餐时血糖调节剂——瑞格列奈.pdf

减少。肝硬化患者用药后消除半衰期延长至!#$。!适应证与剂量泮托拉唑用于胃及十二指肠溃疡，中度及重度的返流性食管炎，也可用于预防非甾体抗炎药所致的消化道溃疡。推荐剂量每日为%&(，早饭前一次服用，不要将肠溶衣片嚼碎或压碎后服用，本品只用于急性期的治疗，不能长期使用，用药时间不超过)周。肾透析和非透析患者的!#只相差%*，所以肾功能不良和透析患者用药不必减量，老年人、肾功能不良和肾透析患者的每日剂量不超过%&(。一项随机双盲试验比较本品每日%&(与奥美拉唑+&(治疗内窥镜证实的十二指肠溃疡患者，+周治愈率分别为!,*和!%*，%周治愈率分别为#-*和#,*，两组无显著差异，不良反应发生率也无区别。如与克拉霉素、阿莫西林进行三联疗法，疗效可大大提高，幽门螺杆菌清除率高达#.*。药物相互作用/+受体阻断剂与其他药物合用时易产生药物相互作用，而泮托拉唑较少与其他经过 012 酶代谢的药物产生相互作用.，当与地西泮同用时，受试者的心率、血压、304 及常规实验室检查均无变化-，地西泮的代谢不受影响，故与地西泮合用时不用减量。大剂量的西沙比利可导致 304 的567 间期延长。一项泮托拉唑%&(与西沙比利+&(在+&名志愿者中$%的实验结果显示，除了西沙比利的&89降低,!*外，其他的药动学参数没有改变!，304 的 560间期也未延长，合用时不用调整剂量。另一实验在:;泮托拉唑%&(后立即$%微粉化的格列本脲 的时间内:;+%&(的泮托拉唑，连续!?后，受试者中未发现心率和心电图的改变-。本品不良反应有：!肝脏：可出现肝酶升高。中枢神经系统：头疼（,=*）、头晕（&=!*）；少见思睡或者失眠。#内分泌代谢系统：有发热和水肿的个案报告。$胃肠道：有腹泻（,=.*）、恶心或腹痛。%泌尿生殖系统：偶见血尿、阳痿。&血液学：罕见嗜曙红细胞增多。视觉失调：有视力模糊的个案报告。(皮肤：皮疹、瘙痒（&=.*）；个别患者用药后患秃头症和剥脱性皮炎。对本品过敏或严重肝功能不良或肝硬化的患者禁用。$注意事项动物实验显示泮托拉唑能够延迟胎儿骨骼的发育，但尚无对人类胎儿影响的数据，将其对胎儿危险的等级定为 A(JK=28FLMG8NLCB：8 L;BC/OJOPQ628RB:$:S:FLG I:F$8:MGL;B?M/RF8S:C:FT U=()*+,-).-&%/，,#+，+,)：+-.=2VB WQ，X8GL7$B U，WB:BYB Z，01-/=2$8G87LY:BF:7R L M8FLMG8PNLCB LCCLI:(R:(CB:FG8;BLVR 8?LG8C 8?:RFG8F:L FL$B8CF$T8CB RVSB7FR U=()*#/23+,-).-&%/，,#W，01-/=LRB C:B8G:FT L F$B M$8GP87LY:BF:7R L F$B BI/OJOPQ628RB:$:S:FLG M8FLMG8NLCB 8FBGR:(CB:FG8;BLVR 8?:RFG8F:L U=431*#/23+,-).-&%/5,0)，,#%，?BGRRL 6=2$8G87LY:BF:7R，BF8SLC:R 8?:FBG87F:LR L 87:?MVM:$:S:FLGR：L7VR L LBMG8NLCB，C8RLMG8NLCB 8?M8FLMG8NLCBU=#/23+,-).