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第二章 中枢神经的发生与发育
一、 中枢神经在个体发生过程中的早期发生及演化
1.中枢神经分脊髓和脑，脑分末脑后脑中脑间脑端脑。神经管是中枢神经的原基，头端膨大
部分 — 脑的基础，其余部分 — 脊髓的基础
2. 第4周末，第一个弯曲 — 头曲。不久又出现第二个弯曲 — 颈曲。
早期的二弯曲（头曲、颈曲）— 4周
三脑泡（菱脑泡、中脑泡、前脑泡）
三弯曲（头曲、桥曲、颈曲）— 5周
五脑泡（末脑泡、后脑泡、中脑泡、间脑泡和端脑泡）
五脑泡的形成过程体现了动物脑进化过程中由低级向高级的逐渐发展历程，最后出现的是端脑。脑的由低级向高级不断发展的过程体现了中枢神经在进化过程中“头端化”的特点。
大脑皮质又经历着古、旧、新皮质的由低级向高级的演化过程，而端脑表面的大脑皮质是脑的最新出现的最高级部分。人类的新皮层高度发达，适应了社会生活的发展。
4.神经管形成后，单层柱状上皮—增生，形成假复层柱状上皮的形式 — 神经上皮，神经
管分化后，整个管形成“内菱外方”的形状
5.神经母细胞的不断形成及迁移在神经上皮层的外侧部出现了细胞密集排列的套层，套层
细胞发出突起形成神经元，其向外界膜方向伸出的突起为轴突，向内界膜方向伸出的突起
为轴突。轴突伸向外方，形成边缘层。
套层进一步分化为中枢神经的灰质，边缘层分化为将来的白质。
6、中央管的背侧 — 顶板
中央管的腹侧 — 底板
套层的背侧部 — 翼板发生感觉神经元
套层的腹侧部 — 基板发生运动神经元
翼板与基板间 — 界沟:腹运动区和背感觉区的界线
二、脑的演化
1、脊髓的神经管壁形成典型的节段性，其结构基本上一致；而脑部的分化速度则因部位
而不同，其结果在脑部出现了多个脑泡—成体脑的各部结构；
2、脊髓内的中央管细，而脑的中央管变粗，有些脑部的中央管特别扩大形成脑室；
3、脊髓全长无弯曲，而脑部神经管则形成3个弯曲；
4、脑的神经管壁某些部分变薄—上皮性 脉络板和富含血管的脑软膜共同构成脉络组织;
5、神经管的脑部发育迅速，大约在6周时，已能分辨出端脑、间脑、中脑、后脑和末脑五
个部分
6、末脑（myelencephalon):由菱脑的尾侧部发育而来，脑干的最尾端部分—延髓
尾侧段基本同脊髓，但吻侧段发生变化： 延髓侧壁的背侧部向两侧张开，顶板被拉长— 第四脑室顶。
吻侧段的基板与翼板的位置从腹背方向—内外方向。
7、脑神经核的位置变化：
翼板所分化形成的躯体感觉神经核团位于外侧
基板所分化形成的躯体运动性神经核团位于内侧
内脏传出性和传入性核团则位于上述两种核团之间
末脑吻侧段形成7个脑神经核:
在界沟内侧，为基板分化形成的三个运动性核团
在界沟外侧，为翼板分化形成的四个感觉性核团
2. 后脑（metencephalon)
后脑由菱脑的吻侧部发育形成，由三部分构成：
脑桥被盖（原始中轴部分，末脑向上的延续）
脑桥基底部（只出现在高等哺乳动物）
菱唇（后脑的翼板背外侧部增厚形成，小脑的原基）
脑桥基底部 来自脊髓和大、小脑皮质的纤维穿过- 形成脑桥桥底。起源于末脑翼板的细胞群增生并迁移而形成的分散的脑桥核。这些核的轴突向着小脑生长，形成小脑中脚。
菱唇 两侧的小脑始基向正中线延伸，融合形成横行的小脑板——小脑半球的基础，中央部变细形成蚓部。
绒球小结叶：分化最早的部分—古小脑，与前庭系统发生联系。

原裂：出现在小脑体上，将小脑体分为前后两叶。
旧小脑：原裂以前的小脑，接受脊髓来的纤维。
新小脑：原裂与后外侧裂之间，扩展成两侧的小脑半球。
3. 中脑（mesencephalon)
主要改变：脑泡壁极度增厚，内腔变细 —
中脑导水管，周围围以较厚的中脑中央灰质。
顶盖；背侧—翼板增厚形成,顶盖形成上丘和下丘四个隆凸。
上丘—分层结构，视觉的皮质下中枢；
下丘—不分层结构，听觉的皮质下中枢.
