白塞氏病.doc

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1 简介
2 病因学
2.1 感染
2.2 微量元素
2.3 遗传因素
2.4 免疫异常
2.5 性激素
2.6 其他
3 病理改变
4 临床表现
4.1 口腔溃疡
4.2 阴部溃疡
4.3 眼部炎症
4.4 皮肤症状
4.5 关节表现
4.6 中枢神经系统表现
4.7 静脉及动脉炎
4.8 胃肠道表现
4.9 其他
5 诊断方法
5.1 诊断标准
5.2 国际分类
6 鉴别诊断
7 辅助检查
7.1 实验室检查
7.2 放射线检查
7.3 体格检查
8 治疗措施
9 预防
白塞氏病 - 简介

白塞氏病
白塞氏病（Betch’s disease，BD），又称白塞氏综合征（Behcetsyndrome）、贝赫切特综合征、丝绸之路病，或眼-口-生殖器综合征（oculo-oral-Genitalsyndrome），属于免疫系统疾病，是血管炎的一种。该病可累及全身血管，侵害到口腔、关节、眼睛、肠胃和神经等多个器官。起初症状不太明显，如口腔溃疡等症状很容易被忽视，累及到眼睛、关节的时候又以为是单纯的眼部发炎和关节疼痛，容易造成误诊。很多患者误到口腔科、眼科、消化科等求诊多年无果，后来到风湿科确诊为白塞病时身体已经遭受了重创。这一疾病在日本、中国、土耳其、伊朗等地的发病率较高，发病范围与古代丝绸之路的线路基本吻合，故而得名“丝绸之路病”。该病虽较为罕见，但容易导致全身各个系统的病变，严重的会致人完全失明、脑萎缩甚至死亡。[1]
白塞氏病 - 病因学
有证明免疫异常在Behcet病的发病中有重要作用，但其病因和发病机理仍未完全阐明。
感染
1、病毒
早期认为病毒为其发病原因，后经流行病学，组织培养、血清学、动物接种，免疫荧光及电镜等检查均未能得到进一步证实。洗染报告认为发病可能与慢病毒感染引起的自体免疫异常有关；还有些报告发现HSV-1与本病发生关系的证据，如患者血中抗HSV-1与本病发生关系的证据，如患者血中抗HSV-1抗体滴度升高HSV-1影响CD4淋巴细胞而致免疫异常以及HSV-1具有与本病周围血淋巴细胞同源的DNA。
2、链球菌
由于一些患者常发扁桃体炎、咽炎及牙周炎等疾病，故认为发病与这些病灶中的细菌有关。研究发现病人血清中抗链球菌抗体滴度升高；从病人口腔内分离的菌株中以链球菌关系最密切，而特别是血链球菌（s.sanguinis），以其菌体成分进行皮内试验及巨噬细胞游走抑制试验均可得到阳性结果；链球菌的65-KDa热休克蛋白试验能引起皮肤超敏反应和系统性症状。这些研究主要在日本学者中进行，虽认为在发病中有重要作用，但并未获得一致结论。
3、结核菌
自1964年，在中国有认为发病与结核菌感染有关的病例报告，即在Behct病初发损害之前已患有结核病，如肺结核、淋巴结核等多种结核病灶。可以是陈旧性病灶，而以活动性病灶居多。OT试验大都为强阳性；抗结核药物治疗，不但对原发病灶有明显效果改善Behcet病的有关损害，因而认为是结核菌的一种过敏性表现。结核菌的65-KDa热休克蛋白也与本病发生有关。
微量元素