&%62301，,#-，BF:7 LMF:R8F:L:F$B FGB8FPBF L(8RFGLPLBRLM$8(B8C GBCV9?:RB8RB U=#/23+,-).-&%62301，,#-，,：W，V?:U，01-/=X87Y L M$8G87LY:BF:7:FBGP87F:L L M8FLMG8NLCB I:F$?:8NBM8:8 U=7)*#/23+,-).-8&%/，,#-，%+：+%#=%KBGGL 4W，28VC U0，KGV7:CCL U，01-/=X87Y L M$8G87LY:BF:7:PFBG87F:L SBFIBB LG8C M8FLMG8NLCB 8?7:R8MG:?B:$B8CF$T 8?VCFR U=*#/23+,-).-&%/，,#，#：#%.=（收稿日期：+&P&!P,)）餐时血糖调节剂 瑞格列奈徐晖，李中东，王宏图（复旦大学医学院附属华山医院临床药学研究室，上海+&%&）中图分类号：#!=,O.文献标识码：A文章编号：,&,_+%#%（+&,）,&_&!,_&:?B，4），商品名诺和龙，是一种全新的非磺酰脲类降糖药物，由（德国）ALB$G:(BG Z(BC$B:公司研制，L;L LG?:RY 公司开发，美国 KQ 于,#!年,+月批准上市，现已在欧美及部分亚洲国家上市。4 是一种具“餐时血糖调节剂”之称的新型口服抗糖尿病药物，特点是吸收快、起效迅速、半衰期短、作用持续时间短等，在饮食治疗失败的+型糖尿病患者中，可作为一线药物应用。结构式如下：,!中国药学杂志+&,年,&月第-卷第,&期#,23+,-).*，9:;%/?A B%?;:万方数据!作用机制作为第一个餐时血糖调节剂，!可明显提高血浆胰岛素水平，降低血糖水平。其刺激胰岛素分泌的机制与磺脲类药物相似：通过与胰岛!细胞膜上的特异性受体结合，促进细胞膜的#$%依赖性&通道关闭，抑制&从!细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖()*通道，使细胞外()*进入细胞内，促进储存的胰岛素分泌+。它适用于*型糖尿病而对+型糖尿病无效。对骨骼肌和心肌的离子通道影响甚微。其作用强弱取决于体内血糖浓度高低和用药剂量，低血糖和过高血糖均会降低!促胰岛素分泌的能力*,-。药动学静脉注射，其清除半衰期为./0（./1,+/2）3，血浆清除率为-（+1,14）5 36+，表观分布容积为：*7/8 5。口服!后可迅速完全吸收，空腹与进食时吸收均良好。-.,0.9:;达血浆峰值，血浆半衰期约+3，约经 2 3 基本代谢消除，稳态表观分布容积./2 5。!主要在肝脏由(?%-#2 酶系代谢，几乎 87的!被代谢，少于*的以原形排出体外。8*经胆汁清除，7由肾脏排泄。其主要代谢产物为二羧酸衍生物（+）及醛糖酸衍生物（4），二者皆无降糖活性。有研究表明，不同年龄的健康受试者（+7,2.岁的成年人，01 岁以上的老年人）服用*/.9=单剂量!或多次服药后，其!#、$9)A、%9)A及%+B*无明显差异。其耐受性及低血糖发生率相同，其药动学及药效学相似2。健康者及*型糖尿病患者的单次或多次服药的量C效关系表明，!血浆$9)A呈剂量依赖性。*型糖尿病患者及健康者单次或多次服药后，药动学参数保持一致1。不同种族人群无明显差异。对老年*型糖尿病患者给予 2/.9=单剂量!及多次服药的试验发现，多次服药者的!#高于单次服药者，但无统计学意义。