被盖： 位导水管的腹侧—基板发育而成，中线细胞 — 动眼神经核和滑车神经核，支配眼外肌。
在上丘水平，动眼神经副交感核，支配眼内肌。
大脑脚； 由来自大脑皮质发出的皮质脑桥束、皮质延髓束、皮质脊髓束（锥体束）等下行纤维形成，并随着皮质的发育不断增多，使中脑腹面隆起—明显的两条纵行的大脑脚。
4. 间脑（diencephalon)
间脑由间脑泡的侧壁增厚形成，只有顶板、翼板，基板、底板消失。
间脑的顶板很薄，吻部—第三脑室的脉络丛，尾部—松果体。
间脑的翼板—间脑的侧壁和底部。
5. 端脑（telencephalon)
胚胎第5周以后，端脑泡迅速发育，体积增大，形成左右大脑半球，并很快覆盖间脑与脑干。

大脑半球发育主要向前、下、后方向扩大，形成额叶、颞叶和枕叶，纹状体表面的区域生长缓慢，下外侧面凹陷—脑岛。
脑岛周围的额、顶、颞叶迅速生长并靠拢—岛盖
两侧半球内的空腔随之也扩大形成侧脑室。它们和位于两侧丘脑之间的第三脑室之间的交通部分逐渐缩小—室间孔。
大脑半球腹侧的前部—6周末发生嗅脑。大脑半球底部增厚并突入侧脑室—纹状体的原基。

纹状体原基向后扩大，来自新皮质和丘脑的纤维穿过其内并将其分隔成两部分：尾状核—背内侧；豆状核—腹外侧；豆状核—壳和苍白球；神经纤维穿过—内囊
内侧壁和间脑外侧壁长在一起时，尾状核的体部直接伏在丘脑上面。
来源于神经外胚层的神经管是中枢神经的原基，经历了二弯曲（头曲、颈曲）、三脑泡（菱脑泡、中脑泡和前脑泡）和三弯曲（头曲、桥曲、颈曲）、五脑泡（末脑泡、后脑泡、中脑泡、间脑泡和端脑泡）的发育过程。这个过程充分体现了动物脑在进化过程中由低级向高级的逐渐发展历程。
大脑皮质的发生,起源于端脑泡的纹状体上部和外侧区。纹状体上部—大脑的新皮质和海马的古皮质外侧区—大脑的旧皮质(嗅脑)。
胚胎第6周起，上述两区内的套层细胞开始不断分裂增生并向表面的边缘带迁移，在套层与边缘层之间形成一层薄的细胞板—皮质板。
皮质板—明显的分层 结构。 脑泡壁的边缘层 —分子层 皮质板分化为V-II层，第VI层由套层的外侧面分化而成。 皮质各层神经元的发生、发育和成熟的规律最早迁移并成熟的神经元构成Ⅵ-Ⅴ层，后来迁移成熟的细胞形成Ⅳ-Ⅱ层，第Ⅱ层最晚同型皮质 — 按照上述发生程序分化的大脑皮质，具有典型的6层结构，占皮质总面积的94%。异型皮质 — 发生过程和构造都与同型皮质不同，有的分层不明显，有的分成三层，只占6%。异型皮质主要位于古皮质和旧皮质。
脑回和脑沟的发育：皮质高度分化、半球迅速发育，而白质发育较慢，又受颅骨的限制，半球表面发生了许多皱褶。突起的部分—脑回
凹陷的部分—脑沟 最早的脑沟是海马沟®顶枕沟® 距状沟和嗅球沟® 外侧裂和中央沟。随着胚胎的进一步发育，脑回逐渐增多，脑沟逐渐加深并出现二级脑沟。第7个月末，脑回的基本形态已与成人者相似。
1.无脑畸形：由于前神经孔不闭合，使前脑原基发育异常，颅顶骨不发育，胎儿脑大部分露在颅外。这种畸形占神经管缺陷的1/2，并常伴有无颅和广泛脊柱裂。
 脑积水:
临床特征：颅缝变宽，颅骨变薄，颅脑体积增大，伴有头皮静脉扩张，眼球朝下和脑神经麻痹。颅内脑脊液异常增多。此畸形多由脑室系统发育不全，脑脊液生成和吸收失去平衡所致。
3. 脑膜膨出
脑膜脑膨出 积水性脑膜脑膨出
