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心力衰竭合并心房颤动患者的心脏再同步治疗王景峰摘要 心力衰竭(简称心衰)和心房颤动(简称房颤)两者常并存,并互相促进对方的发生发展,并呈一种恶性循环的趋势。心脏再同步化治疗(CRT)能够逆转心衰患者心房重构,降低房颤的发生;对于合并房颤的心衰患者,CRT治疗能够改善心功能,提高左室射血分数,降低住院率和死亡率。然而,心衰合并房颤时,行CRT治疗存在技术上的难点,关键是在房颤节律下CRT心室夺获问题。目前证据表明行房室结消融后行CRT治疗,不失为一种治疗策略。关键词 心血管病学;心房颤动;综述;心力衰竭;心脏再同步化治疗中图分类号 R541.7+5R541.6+1R318.11 文献标识码 A 文章编号 1007-2659(2009)04-0290-04作者单位:中山大学附属第二医院心内科(广东广州510120)作者简介:王景峰(1963-),男(汉族),安徽界首人,主任医师,教授,博士生导师,医学博士,专业特长为介入心脏病学,尤其是起搏器、CRT植入技术。心力衰竭(简称心衰)和心房颤动(简称房颤)是全球两大流行性心血管疾病,两者常常并存,其发病率和死亡率往往非常高,而且有不断增加的趋势,已经成为了当前社会中最主要的公共健康问题。1 房颤与心衰之间的关系房颤和心衰有着许多共同的危险因子,如高血压、糖尿病、心肌梗死、瓣膜病等,因此房颤和心衰常常合并存在于同一患者。根据资料统计,年龄每增长10岁,房颤发病率增加3.3%,心衰发病率增加2.9%。初诊房颤的患者有29%合并心衰,根据Framingham研究,另外1/3的患者在十年的随访中也出现了新发生的心衰。在心衰患者中,同时伴有房颤的比率约为13%27%,并且心衰程度越高,伴发房颤的比例越高。在NYHA心功能分级 级患者中约为10%,在NYHA心功能分级I V级患者中高达50%。1.1 心衰促使房颤的发生 心衰导致心房的结构和电生理发生重构。这些重构包括心房扩大、心房不应期的缩短,心房传导的减慢,心房复极各向异性的程度加重。这些改变促使并维持房颤的发生1。实验研究发现,心衰能够导致多种离子通道电生理特性发生改变,如L2 型Ca2+电流,短暂性钾电流(Ito)及缓慢延迟整流性钾电流(IKs)密度降低,而短暂内向Na+/Ca2+交换电流增加,这些变化导致房颤的发生率和持续时间均明显增加2。心衰时,机体的神经内分泌系统激活,能够影响细胞外基质合成和降解。如肾素 2 血管紧张素系统激活,血管紧张素 合成增加,能促进细胞外基质纤维化。在犬的心衰模型上发现心房纤维化明显增加、心房扩大等变化3。心房这些结构改变导致心房传导的各向异性增加,有利于诱发和维持房颤的发生。另一方面,神经内分泌系统的改变(如交感神经系统兴奋)能影响心房不应期,诱发房性早搏,促使房颤的发生4。1.2 房颤促使心衰的发生 房颤时,心室率控制不佳、不规则心室起搏、心房收缩功能消失,均能降低心室收缩功能并加重心衰。心房和心室失同步使心室舒张期充盈减少,同时增加了舒张期心房压力,导致心输出量大约降低20%。长期房颤能使心室结构和功能发生改变,如心室扩张、心室壁变薄、收缩力降低,导致收缩性心衰5。实验证实快速性室上性心律失常能减少心脏胶原含量及影响胶原分布,这些改变均导致心室扩张和心室收缩力降低6。房颤除了能引起心室结构重构外,还能引起心肌细胞结构和电生理改变。房颤导致心衰的机制主要有两个方面即心肌细胞能量储备耗竭和钙代谢异常。在快速起搏导致心衰的猪模型上发现,心室肌细胞线粒体进行性损害和细胞色素氧化酶及肌酐激酶活性降低,这些改变引起细胞呼吸和氧化磷酸化异常,细胞高能磷酸键耗竭7。在持续性房颤中发现,离子通道的改变,如L型Ca2+电流改变导致细胞内钙超载等。