少数报告发现患者病变组织如血管内皮细胞、巨噬细胞、腓肠神经以及房水、血清和中性粒细胞内多种微量元素含量增高，研究较多的是有机氯，有机磷和铜离子，其中以后者含量最高，这可能是由职业或环境因素所致
遗传因素

白塞氏病
本病有地区性发病倾向，如多见于地中海沿岸国家；有血缘性家族性发病病例，可见于2、3或4代，且发病以男性为多。HLA-B5（+）是免疫遗传性的标志，其阳性率可达67%～88%，表明发病与HLA-B5有关，而与HLA-D，特别是HLA-DR也有一定关系。Behcet病易感性基因位于染色体6位臂上，在HLA-B与TNF-beta位点之间，这可能为以后研究基因治疗提供方向。
Behcet病无一定遗传方式，可能系统染色体隐性遗传。2010年，英国曼彻斯特大学的研究人员在《自然—遗传学》上发表论文称，通过对“丝绸之路病”发病率最高的土耳其1000多名病人的基因，并与另外数千名东亚、中东和欧洲等丝绸之路沿线地区健康人的基因进行了对比，结果证实了基因“HLA—B51”与这种疾病有关，还新确认基因“IL10”和“IL23R—IL12RB2”也与这种疾病有关。
免疫异常
患者血清中存在抗口腔粘膜抗体，抗动脉壁抗体；另外，血清中尚存在复合物，其阳性可达60%，并与病情活动有关；除IgG、IgT和IgM轻度升高外，有时IgE升高；DIF检查发现血管壁特别是细静脉壁内存在IgG、IgA、CIC和C3。在体外试验中这些患者的淋巴细胞转化试验值一般偏低，DNCB皮肤试验多为阴性，T-细胞和TH细胞值均降低；结节性红斑样损害中浸润的细胞主要是T细胞，而特别是TH和NK细胞，而眼球组织内浸润细胞主要是CD4淋巴细胞和巨噬细胞，很少B细胞和NK细胞，这些CD4淋巴细胞与巨噬细胞是HLA-DR（+）的。以上事实说明本病有体液免疫与细胞免疫常表现，但一般倾向认为细胞免疫异常与本病发生关系更为密切。
性激素
曾测定21例男性和排卵前期女性性激素，如睾酮、孕酮、雌二醇，促黄体生成素、促卵泡生成素和垂体催乳素，经统计学处理，男性睾酮和女性孕酮值比对照组低，其p值分别为＜0.01和0.05，其余均在正常范围；同时测定14例排卵前期女性患者PGF-2d，其平均值较对照组低约2倍以上（p＜0.001）。
其他
本病病因虽未明确，但发病与免疫异常是有关的，在免疫调节和炎症反应过程中，细胞成分发生改变及所产生的多种活性物质，如纤溶酶抑制物可使纤溶酶溶解纤维蛋白的活性降低，而致纤维蛋白原含量增高；以及中性粒细胞的趋化性增强；肿瘤坏死因子（TNF-beta）、IL-2和IL-6等产生，这些在病变的发展中可能也有一定作用。[2]
白塞氏病 - 病理改变
本病基本病变是血管炎，累及毛细血管、细及小静脉、少数为细动脉，在大血管中是静脉多于动脉。血管各层病变程度不一。一般是内皮细胞肿胀和增生，显著者聚集成团，以及管壁水肿，少许嗜伊红性物质沉积，肌层分离，管壁增厚，管腔狭窄，而血栓形成者少；细动脉内膜下纤维性增生而内膜增厚。滋养血管亦呈上述病变。管壁及其周围组织内以淋巴细胞浸润为主，伴红细胞外溢及嗜中性粒细胞渗出，在皮肤组织后者成脓疡样表现，而无核破碎现象。
