线粒体跨膜电位与细胞凋亡.pdf

2 0 0 1；2 8(1)生物化学与生物物理进展P r o g B i o e h e m B i o p h y s 3。ti 综述与专论；一线粒体跨膜电位与细胞凋亡蔡循陈国强陈竺王振义上海第二医科大学附属瑞金医院卜海血液学研究所。上海2 0 0 0 2 5 J摘要细胞凋亡作为细胞固有的、受机体严密调控的细胞北亡形式，在多细胞生物体清除衰老细胞及无能细胞等方面发挥重要的作用近年来，细胞凋亡的研究重点已从细胞核转向线粒体各种死亡信号诱导线粒体膜通透性改变孔(p e m a e a b i l i t vt r o n s i l i o np o r e，P 1、p o r e)开放，引起线粒体跨膜电位下降，导致促捅亡物质释放，继而激活c a s p 碰s e 最终使细胞凋亡l k l2 和B c l x【|通过对线粒体作用而抑制细胞凋亡而B a x、B e N 与B a d 通过调节线粒体而诱导细胞凋亡关键词细胞捅亡，线粒体，半胱氨酸蛋白酶，B c l 一2学科分类号R 3 2 9 2 4A细胞凋亡亦称程序性死亡，为多细胞生物清除衰老细胞及无能细胞的一种主要自稳机制细胞凋亡的发生发展过程可划分为三个时期，即诱导期、效应期和降解期其中，诱导期的特点取决于特定的凋亡诱导信号降解期的细胞呈现特征性的形态学和生物化学改变效应期是由各种信号传导通路参j，并且标志着细胞进入不可逆凋亡目前，随着对细胞凋亡机制研究不断深入，线粒体在细胞凋亡中的作用受到关注并形成研究热点之一本文就细胞凋亡时线粒体跨膜电位变化及其机制和它与c a s p a s c 家族及B c I2 家族间的关系作一综述1 线粒体跨膜电位形成及其于凋亡中变化线牲体为一双层膜围成的囊状结构，外膜与内膜问的空腔称为外室，巾内膜包围的腔称为内室或线粒体基质线粒体外膜通透性较大，分子质量在1 5k u 以下物质可自巾通过，冈此胞质成分与线粒体外事基本相似线粒体内膜通透性小，分子质量大于1 5h 物质不易通过，但内膜存在一些载体蛋白与通道以便运输某些物质质子泵存在于内膜，它将基质内质子泵入外室，从而形成横跨线粒体内膜的线粒体跨膜电位(m i t o c h o n d r i a lr r a n s m e m b r a n ep o t e n t i a l，用馘。表示)跨膜电位内室为负，外窜为正K r o e m e r 等“报道该跨膜电位对维持线粒体正常功能是必要的，跨膜电位存在使一些正电荷荧光染料如r h o d a m i n e1 2 3、D i(1 2 6(3)、J C1、C M XR O S 可结合到线粒体基质凋亡机制的深入研究表明，在几乎所有诱导剂引起的各种类型的细胞凋亡如在剔除神经生长因子诱导的交感神经元细胞凋亡、糖皮质激素诱导淋巴细胞凋亡、肿瘤坏死因子诱导的单核细胞凋亡、人类免疫缺陷病毒诱导的外周血T 淋巴细胞凋亡中，均出现下降，并且这种改变发生于凋亡细胞的形态学改变之前，提示撕。下降为凋亡早期阶段通过抑制札，下降，可以阻抑细胞凋亡的发生，说明龇。为凋亡的特异性改变2 线粒体。改变的机制膜通透性改变许多功能实验表明，凋亡细胞的线粒体下降与膜通透性改变(p e r m e a b i l i t yt r a n s i t i o n，P T)有关P T 改变又与P T 孔(P 1 1p o r e)开放有关Z a m z a m i 等【2 1 报道P T 孔位于线粒体内外膜间，是一种由蛋白质组成的复合体该复合体由胞质的己糖激酶、外膜的p e r i p h e r a lb e r m d i a z e p i n er e c e p t o r(P B R)、电位依赖的阴离子通道(v o l t a g e d e p e d e n ta n i o nc h a n n e l，V D A C)、外室的肌酸激酶、内膜的腺苷酸转运蛋白(a d e n i n en u c l e o t i d et r a n s c x：a t o r，A N T)及基质的亲环蛋白D(c y e l o p h i l i nD)组成组成P T 孔的蛋白质之间的确切结合位点虽然尚不清楚，但是A N T 构象改变与r 叮孔开放之间关系已初步阐明当A N T 的构象处于e 态时，门通讯联系人T d：0 2 1 6 4 3 7 0 0 4 56 9 0 9 5 9 Em o i l：x u n c a l y a h o oc o m收穑日期：2 0 0 0 0 1-2 4 接受日期：2 0 0 0 0 2 2 9 万方数据 万方数据2 0 0 1；勰(1)生袖化学与生轴物理进展P r 嚷B l o e k m B i o 曲姆5 B i d，以上几种B c l 2 家族成员的c 端均含有2 0 个氨基酸残基组成的疏水穿膜(t r a n s m e m b r m m，T M)结构域，它们可以籍此结构域分布于线粒体膜上实验证明，B a x 与B c l X c 调节细胞凋亡是依赖7 F M 结构域未激活的B a x 与B c l x I 存在于胞浆H s u 等【”J 报道在胸腺细胞凋亡早期，B a x 与B a l X。