细胞内钙超载引起心室收缩异常8。房颤也可能通过增加交感神经活性,促进心衰发生7。房颤时,快速而不规律的心率能激活神经内分泌系统,这一改变与血流动力学改变无关。研究已经证实神经内分泌系统激活是诱发和加重心衰的重要机制。在快速起搏的动物模型中,研究发现血中总的儿茶酚胺类明显增加。总之,心衰引起神经内分泌、电生理和结构改变,触发并维持房颤。另一方面,房颤导致的心脏改变亦能引起心衰,并可使心衰恶化,两者之间互相促进对方发生和发展(图1)。2 心衰合并房颤患者的心脏再同步化治疗(CRT)多个大规模临床试验已证实CRT不仅可以显著改善心功能,缓解临床症状,提高患者生活质量,还能逆转心脏重构,可从根本上阻止心衰发生、发展的病理生理进程。因此2008年ACC/AHA/HRS指南将CRT治疗慢性心衰列为 类适应证,证据水平定为A级。即推荐用于窦性心律(简称窦律)者、左室射血分数(LVEF)0.35、QRS波时限 120 ms092 中国心脏起搏与心电生理杂志2009年第23卷第4期 图1 房颤和心衰互相促进对方的发生和发展的病理生理机制以及最佳药物治疗基础上NYHA心功能III级或I V级的心衰患者。CRT并不适用于所有心衰病人,而且只对存在心脏失同步的患者有效。它不仅需要以最佳的心室间期起搏左、右心室,还要以最优的AV间期顺序起搏心房、心室。因此,为达到治疗目的,需要最大程度地起搏双室,同时为保证房室顺序,要求病人必须是窦律,以提高CRT的疗效。而研究表明,近40%的进展性心衰病人同时合并房颤,房颤时心脏失去了房室顺序,同时心室率不稳定难以完全夺获双心室,因此严重地影响了这部分病人的疗效。那么房颤的出现能否影响CRT疗效?CRT能否减少心衰患者房颤的发生?CRT对治疗心衰合并房颤是否可行有效?对于永久房颤患者,如何应用CRT治疗?这些问题一直是困扰临床医生的难题,尚缺乏共识。2.1CRT能否减少心衰患者房颤的发生?在接受CRT治疗的心衰患者,即使出现了房颤,也不影响CRT的疗效。CARE2HF研究中,入选了813例中至重度心衰患者,随机分为药物治疗组和药物治疗+CRT治疗组,平均随访29.4个月,发现两组之间房颤发生率没有差异,在新出现房颤的心衰患者中,CRT亦能提高LVEF、改善症状、显著性降低全因死亡率和其他预期终点9。临床试验进一步证实CRT治疗能够减少房颤的发生。一项小规模的临床试验,入选了84例难治性心衰患者,NY2HA心功能分级 I V级进行CRT治疗,随访3个月发现,CRT治疗后,不但房颤发作次数减少,而且房颤的每天发作时间由9.8812.61 h减少到4.209.24 h10。另一项临床研究是对96例接受CRT治疗的心衰患者进行回顾性分析,入选的标准是NYHA心功能分级IIII V级,LVEF0.35,QRS波时限 130 ms,植入前是窦律的患者。在植入6个月后评价CRT应答者54例,无应答者42例,与基线情况相比,CRT应答者左房内径明显缩小(47.57.1 mm vs 44.67.7 mm,P 0.01),持续房颤发生率明显降低(19%vs 2%,P=0.02),房颤发生时间明显缩短(7.543.3 h vs 48.8129.0 h,P=0.03),认为CRT应答与逆转心房重构,缩短房颤持续时间有关11。2.2CRT对治疗心衰合并房颤是否可行有效?对于已经出现房颤的患者,是否能够进行CRT治疗,一直缺乏大规模随机对照的临床证据。早期有两个小规模的临床研究评价了CRT对于心衰合并房颤治疗效果,其中一个临床研究分析了11例房颤和17例窦律的心衰患者,应用双心室起搏或左室起搏,发现肺动脉压和收缩期左房压均明显下降。另一个小规模临床研究是比较了15例房颤和22例窦律心衰患者在CRT治疗后,两组之间的疗效。结果发现两组的临床症状和运动耐量均得到明显改善;房颤组心衰患者获益更明显。