_AMPK与代谢综合征.pdf

收稿日期:2005-08-24基金项目:国家自然科学基金(30470631);教育部创新团队发展计划(2005 年)*通讯作者(corresponding author)文章编号:1001?6325(2006)01?0027?08专题综述?AMPK 与代谢综合征解雪芬,朱?毅*(北京大学 基础医学院 生理学与病理生理学系,北京 100083)摘要:能量代谢失衡是肥胖和代谢综合征的主要原因。在调节细胞能量状态的蛋白激酶级联反应中,AMP 激活的蛋白激酶(AMPK)是其中枢组成部分。AMPK 的活性受 AMP/ATP 比值的调节。应激反应可通过 ATP 的产生减少或利用增加,使细胞内 AMP/ATP 的比值增加,从而激活 AMPK。激活的 AMPK 可激发一系列的反应来恢复细胞内的能量平衡。AMPK 可启动分解代谢途径,如脂肪酸氧化和糖酵解,从而增加 ATP 的产生,同时关闭合成代谢途径,如脂肪酸合成和蛋白合成,减少 ATP 的消耗。AMPK 不仅可以在细胞水平作为能量的感受器,还可以通过激素和细胞因子,如瘦素、脂联素和 ghrelin 来参与调节机体的能量消耗和能量摄入。新近的研究发现二甲双胍类抗糖尿病药物可以激活AMPK,调节糖代谢,提示 AMPK 有可能在预防机体发生代谢性疾病,如代谢综合征、肥胖和 2 型糖尿病中起作用。因而,阐明 AMPK 在不同组织及整体水平上对能量贮存与消耗的调节是今后该领域的研究热点,并且AMPK 的级联反应有可能成为治疗肥胖和代谢综合征的有效靶标。关键词:代谢综合征;AMP 激活的蛋白激酶;肥胖;2 型糖尿病中图分类号:R589?文献标识码:AAMPK and metabolic syndromeXIE Xue?fen,ZHU Yi*(Department of Physiology and Pathophysiology,School of Basic Medical Science,Peking University,Beijing 100083,China)Abstract:Imbalance of energy metabolism is a major cause for metabolic syndrome.AMP?activated protein kinase(AMPK)is a central component of a protein kinase cascade that plays a pivotal role in the regulation of intracellular en?ergy status.AMPK activity is a response to the ratio of AMP/ATP in the cell.When a stress causes an inhibition of ATPproduction or an increase of ATP consumption,cellular AMP/ATP ratio increases,AMPK is activated.Once activated,AMPK initiates a series of responses to restore the energy balancewithin the cell.AMPK switches on catabolic pathways,such as fatty acid oxidation and glycolysis,to generate ATP,and switches off anabolic pathways,such as fatty acid syn?thesis and protein synthesis,to reduce ATP?consumption.Therefore,AMPK functions in an ideal position not only as anenergy sensor at cellular level,but also as a pivotal player in the regulating pathways that control both energy expenditureand energy