OT试验强阳性病例中，内皮细胞增生多较显著，而针刺试验阳性性和OT试验阴性病例中，则嗜中性粒细胞渗出显著。毛囊炎样损害是以毛囊周围炎伴脓疡形成为主。
白塞氏病 - 临床表现
主要表现为口腔溃疡、阴部溃疡 和眼色素膜炎 （三联症），可有皮肤损害（四联症 ），也可侵犯其他系统的器官。
口腔溃疡
溃疡多边缘清楚、疼痛、位于唇、齿龈、舌或颊粘膜上。溃疡呈圆形或卵圆形，表面有白色或黄色伪膜。常为多发，一般1～2周后愈合，但反复发作。有些患者溃疡持久不愈，影响食欲。几乎所有患者都出现口腔溃疡。
阴部溃疡
多发生在阴囊、龟头、女性阴唇、阴道壁、甚至子宫颈、尿道。溃疡形态与口腔溃疡相似，但反复性不似口腔溃疡强。查体可见外阴溃或溃疡愈合后的瘢痕。
眼部炎症
早期表现为结膜炎、虹膜睫状体炎，后期可有前房积脓、眼色素膜炎，结膜、角膜和视网膜出血。眼部很少炎本病首发症状。多在口腔溃疡初次出现数年后发生。表现为眼及眶周疼痛、畏光，也可瞳孔变形，一侧或双侧视力受影响。本病是日本引起失明的主要原因。眼底可见出血、动静脉闭塞、视神经萎缩。
皮肤症状
多为结节性红斑及多形红斑，毛囊炎、痤疮样皮疹及皮肤过敏。针刺试验（Pathergytest），用20号或更小针头，无菌条件下斜刺入皮肤，24～48小时后被刺处出现脓疱或毛囊炎，周边红晕为阳性。在日本及土耳其患者的阳性率为90%，中国患者为62.2%。该试验特异性高，很少在其他疾病或正常人中呈现阳性。
关节表现
50%～60%患者诉关节痛，可发生急性或慢性滑膜炎，但关节红肿及骨破坏者少见。四肢大关节尤其膝关节最多受累。
中枢神经系统表现
中枢神经系统受损者占10%～18%。可以有头痛、颈强直、脑膜炎、癫痫、软瘫、感觉及运动障碍、小脑共济失调、颅神经受损及各种精神症状。中枢神经受累多提示病情严重，预后差。
静脉及动脉炎
几乎不同部位的大、中、小动静脉皆可受累，但多见者为下肢的栓塞静脉炎，静脉曲张也不少见。常发生上下腔静脉梗阻。动脉受累主要为动脉闭塞及动脉瘤，而招致指端坏死、无脉症、动脉瘤破裂出血等。肺动脉受累引起肺动脉高压。
胃肠道表现
肠溃疡多见于回盲部，也可在其他部位，可有腹痛、腹泻、出血、穿孔、肠瘘、肠狭窄等。
其他
可有副睾炎。累及肺可出现肺实质阴影；累及肾可发生局灶性肾炎。国内有数例转为白血病的报道，2例并有恶性组织细胞增多症。此系本病的恶性发展，还是这些恶性疾病引起的白塞综合症表现或两种疾病偶合并存有待进一步研究。
白塞氏病 - 诊断方法
尚无特异性的血清学、病理学诊断方法，主要为临床诊断。具有口、眼、生殖器损害（三陪在症）或加上皮肤损害（四联症）者可确定诊断。针刺皮肤过敏试验阳性有助于诊断。对不完全型或不典型者，应结合系统表现加以综合分析。
诊断标准
主要条件：
白塞氏病
主要症状：完全型：临床经过中同时或先后出现4大主症者。
1、口腔粘膜腹发性阿佛他溃疡不完全型：出现3项主症或典型眼症状另加1项主症
2、皮肤症状疑似型：临床经过中出现2大主症
（1）结节样红斑样皮疹仅有可能者：反复出现1大主症
（2）皮下血栓性静脉炎
（3）毛囊样痤疮样皮疹
（4）皮肤针刺试验阳性
3、眼症状
（1）虹膜睫状体炎
（2）视网膜脉络膜炎
（3）前两者的继发病变
4、外阴病变
（1）男性阴囊阿佛他溃疡