最近一项前瞻性临床研究比较了CRT在心衰伴房颤患者和心衰伴窦律患者中的疗效12。一共入选了263例心衰患者,其中慢性房颤96例(37%)和167例窦律(63%),随访3个月和12个月,评价了左室重构逆转、NYHA心功能分级、6 min步行距离、生活质量评分、LVEF、二尖瓣返流、1年住院率等指标,结果发现慢性房颤组左室重构逆转在3个月和12个月分别为74%和82%,与窦律组比较没有显著性差异(分别为77%和83%)。慢性房颤组和窦律组1年因心衰住院率均明显下降,分别为84%和90%。两组长期死亡率几乎相等。另外随访1年还发现,慢性房颤组中25%的患者恢复窦律。此研究结果认为心衰合并房颤的患者应该接受CRT治疗。另一项前瞻性临床研究评价了CRT在心衰合并房颤患者长期疗效13。入选了295例心衰患者(永久性房颤66例,阵发性房颤20例,窦律209例),NYHA心功能 或I V级,LVEF0.35,QRS波时限 120 ms,随访近6.8年,房颤组和窦律组之间死亡率等终点没有明显差异,两组均能明显地改善NYHA心功能分级(-1.3 vs-1.2),6 min步行距离(92.3 m vs 78.4 m),生活质量评分(-25.2 vs-18.7),同时能够减少左室收缩末容积(-25.9 ml vs-34.5 ml,两者P均0.001)和左室舒张末容积(-20.2 ml,P=0.001 vs 26.2 ml,P 0.001),改善心功能(4.69%vs 7.86%,两者P均0.001)。由此可见无论是在症状上,还是在NYHA心功能分级、左室重构、LVEF等预后指标上,CRT治疗能使心衰合并房颤受益,而且其疗效与窦律情况下相当。Upadhyay等14复习了多个临床试验和文献报道,对CRT在心衰并房颤患者中的疗效进行了前瞻性队列研究Meta分析。此研究中一共入选了1 164例,结果显示无论是房颤组还是窦律组的心衰患者均能从CRT治疗中获益。房颤组和窦律组,1年内的全因死亡率没有差别(相对危险比:1.57,95%CI:0.872.81)。两组的NYHA心功能分级改善情况相近(窦律组为-0.90,房颤组-0.84),窦律组的6 min步行试验改善更为显著,比房颤组多出11.6 m(95%CI 10.412.8 m),房颤组患者LVEF的增加比窦律组要明显,具有统计学显著意义(高出0.39%,95%CI0.22%0.55%)。由此可见,CRT能够改善房颤心衰患者心功能,提高LVEF,其获益程度与窦律相似。2.3 对于永久房颤患者,如何应用CRT治疗?到目前为止,已经有多个临床研究报道了CRT能减少心衰患者房颤的发生,逆转心房重构,同时也证实心衰合并房颤患者CRT疗效与窦性心衰患者疗效相当。然而在心衰合并房颤患者中,应用CRT治疗至少存在以下三个方面难点:CRT治疗的心衰患者,怎样控制心律/心率?CRT疗效依赖于心室夺获的比例,房颤伴随快速心室率,CRT难以达到完全夺获;192 心力衰竭合并心房颤动患者的心脏再同步治疗 房颤心室律不规则,容易发生心室起搏的融合、假融合,心室夺获比例下降。对于心衰患者合并房颤进行CRT治疗时,所有的临床治疗方案都无法绕开着一个长期存在争议的问题:对于这部分病人选择节律控制还是心室率控制?对于心衰患者,尤其是严重者临床所能选择药物十分有限。目前主要有 受体阻滞剂、洋地黄类等,胺碘酮应用尚存在一些争议,RACE试验表明轻度心衰患者心室率控制与节律控制预后相当,但SCD2HeFT研究则证实胺碘酮能增加NYHA级患者死亡率。类抗心律失常药物由于负性肌力作用和潜在的致心律失常作用而禁用。也有些治疗方案是通过起搏器程控来解决上述问题。例如心室感知后触发模式(右室感知,双心室触发)或心房跟踪反应,但是这种治疗方式导致心室率过快,影响心功能,在临床实际工作中无法得到充分的应用。