intake,in particular by mediating the effects of hormones and cytokines such as leptin,adiponectin andghre?lin.The recent finding that anti?diabetic drug metformin and TZD regulates glucose metabolism through the activation ofAMPK suggested a possible role of AMPK in protecting the body from metabolic diseases such as metabolic syndrome,obesity and type 2 diabetes.Thus,further work in this field in the next several yearswill be necessary in order to fully2006年?1 月第 26 卷?第 1期基础医学与临床Basic&Clinical MedicineJanuary 2006Vol.26?No.1understand the role of AMPK in regulating the balance of energy storage and expenditure in different tissues and at thewhole body level.Targeting to AMPK cascade would also have potentially pharmaceutical application for obesity andmetabolic syndrome.Key words:metabolic syndrome;AMP?activated protein kinase;obesity;type 2 diabetes?代谢综合征是伴随肥胖增加而引起的一组常见的代谢紊乱征候群。胰岛素抵抗、过多的脂肪酸外流以及炎症状态是造成其病理生理过程的主要原因,但其根本原因应是机体的能量代谢失衡。当机体摄入过多的营养而能量利用又减少时,剩余的营养以脂肪和糖原的形式贮存于机体内,过多的脂肪贮积,引起肥胖。由于肥胖和代谢综合征在全球呈爆发流行趋势,且与 2 型糖尿病和心血管疾病的发生密切相关,目前已受到医学界的高度重视。肥胖和代谢综合征防治的基本措施是控制体重和加强锻炼,而药物治疗可以减少糖尿病和心血管疾病的发生。如何从分子机制上认识和调控摄食,能量的储备与利用是该领域近年来的研究热点,亦是临床治疗中亟待解决的问题。AMP 激活的蛋白激酶(AMPK)能够调节机体的能量代谢,维持能量的供求平衡,预期能改善代谢综合征,故使其受到越来越广泛的关注。当AMP/ATP 的比值升高时,AMPK可磷酸化激活大量的下游靶分子,从而减少 ATP 的利用(抑制糖原、脂肪和胆固醇的合成等),增加 ATP 的产生(促进脂肪酸氧化、葡萄糖转运等),使细胞的分解代谢增加。相反,当 AMP/ATP 的比值降低时,AMPK的活性则受到抑制,使细胞的合成代谢增加。鉴于其在细胞能量代谢中的?能量调节器?样作用,以及参与调节机体整体的能量消耗和能量摄入,AMPK 及其信号通路有望成为治疗肥胖和代谢综合征的新靶点1。近年来,AMPK 研究热化的另一个重要原因是,两种治疗 2型糖尿病的一线药物二甲双胍和罗格列酮分别被发现可以在肌肉组织中激活AMPK。本文重点就 AMPK 在代谢综合征方面的研究进展做一综述。1?AMPK的结构AMPK 是一个异源三聚体蛋白,由?、?和?3 个亚单位组成。其中,?亚单位起催化作用,而?和?亚单位起调节作用。每个亚单位都存在由 2 3 种基因所编码的异构体(?1,?2,?1,?2,?1,?2,?3),理论上来讲,?、?、?的不同异构体可形成各种可能的组合。在大部分细胞中主要以?1、?1、?1 异构体为主,而在肝细胞中?2 表达较高,骨骼肌和心肌中?2、?2、?2、?3则均有表达。?亚单位的N 末端是起催化作用的核心部位,含有一个典型的丝/苏氨酸蛋白激酶的催化区域,C 末端则主要负责活性的调节以及联系?和?亚单位。?