的分布发生改变，从胞浆移到线粒体膜B a d 因为没有T M 结构域而分布于胞浆，与B a x 和B a l x L 一样，当H 2 0 2 诱导心肌细胞凋亡时，它从胞浆移到线粒体膜【12 除去T M 后的B c l 一2 其抑制凋亡作用随不同的实验体系而不同，这可能与B【=l 一2 在不同实验体系中的作用强弱以及它在内质网与核膜上的作用大小有关C o o k 等_ 1 2o 发现H 2 Q 诱导心肌细胞凋亡时，k 下降，并且胞浆内的B a d转移到线粒体，随后B a d 与B c l2 均降解以上提示B a d、P a x、B e l2 与B a t x l 抑制或促进凋亡的作用可能与线粒体有关功能实验提示这几种基因在凋亡中的作用是通过调节线粒体下降而实现”J 4 那么，它们又是如何使姚。下降的呢?最近，文献报道B c l 一2 抑制下降可能是通过保持线粒体内、外膜的完整性以及增加线粒体基质内质子的外流而实现的c“，“B a l 一2 还可直接与A p a f-1 结合，形成B c l 一2 一A p a f1c a s p a s e9 复合物，抑制c a s p a s e9 对c a s p a s e3 的激活作用B c l X L 的结构与一些细菌毒素的孔形成结构域相似，并且在合成的脂质膜中B c l X l 可以形成离子通道，抑制内膜超极化与线粒体肿胀，保持外膜完整性，阻止细胞色素c 的释放(”j N a r i t a 等【”】以分离的线粒体为模型，证实P a x 与B a k 诱导龇。下降是通过与线粒体外膜上的V D A C 结合，使P T i L 开放实现的，并且B i B 结构域为必需的S h i n f i z u【1 9o 与H n u c a n e l 驯研究也得出同样结论，而且证明B c l x I可以抑制B a x 对盯孔的作用，并且提出其抑制作用是通过B dX L 与V D A C 直接结合而关闭V D A C，最终使P 1 1 孔关闭综上所述，线粒体跨膜电位下降为凋亡早期现象，其形成与P T 孔开放有关c a s p a,*家族成员中c a s p a s e1 可诱导P 丁孔开放，k 下降，而c a s p a s e3 激活则发生在龇。下降之后，且依赖于A I F 释放或细胞色素c-A p a f lc a s p a s e9 复合体的形成B c l2 通过稳定线粒体内、外膜与离子通道或与A p a f-1 结合而抑制凋亡B c l X 通过形成离子通道、抑制细胞色素c 的释放和与V D A C 直接结合而阻抑细胞凋亡B a x 与B a k 通过与V D A C 结合而促进P T 孔开放，诱导凋亡参考文献1K J GZ m 刎N，S t i s i nSA M i t o c h o n d r i a lc o n t r o lo fa p o p t o s i sI m m u n o l o g y T o d a y，1 9 9 7 1 8(1)：4 4-5 12Z a r o z a r o aN，l-a r c hT，D a l l a p o r t eB，e ta lM i t c c 训i m p l i c a t i o ni na c c i d e n t a la n dp r o g r a m m e dc e l ld e a t h：a p o p m s i sa n dD JB i c e n e r g-B i o m e m b，1 9 9 7，(2)：1 8 5 1 9 33H o r t e l a n oS，附t a p o r t eB Z 目皿枷N e tn fN i t r i eo x i d el n d u c e sa p o p t o s i sv i at r i g g e r i n gm i t o c h o n d r i a lp e r m 曲b i l i t yt m r“i t i o nF E B SL e t!