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APL是一种特殊类型的急性髓细胞性白血病，具有特征性的PML-RAR癌蛋白。APL曾经被认为是最为凶险的白血病之一，很多患者在发病早期即死于严重出血而缺乏有效的治疗方法。
全反式维甲酸( ATRA) 维甲酸：3，7-二甲基-9-（2，6-三甲基-1-环已烷基）-2，4，6，8-壬四烯酸 ,ATRA 是维生素 A 的衍生物。维A酸(ATRA)诱导分化治疗 APL的机制尚未完全阐明。
我们已经知道APL的致病机制：
APL中17号染色体上的维甲酸受体a（RARa）基因由于染色体易位而发生断裂，与15号染色体上的一个新基因PML（早幼粒细胞白血病基因）发生融合，并克隆了PML全基因。
而全反式维甲酸通过靶向结合到癌蛋白PML-RAR的维甲酸受体（RAR）结构域，重新启动髓系细胞的分化基因调控网络，诱导白血病细胞分化成熟继而凋亡。一方面APL的特异融合蛋白PML/RARα在ATRA的作用下降解，PML的分布恢复正常，RARα、RARX的正常功能以及原受PML/RARα抑制的早幼粒细胞分化得以恢复。同时维A酸(ATRA)还可以促进APL细胞凋亡。ATRA通过诱导Caspase-3样活性，可以降解PML-RAR。切割位点位于螺旋盘状结构的羧基端。降解后的PML-RAR几乎失去全部的PML部分，不能与PML形成异二聚体，使得PML重新回到核小体中，发挥其正常功能。另外，PML-RAR切割后功能类似于RAR，可以激活RAR的靶基因。值得注意的是，PML（s）-RARα不含有Caspase切割所识别的序列，因此，ATRA治疗后不发生降解。而且，PML（L）-RARα的降解也非全部能够被降解。所以，ATRA治疗APL细胞虽发生凋亡，但不如As2O3那样显著。
ATRA有两种受体RARs和RXRs，各有三种亚型α、β、γ。维甲酸往往是RAR和RXR形成异二聚体，然后它可以招募一些核受体的细胞转入的一个机器核受体的抑制物，那么这时候基因的表达是呈现抑止状态的。如果这个异二聚体再和生理性的维甲酸之类结合了以后，它可能使受体的抑制物解离，然后招募核受体的激活物，这里使得基因的表达是呈激活状态的。
RXR跟RAR异二聚体它在一般的情况下是和受体的抑制物结合的，使得这个调节的基因、受调控的基因是处于抑制的状态。在生理的情况下，有生理量的这个维甲酸浓度的情况下，它可以使得这个核受体的抑制物解离，而吸引这个核受体的激活物，使受调控的基因处于激活转入的状态。在PML－RARa，也就是有15－17号染色体易位的情况下，维甲酸受体和核受体的抑制物的解离情况，一定要在药理性的维甲酸的浓度下它才能发生解离，吸引核受体的激活物，使得受调控的基因发生转入。全反式维甲酸能诱导非融合的RARα等位基因和(或)PML/RAR中RARα部分的转录活性足以解除由PML-RARⅠ融合蛋白形成所造成的分化阻滞，同时发现经RA及维甲酸类激动剂诱导NB4和HL-60细胞分化时，胞内RARβ表达增加，从而诱导转录抑制。
对比试验可知PML-RAR的同源二聚体与全反式维甲酸不能结合。

维A酸(ATRA)上调下列蛋白和基因，RARα、RARβ、IRF-2、STATla、STATlb、STAT2、R IG-E、F、G、H、I、IL-lb、 G-CSF受体、 GM-CSF受体、CD11c、CD11b、CDl5、CD18、CD45RO、蛋白激酶C、组织谷氨酰转移酶、鸟氨酸脱羧酶、碱性磷酸酶、 尿激酶型 纤溶酶原活化剂、MCP-1、 IFN-α、 纤溶酶活化剂抑制物(PAI)。相反，aATRA下调下列蛋白和基因：组织因子、肿瘤促凝物质、组织因子连接素Ⅷ、C-MYC、CD33、 端粒酶活性、B CL-2、PARP(多聚 ADP核糖聚合酶)、组织弹力酶G、 弹性蛋白酶、髓过 氧化物酶、CD45RA抗原。由此可见， 维A酸(ATRA)的作用涉及范围甚广，有的直接影响 维A酸(ATRA)的结合和作用，如与RARα结合；有的与早幼粒细胞的功能有关，如一些酶的改变；有的涉及出凝血，如组织因子、肿瘤促凝物质的下调可解释为何在 维A酸(ATRA)诱导分化过程中，DIC改善；有的基因与信号传导密切有关，如STAT、PKC；不少基因的改变可阐明 维A酸(ATRA)的促凋亡作用，如B CL-2、PARP的下降。 G-CSF、 GM-CSF受体的上调可解释 维A酸(ATRA)治疗过程中白细胞增高的原因。上海血液病研究所研究发现，由 维A酸(ATRA)诱导上调的一些基因(R IG-E，F，G，H，I)，虽然已初步阐明它们的性质，如R IG-G与 干扰素刺激基因(ISG)中的一个家族有很高的同源性和相同的染色体定位，R IG-E与某些受体如EGFR(上皮生长因子受体)，LDL-R、uPAR等有一定的同源性，但它们在 维A酸(ATRA)诱导分化治疗 APL中的确切机制，尚待进一步阐明。