原因: 颅骨内的骨化缺陷。 最常见的是枕骨鳞部的部分或完全缺如, 孔常与枕骨大孔汇合在一起.4．先天性痴呆： 大脑发育不全（额叶明显），脑沟过浅，皮质较薄，神经细胞较少。临床特征:智力低下、面部表情痴呆、睑裂小、两眼距离远、鼻扁而宽、口常张开、舌伸出口外等. 5.脊柱裂: 指脊椎的背侧缺损致使椎管敞开。多见于下胸椎和腰骶椎。 6.囊性脊柱裂 如脊柱缺损累及多个椎骨，脊膜通过缺损处突出于皮下——囊性脊柱裂。
第四节 神经元的凋亡
细胞程序性死亡在胚胎发育过程中，为了保证个体的正常发育，胚胎细胞在胚胎器官的演变和重建时期都会发生自然死亡现象，这种现象被称为PCD细胞凋亡 源于古希腊语，是秋天树叶凋落的意思。1972年英国Aberdeen大学教授Kerr，根据死亡细胞的形态学变化首先提出了细胞凋亡
第四节 神经元的凋亡

● 细胞编程性死亡(programmed cell death, PCD）
在胚胎发育过程中，为了保证个体的正常发育，胚胎细胞在胚胎器官的演变和重建时期都会发生自然死亡现象，这种现象被称为PCD。
● 细胞凋亡(apoptosis)
源于古希腊语，是秋天树叶凋落的意思。1972年英国Aberdeen大学教授Kerr，根据死亡细胞的形态学变化首先提出了细胞凋亡。
1.PCD和apoptosis的区别：
（1） 1)PCD是一个功能性概念，意味着某些细胞的死亡是发育中自然欻显得或生理性的细胞死亡，是个体发育中一个预定的、并受到严格程序控制的正常组成部分
2)apoptosis是一个形态学概念，形容细胞一系列形态学转变，如细胞的核固缩、崩解，染色体裂解等
（2） PCD代表的不是细胞对外来损伤的效应，而是对内在环境改变的反应。PCD仅存在于发育细胞，而apoptosis既可存在于发育细胞，也可存在于成体细胞，如脑缺血、肿瘤、脑损伤与神经退行性疾病等情况下的神经细胞的死亡。
2.细胞凋亡的形态学问题，分三个时期
（1）核的变化：核仁崩解，形成若干染色较深的小块；染色质固缩凝结成块聚集于核膜周边形成新月状或环状的小体；细胞质开始浓缩，细胞体积变小，细胞器变正常
（2）核膜内陷并包被裂解的染色质团块，形成形态规则的染色质小球；细胞膜通过“出芽”，脱落离散成膜包裹的凋亡小体。
（3）死亡细胞形成凋亡小体，被周围的巨噬细胞吞噬降解：在凋亡中，细胞膜一直保持完整，内容物不会漏到细胞间隙中，不引起周围的炎症反应。这是区别于坏死的主要形态学特征
3.意义：凋亡是保证个体发育成熟所必需。在人胚胎的发生发育过程中，凋亡可发生在：管腔结构的形成鳃器官的演化，指、趾间蹼细胞的丢失，女性中肾管、男性中肾旁管的退化消失，多余的卵细胞、卵泡细胞的消失等
（1）通过凋亡清除对机体无用的细胞（2）清除多余的、发育不正常的细胞（3）清除对机体有害的细胞
4.凋亡也是人类维持个体正常生理过程所必不可少的
● 通过凋亡消除衰老的细胞并代以新生的细胞，从而维持组织器官中细胞数量的稳定；
● 清除体内受损伤的或有癌前病变的细胞，以防止癌变；
● 当机体受到病毒感染时，通过诱导感染细胞的凋亡来清除入侵的病毒。
总之，用微小的付出换来一个健康的个体，有利于进化选择规律。但当组织细胞凋亡异常时，则会导致各种疾病的发生
5.神经系统过程中凋亡的发生：神经板-神经管-中枢神经系统
