对瘙痒症状的快速改善作用25。同时，相较于安慰剂组，Nemolizumab 组的 EASI 评分明显下降，IGA0/1 比例明显提升，提示其对 AD 的整体症状也有一定治疗作用26。此外，Nemolizumab 联合外用药物治疗(糖皮质激素，润肤乳及保护药物)的瘙痒视觉模拟评分(Visual-analogue scale，VAS)、EASI 评分、DLQI 评分、失眠严重程度指数(Insomnia severity index，ISI)均有一定改善。安全性方面，临床试验中Nemolizumab 治疗的主要不良反应为注射部位反应 27。2角质形成细胞相关细胞因子靶向生物制剂2.1TSLP 靶向生物制剂TSLP 主要由角质形成细胞产生，其可促进树突状细胞的成熟、增殖和激活，并诱导幼稚 CD4+T 细胞分化为 Th2 细胞，进而促进 2 型炎症28。此外，研究发现 TSLP 还可促进嗜酸性粒细胞的迁移和巨噬细胞的极化29，30，进一步加剧 AD 的炎症。除了免疫调节作用，TSLP 可诱导瘙痒的产生，引发搔抓行为进而刺激角质形成细胞，形成恶性循环31。Tezepelumab 是一种完全人源化 IgG2 单克隆抗体，其可结合 TSLP，抑制其与受体结合发挥作用。Tez-epelumab 在治疗哮喘的临床试验中显示出治疗作用，但在1 项 Tezepelumab 联合外用糖皮质激素治疗AD 的临床试验中，12 周时 Tezepelumab 组的 EASI-50(64.7%)仅在数值上优于安慰剂组(48.2%)，统计学上并无差异32。未来还需样本量更大以及研究时间更长的临床试验来探究 Tezepelumab 对 AD有无治疗作用。2.2IL-33 靶向生物制剂IL-33 也被认为是参与 AD 致病的重要因子，其可与表达于 2 型炎症细胞上的 ST2 受体结合，进一步刺激 2 型炎症细胞因子的产生。此外，IL-33 参与AD 发病的另一重要机制 表皮屏障损害，IL-33可下调维持表皮屏障完整的重要基因 FLG 的表达，并通过 EK/STAT3 信号通路下调紧密连接蛋白-1，进而破坏表皮屏障33，34。Etokimab 是一种可中和IL-33 的 IgG1 单克隆抗体，1 项2a 期试验对 12 名中重度 AD 成人患者给予 Etokimab 的单次全身给药，结果发现 83%的患者达到 EASI-50，33%的患者达到 EASI-75，此外，Etokimab 还抑制了中性粒细胞向患者皮肤的迁移，提示 IL-33 靶向生物制剂在 AD 中的治疗潜力35。3Th17，Th22 靶向生物制剂3.1IL-17 靶向生物制剂研究发现产生 IL-17 的 T 细胞在 AD 患者外周血中升高，并与疾病严重性相关，同时，在 AD 小鼠模型中，IL-17 也被发现可以促进 IL-4 的产生，以及B 细胞向产 IgE 型 B 细胞的分化28，上述证据均提示 IL-17 在 AD 发病中可能发挥的重要作用。然而，在 1 项研究 IL-17 靶向单克隆抗体，Secukinumab，治疗中重度 AD 的 2 期临床试验中，Secukinumab 干预后患者的 EASI、SCOAD 评分、表皮肥厚程度、表皮增生标志物水平(Ki67，K16)以及免疫细胞浸润水平与安慰剂组相比均无明显变化，同时，研究还分析了不同 AD 亚型的结果，包括内源性 AD 和亚洲型AD，但均未发现 Secukinumab 组和安慰剂组的差异36。另一种靶向 IL-17 家族成员 IL-17C 的单克隆抗体 MO106 虽然在 AD 小鼠模型中抑制了皮肤炎症发展和炎症因子水平37，但 MO106 治疗 AD的 2 期临床试验却因难以达到主要疗效终点而中止38。虽然上述研究显示 IL-17 单抗对 AD 的治疗效果不明显，但 Dupilumab 治疗 AD 的过程中，部分患者会出现银屑病的症状39，而后者则以 IL-17 介导的炎症为主，因此，IL-17 单抗与 IL-4 单抗联合使用可能是治疗这部分患者的潜在方向。3.2IL-22 靶向生物制剂IL-22 可以减少表皮细胞的终末分化并抑制紧密连接的形成，从而导致表皮增生和屏障破坏，促进了 AD 的发生发展2。Fezakinumab 是中和 IL-22 的单克隆抗体，在 2a 期临床试验中，治疗 12 周时 Fez-akinumab 组的 SCOAD 和 IGA 相较于安慰剂组均48皮肤科学通报 2023 年 2 月第 40 卷第 1 期http:/pfxbxzz paperopen com有明显改善，尤其在基线 SCOAD50 的严重 AD患者中改善最为显著。