1)诱导分化治疗：在 维A酸(ATRA)临床应用之前，体外实验证实 维A酸(ATRA)能诱导白血病细胞株(如HL-60细胞)和 APL原代细胞分化。1986年我国学者在国际上首次使用全反式维Ａ酸诱导分化治疗 APL，并获得了成功，目前 维A酸(ATRA)诱导分化疗法主要用于 APL，并已开始尝试于其他类型的AML及一些实体瘤。维Ａ酸对肿瘤细胞的作用机制与化疗药物不同，它通过促进 APL细胞的分化、纠正出凝血机制的异常，避免化疗所致的骨髓抑制和诱发DIC的可能，使白血病的治疗出现了重大的突破，使 APL的预后大为改观。
    ① 维A酸(ATRA)的用法和疗效：
    A.一般剂量： 维A酸(ATRA)治疗 APL的一般剂量为45mg/(m 2·d)，分次口服，疗程30～45天。对初治 APL患者， 维A酸(ATRA)的CR率可达90%左右(表1)。
B.小剂量：小剂量 维A酸(ATRA )15～25mg/(m 2·d)，分次口服，治疗 APL以减轻维Ａ酸的毒副反应，结果表明小剂量治疗可达到一般剂量的CR率。然而在降低 维A酸(ATRA)毒副反应方面的报告不尽一致。Castaigne等分别以25mg/m 2与15mg/m 2 维A酸(ATRA)治疗 APL，结果认为在疗效、激发高白细胞症、维Ａ酸综合征和药代动力学方面两组之间无明显差异。
⑤ 维A酸(ATRA)的副反应：包括口唇及皮肤干燥(70%～90%)、 头痛(25%～40%)、骨关节痛(15%～30%)、肝功能受损和血脂增高(12%～30%)等。有2/3～3/4的患者发生不同程度的白细胞升高。最严重的并发症是维Ａ酸综合征和 血栓形成。前者表现为发热、胸闷、呼吸困难、水潴留伴水肿、胸腔或心包积液、高血压、呼吸窘迫、缺 氧、呼吸功能衰竭，少数肾功能衰竭。常发生在高白细胞的患者，发生率10%～25%，是致死原因。合用化疗后这种严重并发症已降至5%～7%。治疗方法是大剂量 地塞米松静脉注射，10mg/次，2次/d，共3～5天。
C.与化疗联合治疗
单用 维A酸(ATRA)诱导和维持治疗患者的主要问题是早期复发，中位CR期仅5个月。此时产生ATRA耐药和白血病复发的主要原因可能是长期使用 维A酸(ATRA)使 血浆中生成ATRA代谢酶，以致 维A酸(ATRA)的血药浓度下降，不足以维持白血病细胞继续分化成熟；或白血病细胞在 维A酸(ATRA)诱导下合成ATRA结合蛋白，从而阻止药物进入细胞核发挥诱导分化作用。不少作者发现，在始终单用ATRA治疗的缓解患者中，大都PML-RARα融合基因表达持续阳性，且其表达与白血病复发高度相关。但若加用化疗，则可使PML-RARα表达转阴，患者的缓解生存期也显著延长。因此尽管使用 维A酸(ATRA)治疗已经获得高CR率，化疗对 APL的长期缓解乃至治愈依然是必不可少的。