（2）女性大小阴唇阴道壁痛性溃疡
次要条件：
1、类风湿性关节炎
2、消化道症状，如回盲部多发性溃疡
3、副睾炎
4、血管系统症状，如闭塞性血栓性静脉炎、动脉闭寒、动脉瘤等
5、神经系统症状
国际分类
1、反复口腔溃疡由医师观察到或患者肯定诉说有阿弗他或疱疹性溃疡，在1年内反复3次。
2、反复生殖器溃疡由医师观察到或患者肯定诉说生殖器有阿弗他溃疡或疤痛，尤其是男性。
3、眼病色素膜炎（前和/或后），裂隙灯检查时玻璃体内可见细胞，视网膜血管炎。
4、皮肤病变结节红斑样病变，假性毛囊炎、脓性丘疹、痤疮样皮疹（未服用泼尼松类药物而出现者）。
5、针刺试验阳性以无菌20号小针头，斜行入刺皮内，经24～48小时后由医师看结果判定。
凡有反复口腔溃疡并有其余4项中2项以上者，可诊断为本病。
其他与本病密切相关并有利于本病诊断的症状有关节痛（关节炎）、皮下栓塞性静脉炎、深部静脉栓塞、动脉栓塞和/或动脉瘤。中枢神经病变、消化道溃疡、副睾炎和家族史。
白塞氏病 - 鉴别诊断
1、单纯性复发性口腔溃疡：是—种最常见的具有反复发作特征的口腔黏膜溃疡性损害。多发生于青壮年。唇、颊、舌尖、舌边缘等处黏膜好发。最初，口腔黏膜充血(发红)、水肿(略隆起)，出现小米粒大小的红点，很快破溃成圆形或椭圆形溃疡，中央略凹下，表面有灰黄色的苔，周围有狭窄红晕。有自发性剧烈烧灼痛，遇刺激疼痛加剧，影响病人说话与进食。一般无明显全身症状。而白塞病是一种全身性疾病，不仅有口腔溃疡，而且有眼部病变、会阴溃疡和针刺反应等。
2、瑞特综合征：该病也可有眼结膜炎及葡萄膜炎、关节炎、皮肤黏膜病变，易与白塞病相混淆，但改病阴部溃疡较白塞病更深，皮疹以蛎壳样、银屑病和皮肤角化病为主，系统损害轻，无针刺反应和静脉炎。
3、强直性脊柱炎：无口腔溃疡，常常HLA-B27阳性，严重或晚期者可出现脊柱强直，脊椎关节呈竹节样改变，可与白塞病区别。
4、克罗恩病：又称局限性肠炎或阶段性肠炎，与慢性非特异性溃疡性结肠炎通称为炎症性肠病。可有眼葡萄膜炎、皮肤红斑结节、黏膜溃疡及关节疼痛等，主要表现为消化道节段性的溃疡或增生，肠道内可呈铺路卵石样改变，主要为乙状结肠的病变，可以由下向上发展至回肠，有人称之为“倒灌性回肠炎”。病人多有较严重的腹泻，大便为脓血样。X线或纤维结肠镜检查可以辅助诊断，并与白塞病鉴别。[3] 溃疡性结肠炎表现为下消化道的溃疡，主要为乙状结肠的病变，可以由下向上发展至回肠，有人称之为“倒灌性回肠炎”。炎症性肠病的病人多有较严重的腹泻，大便为脓血样。而且X线或纤维结肠镜检查可以辅助诊断，并与白塞病鉴别。
5.系统性红斑狼疮 可有眼部病变、口腔溃疡及神经、心血管系统病变，但其病情进行性加重，并不呈周期发作性，而且LE细胞、抗核抗体阳性，这些异常发现决不见于白塞病。
6.韦格内肉芽肿虽有眼部病变及多系统损伤，但其病情进行性恶化，肺部X线检查可见有变化多端的浸润影，有时可有空洞形成，组织病理特征为肉芽肿性血管炎，而且肾功能损害严重，无阴部溃疡，针刺试验阴性，很易与白塞病相鉴别。
7.结核性关节炎 有时伴有结节性红斑，但无眼部损害及阴部溃疡，一般也无心血管及神经系统损害，抗结核治疗有效。虽然结核菌感染可引起白塞病，对抗痨治疗有效，但结核杆菌引起的白塞病不仅有结节性红斑和关节炎，而且还有血管系统、神经系统及黏膜改变，二者鉴别并不困难。