亚单位中的数个位点(苏氨酸 172、苏氨酸 258、丝氨酸485等)均可被磷酸化,其中苏氨酸 172位点及其磷酸化对AMPK 活性的调节起重要作用。研究中所检测的总AMPK 及活性AMPK 蛋白通常是指其?亚单位,?亚单位则好似一个支架,它可把?和?亚单位连接起来。?亚单位 C 末端的保守结构域是形成三聚体的关键;而N末端含有N?异淀粉酶区域,称作糖原结合域,其功能可能与糖原对 AMPK 的调节有关。?亚单位有 4 个串行重复的 CBS(胱硫醚?合成酶的首字母缩写)区域2,3。有证据显示,该区域可以与 AMP结合但其意义目前尚不清楚。AMPK 以异源三聚体形式广泛存在于所有已检测的线虫到哺乳动物的各种真核细胞种类,这种保守的三聚体形式是该酶的结构和功能所必需的。AMPK亚单位在不同组织器官的分布不同,所形成的三聚体亦各异,可能与组织特异性靶分子的调节有关。图 1?AMPK 调节机体的能量代谢Fig 1?AMPK regulates energy levels引自 Biochimie.2005 87:87-9128基础医学与临床?Basic&Clinical Medicine2006?26(1)2?AMPK活性的调节AMPK 的活性主要受细胞中 AMP/ATP 比值的调节。在生理情况下,为了维持基本的代谢需要,细胞中维持着高浓度的 ATP 水平。在多数真核细胞中,ATP/ADP 的比值约为 10?1,而且在很小的范围内变化。在腺苷激酶的作用下 2ADP?ATP+AMP,因而AMP/ATP 比值是 ADP/ATP 的级数,而且比后者的比值变化更为敏感。当细胞受到任何引起 ATP生成减少,消耗增加的应激刺激时,AMP/ATP 比值增加,AMPK 则被激活。因而,AMP 是调节 AMPK的关键,但AMP 是如何调节 AMPK 的机制尚不完全清楚。目前认为,AMP 通过结合 AMPK 的?亚单位引起 AMPK 的构象改变,一方面可以直接增加酶的活性(5 倍),另一方面可以使其构象改变更有利于AMPK 激酶对其磷酸化,进而增加AMPK 活性(50 100倍)。所有这些 AMP 对 AMPK 的激活作用均可被ATP 所拮抗。实验已证实 AMPK 激酶的存在,但找寻该激酶经历了漫长的过程,直到最近人们才基本确定,在人体细胞中一个叫 LKB1 的抑癌基因可以磷酸化 AMPK 而明显增加其活性4。LKB1 最早发现于 Peutz?Jegher 综合征的研究中。在该病患者中存在 LKB1 功能失活性杂合子突变,患者有特异的皮肤色素沉着、好发胃肠多发性息肉和多种良性及恶性肿瘤,因而 LKB1 被认为是抑癌基因。尽管LKB1 的生理功能尚不清楚,人们也不知道 LKB1的肿瘤抑制作用是否通过激活AMPK 产生,科学家们已经为 LKB1?AMPK 通路可能将代谢调节与细胞增殖联系在一起而倍感兴趣。LKB1 可以直接磷酸化AMPK 的?亚单位上的苏氨酸 172 位而激活AMPK。LKB1 与另外两个称为 STRAD 和MO25的亚结构形成复合体,该复合体是 LKB1 活性所必需 5。值得指出的是 AMPK 激活需要 LKB1,但 LKB1 的活性并不受AMP 及 AMPK 激动剂的调节。如前所述,AMPK 可以被任何造成细胞内 ATP减少的应激刺激而激活,这些刺激包括代谢性产物、氧化应激、缺氧、低糖等。在生理情况下,运动可以使骨骼肌通过消耗ATP 而激活 AMPK。因而,AMPK活化在防治肥胖和糖尿病的规律运动中起着重要的作用。3?AMPK 在代谢综合征中的作用3?1?AMPK 对脂代谢的调节乙酰辅酶A 羧化酶(ACC)和羟甲基戊二酸单酰CoA 还原酶(HMGR)分别在脂肪酸和胆固醇的合成中起关键作用。ACC 是脂肪酸合成的限速酶,糖代谢生成的乙酰辅酶 A 可在 ACC 作用下合成丙二酰辅酶 A。丙二酰辅酶 A 是脂肪合成的第一步产物,其可以通过负反馈抑制肉毒碱棕榈酸转移酶?1(CPT?1)的活性,从而抑制线粒体的脂肪酸氧化以及酮体的生成。而HMGR 为胆固醇合成的限速酶,可催化羟甲基戊二酸单酰 CoA 生成甲羟戊酸。目前临床上广泛应用的他汀类降脂药就是通过抑制HM?GR而实现的。ACC和 HMGR 均是 AMPK 的靶分子。激活的AMPK 可以使它们磷酸化,抑制它们的功能,从而抑制肝脂肪酸和胆固醇的合成 6。