，1 9 9 7，4 1 0(2 3)：3 7 3-3 7 74M a r c h e“iP，l 书r s c hT 磊【m a 捌N，甜d，M i t o e h o a d 6 Mp e m l e a b f l i l yt r a n s i t i o nt r i g g e r sl y m p h o c y t ea l：o p t c s i sJI m m t m 0 1 1 9 9 6，1 S 7(1 1)：4 8 3 0-4 8 3 65M a r c h e t l iP，C 搬s t o d oM S u s i nSA，da lM i t c c h o n d r i 丑lI g e r m e a b i l i t y t r a n s i t i o n i sa C e T l t r a lc o o r d i n a t i n ge v e n t o f a g o p t o s i sJE x pM e d 1 9 9 6，1 8 4(3)：1 1 5 5 1 1 6 06S u s i n S A Z o r n z a r n i N，C o s t e d o M e ta lT h ec e n t r a le x e c u l i c*l e ro fa p o p 西s：m u l t i p l ec o t m e c t i o a sb e t w e e np r o l e a S ea c t i v a t i o na n dm i t o c h o n d r i al n陆憎j 1 8 1 L D 9 5a r I dd 工l d 涮a p o p t o s i sJE x pM e d，1 9 9 7，1 8 6(1)：2 5 3 77B r o w nJ，H j g oH tM e U mA。e ta 1 H u m a np a p i l l o m a r i r t t s(口V)1 6 E 6 科目t h 妈甜b1 0a w a e w k 商d e-l n d u c e da p o p l 偈i s：r o l edr 6 3 I(：B l i k ep m t e 艘sm a dt h em i t o c h o n d r i a p e m a e a b i l i t yt m n S i t i o nJc d IB i o c h e m 1 9 9 7。6 6(2)：2 4 5 2 5 58H i g u c h iM，A 龋a r w a lBB，y e hE THP u c t i v a t i o fC p P 3 2 一l i k ep r o t e a s ei nt u r I l。rn e c r m 5 sf a c t o r-i n d u c e da l x】p t o s i sk sd e“t”m i t c e h e n d f i a lf t m m i o nJC l i nI n v e s t，1 9 9 7 9 9(7)：1 7 5 1 1 7 5 89R e e dJCC y t o c h r t 帅ec：C a n Il i v ew i t hi t c m a tl i v ew J t h e u li tC A，j 9 9 7，9 1f 5)：5 5 9 5 6 21 0S u s i nSA Z a m z a r mN，C o s t e d oM，“a lE c l-2i r d a i b i t st h em i t c c h o n d r i a lr e l e _ a s eo fa r ta p o p t n g e n i cp r o t e g e eJE x pM e d 1 9 9 6 1 8 4(4)：1 3 3 1 1 3 4 li 1 Yf r，W d t 廿KG，Y kRjc y t o H 4 t 仔r n e r i i b r a n er e d i s t r i b u t i o no fB a)【a n dB c lX Ld u r i n ga p o p t n s i sP r o c N a t lA dS c lU s A，1 9 9 7 9 4(8)：3 6 6 8 3 6 7 21 2C o o kSA，S u g d c nPH，C t e r kAR e g u l a t i o no fB c l-2f a m i l yp r o l e i n sd u n n gd e v 蛳ta n di n 鸸D a 惦et oo x i d a t i v es u 黜i nc a r d i a cm y o c y t e*：a s s o c i a t i o nw i t hc m r 唱任i nm i t 呲-h o n d r i a lm e m b r a n ep o t e a|商C i r cR e s 1 9 9 9，8 5(1 0)：9 4 0 9 