神经系统的过度增殖大量神经细胞的死亡，其死亡数15%~85%。意义：
● 调控神经元的数目：凋亡使发育过程中错位的、迷路或匹配不良的那些无法与靶细胞联系并从中获得必需的营养因子的神经细胞死亡，从而保持适当的神经元数量，使相关的神经元之间的联系精确适配。
● 与神经通路纤维束的形成密切相关
建立引导轴突投射的小管、小孔和间隙等，最终使神经系统的发育在结构上精雕细琢、日趋完善。
8.凋亡的发生机制：
（1）生物体内外多种因素：如射线、糖皮质激素、谷氨酸、肿瘤坏死因子等均可诱发细胞凋亡的发生和发展。
（2）2.基因的调控： 促凋亡基因和抑凋亡基因。如Bcl-2家族基因和 ced 家族基因。它们包括两个功能相反的类别，两者的一定配合才能启动凋亡。也有人认为：决定细胞命运的关键因素是促进与抑制两者间的比率。

第六节 脑的老化与老年性痴呆
1. 神经细胞容易受到内、外环境各种有害因素，如自由基、有害代谢产物及兴奋性氨基酸的不断积累而造成的损坏作用。
2. 脑在结构和功能上比其他任何一个脏器复杂，因而大脑诸结构之间所接受或传递信息的环节也非常复杂。随着年龄的增长难免在细胞间和细胞内各种信息的传递和交流中发生差错，导致信息传递与理解的失误。老化过程中，脑血流、氧化和能量代谢降低, 突触传递的信息量会相应减少, 出现活动能力低下, 从而导致神经细胞退变和功能障碍
3.老化的发生机制：
(1)与细胞间信号交流功能的改变密切相关：
● 钙离子
● 氧化与能量代谢的有害产物—自由基及过氧化氢
(2)与先老化类蛋白有关：
1995年神经科学家发现了两种先老化样蛋白, 分别被命名为presenilinⅠ(PSⅠ)和presenilinⅡ(PSⅡ)。它受两个PSⅠ基因和PSⅡ基因控制。假如这两个基因发生突变，则会引起淀粉样蛋白的产生，淀粉样蛋白与老年斑的形成密切相关。
（3）与神经递质的改变有关:
● 纹状体内多巴胺D2受体的基因表达随年龄增长而明显减少，伴有相应的纹状体神经元数目的减少；
● 谷氨酸的数量与摄入均有减少，两种氨基酸受体-NMDA受体和AMPA受体的数量也减少了20%～50%；
● 与胆碱能神经元数目的减少有关 。
(4）与神经肽的改变有关:
● 主要有生长抑素（SOM）
● P物质（SP）
● 脑啡肽（ENK）
● 5-羟色胺（5-HT）
(5) 与即刻反应蛋白有关：
如Fos、Jun等
(6）与炎症反应有关:
1) 激活的小胶质细胞及炎症反应:
伴有炎症反应; 在β-淀粉样沉淀中发现了被激活的小胶质细胞和炎症分子；抗炎症药物能够减缓AD发病的过程。
2) AD病的老年斑中观察到几十种与炎症有关的蛋白质－炎症细胞因子、激活的补体蛋白、补体抑制剂、脂蛋白及其受体、生长因子和蛋白多糖等。这些蛋白质都是在脑内产生的，其来源可能是激活的小胶质细胞和反应性的星形胶质细胞。
4. 组织学的变化：
（1）老年斑：以b-淀粉样蛋白沉积为特征。在淀粉样细丝形成的中心周围，有神经元的轴索和树突变性现象
（2）神经原纤维缠结：神经细胞内的神经原纤维增粗、扭曲而形成缠结。常见于海马、杏仁核颞叶内侧及额叶皮质的大神经元。这一变化是神经元趋向死亡的标志。
（3）颗粒空泡变性：胞浆内出现小空泡，而空泡中心又含深染颗粒，这种变化以HE染色即可显示。颗粒空泡变性多见于海马和颞叶内侧皮质。