以往的研究表明,AMPK 的 激 动 剂 5?氨 基 咪 唑?4?甲 酰 胺 核 苷 酸(AICAR)可使肝细胞中的 ACC 磷酸化,减少丙二酰辅酶 A,增加 CPT?1 的活性及脂肪酸氧化。过表达重组激活的 AMPK?可以负性调节 ACC 的活性,减少肝细胞中脂质的含量,而抑制 AMPK 则可增加肝细胞中高糖所诱导的脂质聚集。此外,AICAR 还可以抑制大鼠肝细胞脂肪酸合成酶基因的表达。脂肪酸氧化是肌肉组织能量来源的重要方式。肌肉收缩及运动等能激活 AMPK,然后通过磷酸化作用抑制 ACC,减少丙二酰辅酶 A 的合成,负反馈增强CPT?1 的活性以及脂肪酸的氧化7。最近有文献表明,当用 AICAR 灌注大鼠后肢,同时肌肉低强度收缩时,AMPK 的活性仅增加 34%,而脂肪酸的氧化可增加 175%,说明 AMPK 在骨骼肌中对脂肪酸氧化的重要作用 8。此外,AMPK 还参与了甘油三酯的调节。在脂肪细胞中,AMPK 激动剂不仅可通过ACC 磷酸化而抑制脂肪生成,还可通过磷酸化抑制激素敏感脂肪酶,从而抑制异丙肾上腺素所诱导的脂肪分解9。AMPK 这种既调节脂肪生成,又抗脂肪分解的作用,可以减少血流中游离脂肪酸浓度,在肥胖和代谢综合征中减少脂毒性的作用具有一定治疗意义。3?2?AMPK 对糖代谢的调节有研究发现肌肉收缩以及AMPK 激动剂均能增292006?26(1)基础医学与临床?Basic&Clinical Medicine加大鼠肌肉中葡萄糖的摄取10。它们对葡萄糖的转运作用不能累加,在突变小鼠的骨骼肌中,AMPK可以完全抑制 AICAR 和缺氧所刺激的葡萄糖的摄入,并减少肌肉收缩所刺激的葡萄糖摄入量的40%11。这种作用与胰岛素的直接作用不同,不受磷脂酰肌醇 3?激酶抑制剂的影响,提示二者有可能参与了相同的信号通路?AMPK。目前的研究表明,AICAR 和肌肉收缩增加肌肉对葡萄糖的摄取,是通过葡萄糖转运体(GLUT)向胞膜转位来完成的 12。在骨骼肌细胞过表达重组激活的 AMPK 时,可刺激葡萄糖的摄取,并伴随有GLUT1 和GLUT4 的转位13。过表达突变在骨骼肌中高表达的 AMPK?2 亚单位,可以完全抑制比目鱼肌肉中AICAR 所诱导的葡萄糖转运,并减少 50%的内源性?亚单位的表达,说明内源性 AMPK?2 亚单位在葡萄糖的转运中发挥重要的作用14。但也有研究发现,在 AMPK?2 基因敲除的小鼠骨骼肌中肌肉收缩所刺激的葡萄糖转运却是正常的15,这可能与其他异构体代偿性增加有关,因为在该小鼠的骨骼肌中?1 异构体的表达增加了 5倍。在脂肪细胞中,AMPK 可以增加葡萄糖转运以及GLUT4 的转位,该作用与胰岛素信号通路不尽相同。有研究提示,AMPK 可能通过远离磷脂酰肌醇3?激酶作用位点的胰岛素信号通路,或者是一条非胰岛素激活的信号通路,激活脂肪细胞 GLUT4 的转位,从而增加葡萄糖的转运,该作用有可能是通过p38 AMPK 依赖的机制16。但也有研究表明,AICAR可以通过磷脂酰肌醇 3?激酶通路抑制脂肪细胞中胰岛素对 GLUT4 转位的刺激,减少胰岛素刺激下葡萄糖的转运 17。此外,在肝细胞中激活 AMPK 不仅可以通过抑制6?磷酸果糖 2?激酶、L 型丙酮酸激酶(L?PK)等抑制葡萄糖酵解,还能通过抑制果糖 1,6?二磷酸酶抑制糖异生。在一些研究中还发现,磷酸烯醇丙酮酸羧激酶也可被AICAR所激活,但也有报道认为其不受AICAR 影响,甚至可被抑制。3?3?AMPK对胰岛?细胞功能的影响尽管激活AMPK 可增加肌肉对葡萄糖的摄入,减少肝脏葡萄糖的产出,维持血糖的正常,但AMPK对胰岛?细胞中胰岛素的合成与分泌的影响目前仍有争议。以往的研究发现,大鼠胰岛用葡萄糖刺激并给予AICAR可增加胰岛素的分泌18。在研究 AMPK对胰岛?细胞胰岛素释放的分子机制研究中发现,AMPK 在调控胰岛素释放的信号通路上游发挥作用。但也有报道高浓度葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用则被 AMPK 激活所抑制19,具体的分子机制尚不清楚。AMPK 不仅可以影响与胰岛素分泌相关蛋白的表达,还能调节胰岛素分泌的终末步骤,包括囊泡的迁移以及囊泡的胞吐作用。