4 91 3K J l I ICN，W a n gX H u a n gY，e ta lO v e r e x p r e s s i o no f1 3,：1X Li n h i b i t 3A l*-ci n d u c e dm i t o c h o n d r l a ll 嘲o fe y m c h r c o eca n do t h e rp e r t u t h a t i o n sI h 札a c t i v a t et h er a d e c u l a rc o w a d eo fa p o p t 僻i sC a n c e rR e s 1 9 9 7 5 7(1 5)：3 1 1 5 3 1 2 01 4R o s s eT 0 1 i v e rR，M o n n e yL e to dB d-2p r o l o n g sc e l ls u r v i v a la I t e rB a x-i n d u e e dr d e 船eo fc y t o e h r c 衄ecN 玳u r e 1 9 9 8，3 9 1(6 6 6 6)：4 9 6-4 9 01 5Z a m z a m iN，S u s l nSA，M a r c h e t【iP，e tn M l 幻c 心a lc o n t r o lo fn u d e a ra t o p t o f f t sJE x pM e d】9 9 6 1 8 3(4)：1 5 3 3 1 5 4 41 6R u t hMK F J hBW，D o n g l a sRG e t fT h er d e R s eo fc y m e h r o m ccf r o ma p o p t c H i sS c i e I n c e，1 9 9 7 2 7 5(5 3 0 3)：1 1 3 21 1 3 61 7H d d e nMV C h a n d e lNS，W i l l i a m 8 0 nEK，e la l I X lr e 1】l a t 瞄!h ev o l u m eh d n e _ t a 画so f m i t o c h o n d r i a lC 矧I，1 9 9 7，9 1(5)：6 2 7-6 3 7 万方数据 万方数据线粒体跨膜电位与细胞凋亡线粒体跨膜电位与细胞凋亡作者：蔡循，陈国强，陈竺，王振义，CAI Xun，CHEN Guo-Qiang，CHEN Zhu，WANG Zhen-yi作者单位：上海第二医科大学附属瑞金医院上海血液学研究所,刊名：生物化学与生物物理进展英文刊名：PROGRESS IN BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS年，卷(期)：2001,28(1)被引用次数：43次 本文读者也读过(2条)本文读者也读过(2条)1.柳向军.张令强.刘小林.贺福初.LIU Xiang-Jun.ZHANG Ling-Qiang.LIU Xiao-Lin.HE Fu-Chu 细胞凋亡中的Bcl-2家族蛋白及其BH3结构域的功能研究期刊论文-生物化学与生物物理进展2006,33(3)2.赵云罡.徐建兴.ZHAO Yun-Gang.XU Jian-Xing 线粒体，活性氧和细胞凋亡期刊论文-生物化学与生物物理进展2001,28(2)引证文献(43条)引证文献(43条)1.王珊.周春喜.李宁.于力方.廖杰 检测早期细胞凋亡的流式细胞术期刊论文-现代科学仪器 2003(3)2.刘文娜.汪矛.李重九 植物细胞程序化死亡研究进展期刊论文-植物学通报 2002(5)3.王玮.高卫真 线粒体与心肌细胞凋亡期刊论文-医学综述 2007(20)4.李宁.王珊.于力方.林季.廖杰 高温诱导ECV-304细胞凋亡及对其线粒体膜电位的影响期刊论文-标记免疫分析与临床 2007(3)5.郑爱新 线粒体与衰老研究进展期刊论文-大理学院学报 2006(12)6.王颖.陈明.李晓明.李建国.胡平.肖中举.高天明 钾通道在培养大鼠海马神经元凋亡性容积减少中的作用期刊论文-生物化学与生物物理进展 2003(5)7.曹文捷.蜂寸光.翁晓燕.蒋英华.陈裔裔 兔视神经损伤后视网膜神经节细胞线粒体跨膜电位的变化观察期刊论文-眼科新进展 2007(5)8.周艺群.谷志远 线粒体与细胞凋亡期刊论文-解剖科学进展 2006(1)9.夏国华.陈宝安.芦慧霞.邵泽叶.丁家华.高冲 荧光探针JC-1检测骨髓增生异常综合征细胞凋亡早期线粒体膜电位的变化期刊论文-中华检验医学杂志 2007(8)10.田首元.刘保江 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