最近提出一种新的治疗方法即通过增加房颤诊断和治疗系统到达减少房颤发生目的,但是目前尚缺乏有效的证据支持这种方法能够治疗和/或预防房颤。RENE WAL3 AVT研究评价了带有房颤诊断和治疗系统的CRT2D对心衰合并房颤的疗效。该试验入选了159例符合CRT2D植入指征患者,入选前12个月内有心房扑动/房颤记录,随访约6个月,结果发现在有房颤记录的患者中,25%的人在植入后6个月内反复发生房颤,联合应用两系统没有收到明显益处15。目前比较常用的治疗方法是通过房室结消融造成人为的 度房室传导阻滞来控制心衰伴房颤患者的心室率,再进行CRT。PAVE研究16是一项前瞻性随机对照性研究,评估了房颤患者房室结消融后,长期左室起搏对心功能及生活质量的影响。试验入选了184例房颤患者,LVEF 0.460.16,83%患者NYHA心功能 级,房室结射频消融后,随机分为单纯的右室起搏(n=81)和双心室起搏(n=103)两组。试验观察的终点是6 min步行时间、生活质量、LVEF。随访6个月后发现,接受双心室再同步化治疗的患者6 min步行时间明显增加,LVEF也较单纯的右室起搏明显改善(0.460.13和0.410.13,P=0.03)。此试验证实房颤患者进行房室结射频消融后,双心室再同步化起搏较单纯的右室起搏治疗能够显著性提高6 min步行时间和LVEF,尤其在收缩功能受损和心衰患者中获益更加明显。为了评价房室结消融在心衰合并房颤CRT治疗的重要性,Gasparini等17展开了一项随访4年的临床试验研究,该试验一共入选了673例心衰患者,其中162例为永久性房颤,其余511例为窦律患者。永久性房颤中有48例药物控制下,心室夺获85%,持续2个月,定为非消融亚组。另有114例心室夺获不足,行房室结消融,为消融亚组。LVEF为0.260.07,97%患者NYHA分级 I V级,QRS波时限为16536 ms,观察各组/各亚组间在CRT逆转心室重构、心功能改善、死亡率等方面的疗效。结果发现无论是在窦律组,还是房颤组,CRT能显著并持续性地逆转心室重构,改善心功能及降低死亡率。然而对房颤组进行亚组分析时发现,上述指标的改善仅见于房室结消融组,而在非消融组未见明显的改善。因此认为心衰合并房颤患者进行CRT治疗时,射频消融房室结后,左室功能和运动功能改善与窦律相似。为了进一步评价房室结射频消融对心衰合并房颤患者CRT治疗长期生存率的影响,对M I LOS研究中的患者进行亚组分析,共有1 285例患者入选,其中1 042例窦律和243例房颤(19%),房颤组中125例采用药物控制心室率,118例房室结消融,随访34个月后,结果发现CRT能显著降低房颤组和窦律组的心衰患者全因死亡率及心源性死亡率,而且两组之间非常接近。但对房颤组进行亚组分析发现,与抗心律失常药物相比,房室结消融能够显著提高CRT心衰患者的生存率。由此可见心衰合并房颤的患者进行CRT时,同时辅以房室结射频消融是一种非常重要的手段。与抗心律失常药物控制心室率相比,能够降低心衰的死亡率18。房颤时心房对心室的泵血辅助作用丧失,使心脏的每搏量与心输出量下降,使患者的收缩功能降低,对心衰患者影响更加明显。对于心衰合并房颤的患者使其恢复窦律,尤为重要。随着介入技术的进展,为了进一步提高心衰合并房颤患者的治疗效果,改善预后,尝试对这些的病人进行射频消融治疗房颤(如环肺静脉电隔离),再加上CRT治疗。这种治疗方法效果理论上应与窦律相似,无需抗凝,减少出血和栓塞事件,不失为一种新的治疗策略,然而目前缺乏大规模的临床证据支持,需要进一步探讨。3 小结房颤合并心衰是临床常见且处理较为棘手的疾病,目前基于常规抗心律失常和抗心衰药物基础上的治疗策略,其效果远不能令人满意。越来越多证据显示:对于合并房颤的心衰患者,CRT能够改善心功能,提高LVEF,降低住院率和死亡率。