过表达AMPK 可以抑制葡萄糖对囊泡迁移的刺激作用,减少与胞膜融合的囊泡数,但不影响囊泡与胞膜融合的动力学,其机制是囊泡转运体系中的组成成分可被AMPK 磷酸化,从而抑制低糖条件下囊泡向胞膜的迁移20。近来有研究通过药理学和分子生物学的手段发现,AMPK在调控胰岛素释放的信号通路上游发挥作用。在大鼠胰岛和 MIN6?细胞中,葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用可被 AICAR 或过表达 AMPK 的腺病毒所阻断 21,该研究认为葡萄糖对 AMPK 的抑制效应在葡萄糖刺激胰岛素分泌中起重要作用。此外,AMPK 的激活可通过减少胰岛?细胞的脂毒性和抗?细胞凋亡来改善?细胞功能。胰岛?细胞中聚集的脂肪酸和甘油三酯可减弱葡萄糖对胰岛素分泌的调节,即胰岛?细胞的脂毒性作用。大鼠胰岛过表达 SREBP?1C(甾醇调节元件结合蛋白?1C)可增加 FAS、ACC1 等的表达以及甘油三酯的含量,而前胰岛素原、葡萄糖激酶、GLUT2 的 mRNA 水平没有变化。用 AMPK 的激动剂 AICAR 可减少内源性 SREBP?1C 和 FAS 基因的表达,并减少细胞内甘油三酯的含量22。在过表达 SREBP?1C 造成的?细胞脂毒性模型细胞中,给予 AICAR 可磷酸化AMPK 和ACC,增加游离脂肪酸的氧化,部分逆转甘油三酯的聚集,改善葡萄糖对胰岛素分泌的调节作用 23。由此可知,激活 AMPK 可作为改善胰岛?细胞脂毒性的靶标。3?4?AMPK 对心血管系统的调节作用代谢综合征的主要危害来自其伴发的高血压、动脉粥样硬化和糖尿病血管病变等重大心血管疾病。因而,降低糖尿病和心血管疾病的发生、发展是治疗代谢综合征的重要目的之一。AMPK 在心血管系统中的作用近年来逐渐引起重视。目前的研究主30基础医学与临床?Basic&Clinical Medicine2006?26(1)要集中在AMPK 对缺血再灌的保护作用方面。实验证明,心肌缺血时,AMPK 可被缺氧和氧化应激而激活。而 AMPK 的活化对缺血再灌具有保护作用,是应激状态下维持心肌能量稳态所必须的。AMPK 对心肌的保护作用可能是通过以下几个机制:?在心脏,AMPK 可直接磷酸化并激活磷酸果糖激酶 2,产生2,6?二磷酸果糖,后者通过激活 6 磷酸果糖?1 激酶增加糖原的分解;?AMPK 在心肌缺血时可增加葡萄糖的摄入和糖酵解;?减少在缺血和再灌时心肌的损伤和凋亡。AMPK 功能缺失的转基因鼠的心脏,在轻度缺血再灌时不能增加葡萄糖的摄入和糖酵解,同时左心室收缩功能的恢复明显减弱,心脏的损伤增加,心肌细胞的凋亡增加24。缺血时,AMPK?2 突变的转基因鼠的心肌对葡萄糖的摄取与野生组相比明显减少,心脏中 ATP 的损耗增加,并且在左室终末舒张压的作用下左室功能失调发生早而迅速 25。另外,心肌缺氧时 AMPK 的激活还可以抑制蛋白合成,改善心肌肥大。在蛋白合成过程中,真核延伸因子?2(eEF2)可调节蛋白的转录,参与肽链的延长,其活性可被 eEF2激酶通过磷酸化而抑制。p70S6 激酶则可通过磷酸化 eEF2 激酶或核糖体蛋白 S6 来调节蛋白的合成。而 p70S6 激酶的活 性受 一 个 叫 mTOR(mammalian target of ra?pamycin)的蛋白调控。mTOR 是蛋白质翻译中的重要调节物,生长因子可激活它,而营养撤除可抑制其介导的信号通路。AMPK 的激活通过对 mTOR 的ser?2448位的磷酸化,而抑制其对 p70S6 激酶的活化,并增加 eEF2 的磷酸化26。因而,AMPK 的激活在心肌缺氧时对改善心肌肥大具有重要意义。还有,AMPK 可以调节离子通道,改善心脏的传导功能。当AMPK 的?2 亚单位发生突变时会导致Wolff?Parkinson?White 综合征,该患者的心脏可发生室前兴奋,室颤以及心脏肥大27。血管内皮功能障碍在代谢综合征血管病变的发生和发展中起着重要的作用。有人认为在代谢综合征,血管内皮损伤与肌肉组织发生胰岛素抵抗有着相同的机制。高血糖和过多的游离脂肪酸(FFA)可以通过增加过氧化物、炎性因子和黏附因子的产生,NO的活性的降低,内皮依赖性的血管舒张减弱和细胞凋亡等造成血管内皮的损伤和功能障碍。有研究发现,AICAR、脂联素及胃肠道来源的激素 Ghrelin 等通过 AMPK 直接或间接地对心血管具有保护作用。