砷剂直接靶向PML-RAR癌蛋白，发挥特异性治疗作用。药物分子靶点的研究首先需要解决的难题是对药物进行标记和示踪。三氧化二砷是一种小分子无机化合物，难以标记。研究人员巧妙地借助两种有机砷——一种用生物素加以标记，另一种则在与蛋白相邻巯基结合后可以发出红色荧光信号，证实了砷剂在细胞内可以直接结合癌蛋白PML-RAR，而未标记的三氧化二砷则能竞争性抑制此种结合。进一步的追踪则将砷的结合部位定位到癌蛋白上的PML结构域。随后，研究人员利用生物技术合成PML结构域蛋白，通过多种质谱和光谱学分析证实砷通过与半胱氨酸形成砷硫配位共价键结合到PML结构域上。他们又与其他课题组合作，借助结构生物学和生物物理学的方法解析了砷与PML蛋白结合的配位模式和局部结构。PML-RAR癌蛋白的PML部分含有锌指结构域，生理条件下与锌结合，研究者通过核磁共振技术发现砷在较高浓度下可以竞争性替换锌与蛋白的结合。接着，他们又解析了砷的结合如何决定该癌蛋白的命运这一问题，通过细胞内、外的实验发现砷剂结合PML结构域后诱导蛋白质构象变化和多聚化，促进其与一种介导翻译后修饰的酶UBC9之间的相互作用增强，使癌蛋白更容易被一种类泛素样蛋白SUMO修饰，继而发生泛素化修饰而被蛋白酶体降解。癌蛋白的降解最终导致白血病细胞走向分化和凋亡，使APL成为人类急性白血病分子靶向治疗取得临床治愈的成功范例。
三氧化二砷的分化作用跟维甲酸相比，有点差异。它是部分的分化，没有到完全成熟。而比较大剂量的1个到2个微摩的三氧化二砷使得很多的细胞发生了凋亡。对它的机制何赛娟女士作了进一步研究，发现用小剂量的三氧化二砷或者是较大剂量的三氧化二砷，都使得PML－RARa的融合蛋白发生降解，而对正常的维甲酸受体没有发生改变。从以上的结果表示全反式维甲酸它可能是通过调控细胞对核受体抑制物的调节作用，使得白血病细胞发生诱导分化。对于小剂量的三氧化二砷，有可能它也是通过类似的全反式维甲酸的这种作用诱导细胞的分化，而较大剂量的三氧化二砷，主要是通过使得线粒体跨膜电位下降，PT口开放，然后释放一些诱导凋亡的因子，使细胞发生凋亡。不论是小剂量还是较大剂量的三氧化二砷，以及全反式维甲酸，最后都是使得致病的PML－RARa融合蛋白发生降解。
（以上来自何赛娟女士2001年在百家讲坛的发言）

砷剂作用中的一些其他分子机制包括：
    a.丝裂原激活的蛋白激酶(cMAPK)信号通道与应激相关的JNK/SAPK(应激激活蛋白酶)和P38激酶被激活，导致凋亡。
    b.砷剂使线粒体膜上的PT(通透性改变)孔通透性增高，致线粒体内A IF及 细胞色素C释放至线粒体外。
    c.对G 1/S及G 2/M起作用，使细胞周期延长。
    d.三价砷可诱导红白血病细胞的鸟氨酸脱羧酶(ornithine decarboxylase，ODC)活力改变，影响多胺的合成，抑制肿瘤生长。

砷剂的治疗
诱导缓解治疗方案：成人0.1% As 2O 3注射液10ml/d，加入5% 葡萄糖液250～500ml中，静脉滴注3～4 h，儿童可按6mg/m 2计量，4周为1个疗程，每疗程可间歇5～7天，也可连续用药，2个疗程病情无缓解为无效。
常与ATRA联合治疗
A酸(ATRA)治疗 APL可取得80%～90%的完全缓解率(CR)，与典型的细胞毒药物相比， 维A酸(ATRA)能够改善 APL患者的凝血障碍而不引起骨髓抑制，然而 维A酸(ATRA)可能引起致死性的药物相关综合征，同时单用 维A酸(ATRA)维持治疗常引起白血病的复发，因而限制了其应用。As 20 3不但能诱导初治 APL取得CR，还可诱导经细胞毒药物、 维A酸（ATRA）等治疗后复发的患者达到90%的CR。体外实验证明As 2O 3的作用机制与 维A酸(ATRA)不同，能引起白血病细胞发生凋亡。 维A酸(ATRA)联合As 20 3对 APL细胞系与新鲜 APL细胞作用的研究表明，两种药物联合具有协同促分化作用，也可促进耐药细胞对药物的敏感性。

当然砷剂也存在一定的毒副作用，急性毒副反应主要有液体潴留( 胸腔积液、心包积液、体重增加)，短期使用利尿剂有效，用 地塞米松无明显疗效。约20%的患者可出现消化道反应，表现为恶心、呕吐、 腹痛、 腹泻、食欲下降，10%的患者有不同程度的手足麻木、颜面水肿。常规剂量下20%～30%的患者可能出现不同程度的肾功能异常，但停药后1～2周大多恢复正常。对肝脏，在原有慢性肝炎的病例，易诱发肝细胞坏死，引起肝功能衰竭。心电图可出现 窦性心动过速，Ⅰ～Ⅱ度房室传导阻滞， 完全性房室传导阻滞及各种室性 心律失常。必须指出，砷剂治疗过程中，也有2/3的患者白细胞升高，有10%～15%的患者并发类似维Ａ酸综合征，其临床表现及处理与维Ａ酸治疗时发生的相同。部分患者出现有慢性副作用，表现为皮肤色素沉着、掌角化病、多神经病(感觉、运动神经功能均受损)，肌肉萎缩。剂量＞0.2mg/(kg·d)时，可出现弛缓性 麻痹、肾衰等严重副作用。慢性As 20 3中毒不仅取决于所用的量，而且取决于个体的易感性。当出现砷剂严重中毒时，可用药物来减轻其副作用，如 二巯基丙磺酸钠(2，3-二巯基磺酸丙烷)等。