因此2008年ACC/AHA/HRS指南修改了CRT植入指南,将房颤合并心衰列为 a类适应证(证据水平B级),即:最佳药物治疗基础上NYHA心功能III级或I V级的心衰患者,符合LVEF0.35,QRS波时限 120 ms,但系房颤节律者可考虑植入有/无ICD功能的CRT。但对于心衰合并房颤患者,单纯抗心律失常药物控制心室率效果欠佳。目前主要通过房室结射频消融来实现心室率控制,长期疗效与窦律时相当,是一项有效的治疗策略。通过射频消融治疗房颤,恢复窦律,再行CRT治疗,理论上是一种比较理想的治疗方案,有待于更多临床研究证实。参考文献1W ijffelsMC,Kirchhof CJ,Dorland R,et al.Atrial fibrillation be2gets atrial fibrillation.A study in awake chronically instrumentedgoats J.Circulation,1995,92(7):1 9542LiD,Melnyk P,Feng J,et al.Effects of experimental heart failureon atrial cellular and ionic electrophysiology J.Circulation,2000,101(22):2 6313LiD,Shinagawa K,PangL,et al.Effects of angiotensin2convertingenzyme inhibition on the development of the atrial fibrillation sub2strate in dogs with ventricular tachypacing2induced congestive heartfailure J.Circulation,2001,104(21):2 608292 中国心脏起搏与心电生理杂志2009年第23卷第4期 4Van den BergMP,Tuinenburg AE,Crijns HJ,et al.Heart failureand atrial fibrillation:current concepts and controversies J.Heart,1997,77(4):3095MaiselWH,Stevenson LW.Atrial fibrillation in heart failure:epi2demiology,pathophysiology,and rationale for therapy J.Am 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min)。ED是个提高生存率的独立预告因子,提示在ED中的处理过程可能是影响临床预后差异的重要因素。例如,有医生在岗位值班,工作人员常受ACLS/PALS培训和复苏技术训练。与在医院其他部门病人比较,ED心脏停跳病人是个独一无二的人群,生存出院者22.8%(ICU存活出院者15.5%,远程处理者19.8%,跌倒在地者10.6%)。ED病人与其他处病人比较,次要的预后亦较好,宣称不愿复苏、事件后住急症室时间较短,出院时诸项预后测量较好。在未住院前复苏成功,在ED病人复发心脏停跳,首先出现的无脉节律常为停跳者(分别为42.8%及29.3%),存活出院的可能性较少(分别为10.1%及24.6%),在ED首次发生CR宣称不愿复苏者较多。ED病人有创伤者(与无创伤者比较),存活出院的可能性较少(分别为7.5%及23.8%),触发心律失常的可能性较少(分别为23.6%及32.5%),发生休克及低血压可能性较大(分别为41.6%及29.0%)。(余国膺摘译)392 心力衰竭合并心房颤动患者的心脏再同步治疗