AMPK 对血管内皮具有保护作用可能是通过以下几个方面:?抑制高糖引起的血管内皮细胞中 caspase?3 的活性,减少细胞凋亡28;?激活 AMPK 可抑制ACC 的功能,促进内皮细胞对FFA 的氧化,拮抗FFA造成的内皮细胞脂毒性29;?抑制ROS 和NF?kB 的活性以及炎性因子的产生30;?内皮中的 AMPK 还可以通过磷酸化丝氨酸 1177位点,激活一氧化氮合酶,增强内皮依赖性的血管舒张31。为此,还有人提出了以内皮中AMPK 为靶点来治疗代谢综合征脂毒性的假说 32。3?5?AMPK 对摄食的影响目前大部分的研究都集中在 AMPK 对器官和细胞的能量代谢改变。最新的证据表明在调控全身的能量摄入和利用中,AMPK 也发挥着极其重要的作用,这些作用大多是通过介导激素和细胞因子的作用而实现。它们一方面在外周组织激活 AMPK,抑制肝脏中葡萄糖的产生,增加骨骼肌对葡萄糖的利用及脂肪酸的氧化,同时作用在中枢神经系统调节机体对能量的摄入与消耗。下丘脑是中枢神经系统调节食欲的主要部位,下丘脑内的神经元可以感知各种不同的神经内分泌和代谢信号,调节机体的能量供需平衡。激活下丘脑的 AMPK 可以增加下丘脑弓形核神经肽 Y 的表达,增加食物的摄入,减少能量消耗;而抑制下丘脑的 AMPK 可以减少弓形核神经肽 Y 的 表达,减少食物的摄入,增 加能量消耗 33,34。瘦素和 Ghrelin 均可作用于下丘脑,通过AMPK 调节食欲。瘦素可抑制下丘脑的AMPK,促使食欲神经肽的释放减少,增加抑制食欲的神经肽释放,从而减少食物摄入。Ghrelin 则可激活下丘脑的AMPK,减少抑制食欲的神经肽释放,刺激食物的摄入 35,36。3?6?AMPK 激动剂在代谢综合征中的应用前景综上所述,AMPK 可影响与代谢综合征相关的多个环节(图 2)。AMPK 的激活可以改善许多 2 型糖尿病和代谢综合征的代谢,如增加肌肉和其他组织对葡萄糖的摄入与代谢,减少肝脏葡萄糖的产生,减少脂肪酸的合成,增加脂肪酸的氧化。并通过调节机体对食物的摄入、胰岛?细胞及心血管系统的保护作用等为代谢综合征的治疗提供了新的靶点。此外,AMPK 还可通过激素和细胞因子,如瘦312006?26(1)基础医学与临床?Basic&Clinical Medicine图 2?AMPK与代谢综合征Fig 2?AMPK and metabolic syndiome素、脂联素和Ghrelin,参与调节能量的消耗和能量的摄入。由于AMPK 在中枢和外周的作用是截然相反的,如瘦素在下丘脑抑制 AMPK,而在外周组织激活AMPK。因而以AMPK 及其信号通路为靶点的抗肥胖和代谢综合征的治疗方案应该是安全并有组织特异性的,如抑制下丘脑的 AMPK(减少食欲),同时激活外周的 AMPK(增加脂肪酸氧化,改善胰岛素抵抗)。目前广泛应用于临床的两类治疗 2 型糖尿病的药物,二甲双胍和罗格列酮,它们均可以激活肌肉和其他组织中的 AMPK。临床上已有试用它们治疗代谢综合征发生糖耐量异常的患者,以减少糖尿病和心血管并发症的发生。但由于这两类药物尚无组织选择性,二甲双胍会造成胃肠道不适以及乳酸过多症,而罗格列酮会引起脂肪生成及造成一定的肝损害等,限制了它们应用适应症的进一步扩大。近来有研究表明,?硫辛酸(线粒体脱氢酶的天然辅助因子)具有这种下丘脑与外周效应相反的作用,不但可抑 制 下 丘 脑 AMPK,还 能 激 活 骨 骼 肌 中 的AMPK37。尽管其调控AMPK 的分子机制目前尚不清楚,但为我们探寻新的以 AMPK 为靶标的治疗代谢综合征及其心血管病变的新型药物提供了希望和依据。参考文献:1 Fryer LG,Carling D.AMP?activated protein kinase and themetabolic syndromeJ.Biochem Soc Trans,2005,33:362-366.2 Hardie DG.The AMP?activated protein kinase pathway?-newplayers upstream and downstream J.J Cell 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