8.多发性大动脉炎 当白塞病以血管病变为主要临床表现时，应与多发性大动脉炎相区别。后者主要表现为上肢或下肢无脉症，无口腔、阴部溃疡，组织病理改变为巨细胞动脉炎，无静脉改变，针刺反应阴性，很少有皮损。

白塞氏病 - 辅助检查
实验室检查
白塞综合症
1、血常规：贫血，白细胞 正常或偏低，急性发作时可增设。
2、血沉增快，α2和γ球蛋白增加。‘
3、C蛋白反应增高，多克隆丙种球蛋白异常多见，关节炎及眼型者血IgM、IgG明显增高。40%以上的患者血清中可测得抗口腔粘膜抗体。
4、血清铜、血浆铜蓝蛋白显著增加，活动尤为明显。
放射线检查
1、X线可发现肺、心血管或消化系统的异常。
2、肠镜检查或下消化道造影：有助于发现肠道溃疡。
3、血管造影：若怀疑大血管病变，可以作血管造影以确定病变部位和受损的程度。
体格检查
1、眼科检查：眼底镜检查有无视网膜出血；裂隙灯检查有无角膜溃疡、虹膜睫状体炎、葡萄膜炎；眼底荧光造影检查以发现早期的视网膜血管病变。
2、针刺试验：用20号针头，在无菌条件下倾斜刺人皮肤。观察：若24或48小时后出现脓疮或毛囊炎，周围有一红圈环绕(红晕)，则为阳性。
白塞氏病 - 治疗措施
白塞综合症
尚无有效的根治方法。治疗目的在于缓解症状减少脏器受损。对无重要脏器受累者，以秋水仙碱为首选药物，对有内脏受累尤其有眼病变影响视力者多需联合用药。
1、秋水仙碱：此药有抗趋化作用，用于防止溃疡、虹膜炎、滑膜炎及静脉炎。每次0.5mg，每日2～3次。毒性反应有骨髓受抑制、恶心呕吐、食欲不振，腹泻与便秘等。
2、肾上腺皮质激素：一般用强的松30～40mg，每日1次口服，对重症可静脉滴注氢化考的松或地塞米松。待症状缓解后改为口服。肾上腺皮质激素虽可使口腔溃疡及关节炎症状缓解，但减量或停药后病情往往复发。对中枢神经系统损害多难治愈。
3、免疫抑制剂：免疫抑制剂对重症色素膜炎50mg，每日3次或200mg，静脉注射，每日或隔日1次。使用时应注意白细胞下降，消化道不良反应及脱发等副作用。近年来试用环孢霉素A（CycosyrinA）对眼疾患有一定疗效。对其他系统损害疗效不够明显。每次125～300mg，每日工1次，3个月为1疗程。雷公藤甙，每次30mg，每日3次。有白细胞下降、血小板减少、食欲不振，闭经、精子减少等副作用。也可用瘤克宁，氨甲喋呤等免疫抑制剂。
4、其他疗法：对有结核病者给予抗结核药物。
白塞氏病 - 预防
截至2013年，“丝绸之路病”的发病原因还没有完全查明，该病比较少见，早期症状多见于其他疾病，容易被误诊，诊断和治疗不及时可能导致失明、肠穿孔、脑损伤甚至死亡，因此及早检查接受治疗至关重要。该病的早期症状主要是反复口腔溃疡、生殖器溃疡、眼睛发炎、关节疼痛、皮疹等，一般的口腔溃疡只要休息好多吃些水果和蔬菜就能自愈。如果发现口腔溃疡一直反复，一个月内复发好几次就要当心了。在反复口腔溃疡的同时如果还伴有关节疼痛、眼睛发炎等症状，建议最好到医院风湿科检查是否患上了“丝绸之路病”，以免耽误治疗时机，造成不可挽回的损伤。[1]