安全性方面，Fezakinumab 组和安慰剂组的的不良事件发生率相似，Fezakinumab组常见的不良事件为上呼吸道感染40。上述结果提示靶向 IL-22 的生物制剂在重度 AD 的治疗中存在应用前景。4其他生物制剂4.1OX40 靶向生物制剂OX40(CD134)是表达于 T 细胞表面的共刺激分子，其配体 OX40L(CD252)通常表达于活化的抗原提 呈 细 胞 表 面，如 树 突 状 细 胞 等。OX40 与OX40L 的结合可促进 T 细胞的分化、迁移以及细胞因子的释放41。在 AD 患者中，OX40 和 OX40L 的表达均增多，提示 OX40-OX40L 轴可能参与 AD 的发病。GB 830 和 KHK4083 均为人源抗 OX40 单克隆抗体，两者在早期临床试验中均表现出较好的AD 治疗效果。其中，GB 830 治疗后患者的 EASI-50 比例明显高于安慰剂组，表皮厚度和增生标志物(角蛋白 16 和 Ki67)的表达则明显低于安慰剂组。同时，疾病相关细胞因子(IFN-，CXCL10，IL-31，CCL11，CCL17，IL-23p19，IL-8，S100A12)的 m-NA 表达在 GB 830 的干预下显著降低，提示 GB830 治疗 AD 的有效性。此外，GB 830 组的治疗相关不良事件发生率与安慰剂组相等，反映出 GB830 的安全性也较好42。相比而言，KHK4083 的不良事件发生率较高，但无严重不良事件或因不良事件中止研究的情况，其有效性则通过持续改善的EASI 和 IGA 评分得以初步判断43。靶向 OX40 的生物制剂未来或许可以成为 AD 的有效治疗药物。4.2IgE 靶向生物制剂IgE 的水平被认为和 AD 的严重程度相关，其在体内与高亲和力受体 FcI 结合后可激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞等，进而促进促炎类细胞因子的释放。Omalizumab 为中和 IgE 的单克隆抗体，早期的临床试验发现其虽可降低 AD 患者体内游离 IgE 的浓度，但没有显著改变临床疾病参数44，而近期Omalizumab 治疗严重 AD 患儿的临床试验发现Omalizumab 组的疾病严重程度及 DLQI 评分相较于安慰剂组均有所改善45。因此，Omalizumab 对 AD是否存在治疗作用尚需进一步探究。5总结与展望生物制剂的发展与应用给中重度特应性皮炎的治疗指明了新的方向，已上市的生物制剂在真实世界研究中显示出了良好的 AD 治疗效果，多种靶向不同机制的生物制剂也在临床试验中展现出较好的有效性和安全性，生物制剂的研究反应出 AD 发病的复杂机制，而 AD 发病机制的深入探究也是生物制剂进一步发展的关键。期望未来的研究能挖掘出AD 更为精准的发病机制，使得生物制剂可以为 AD的治疗提供更为优越的选择。参考文献 1Stander S Atopic Dermatitis J N Engl J Med，2021，384(12):1136 1143 2 enert-Yuval Y，Guttman-Yassky E New treatments for atopicdermatitis targeting beyond IL-4/IL-13 cytokinesJ Ann AllergyAsthma Immunol，2020，124(1):28 35 3 Sroka-Tomaszewska J，Trzeciak M Molecular Mechanisms ofAtopic Dermatitis PathogenesisJInt J Mol Sci，2021，22(8):4130 4Dainichi T，Kitoh A，Otsuka A，et al The epithelial immune mi-croenvironment(EIME)in atopic dermatitis and psoriasisJNat Immunol，2018，19(12):1286 1298 5Brunner PM，Guttman-Yassky E，Leung DY The immunology ofatopic dermatitis and its reversibility with broad-spectrum andtargeted therapies J J Allergy Clin Immunol，2017，139(4S):S65 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