二者的$9)A、%9)A相同，多次服药者的%+B*为+/43，其!谷浓度低，无低血糖事件报道，从而表明老年*型糖尿病患者可耐受!0。慢性肝病患者服用 2/.9=单剂量!后，血浆药物浓度较健康者升高，与健康受试者相比，药物的$9)A及!#值显著升高，并且平均滞留时间（!$）延长，药物%9)A与健康者无明显差异，%+B*虽明显延长，但引起低血糖反应却不严重，因肝脏受损患者的!清除率明显降低，故应慎用4。严重肾功能不全患者服用*/.9=单剂量!，4 D 后其清除速率常数减小，但与健康受试者相比，给予单剂量或多剂量!后，其!#显著升高，$9)A及%9)A无明显差异。血液透析对!的清除无明显影响7。#药物相互作用具有诱导或抑制细胞色素%21.(?%-#2 酶系活性的药物皆可能与!产生相互作用，如咪唑类抗真菌药酮康唑、大环内酯类抗生素、类固醇及环孢素，因抑制细胞色素%21.(?%-#2 的活性而延缓!的清除，增强疗效；而诱导%21.(?%-#2 活性的药物如曲格列酮、利福平、卡马西平及巴比妥类药物，则可加速!的代谢，缩短其作用时间，降低疗效。但研究表明，!与茶碱、地高辛、西咪替丁等药物合用时，无药动学相互作用。因茶碱在肝脏的代谢主要依赖%21.(?%+#*酶，极少依赖(?%*E+和(?%-#2 酶，因此!不影响稳态时茶碱的药代动力学。同时服用西咪替丁，也不影响!的药动学。因西咪替丁较少影响(?%-#2 酶，因此两者不产生相互作用8。!主要与血清白蛋白及+C酸性糖蛋白结合，其结合率为 87/1，与血浆蛋白结合率高的药物会发生替换，从而增加游离!水平，使降糖作用增强，增加低血糖的危险。而二氮平、格列本脲或尼卡地平对结合的!无影响。与水杨酸、非甾类抗炎药、磺胺类药、双香豆素、丙磺舒、#(E抑制剂、乙醇、单胺氧化酶抑制剂及!受体阻滞剂等药物合用时也会增加!的降糖效果。$适应证及临床应用!用于治疗饮食和运动控制血糖均不满意的*型糖尿病，尤其适用于餐后的高血糖患者；也可与二甲双胍合用治疗单用后者无法充分控制的高血糖症，效果比单用任一种药都好+.，但会增加低血糖危险。对于用其他口服降糖药疗效不佳的*型糖尿病患者，可用!替换或联合用药。!治疗糖尿病的最大特点是可以模仿生理性的胰岛素分泌模式。*型糖尿病患者餐后胰岛素分泌减少甚至消失，导致餐后高血糖，并易引起糖尿病并发症。利用!作用时间短，起效迅速，消除快的特点，每次餐前服药，餐后产生接近生理状态的胰岛素分泌高峰，对血糖的控制更有效，不仅保护胰岛!细胞，也减少并发症的发生4。有研究发现，无论服药方式如何，患者餐前血浆胰岛素水平均能恢复到治疗前水平，均能避免餐间及空腹状态时的高胰岛素血症，降低了低血糖发生的危险性。表明!对这些患者有保护作用-，+。因!极少经肾排泄，对于肾功能低下者，如某些老年患者，尤适用于糖尿病肾病的患者。!还具有降低胆固醇的作用。!的最小有效剂量为每次./1 9=，最大剂量为每次 29=，用药方法：首次服用降糖药的患者起始剂量为./1 9=，对已服用过降糖药的患者，剂量为每餐前+,*9=，用药次数由进餐次数而定，每日总剂量不超过+0 9=，遵循进餐服药，不进餐不服药，服药期间应根据空腹血糖调整剂量。%不良反应及注意事项%/!不良反应一般可发生胃肠道反应，也可出现皮肤过敏反应。低血糖的发生率（+0）较其他降糖药如格列吡嗪（+8）、格列本脲（*.）低。此外，对上呼吸道感染、关节痛、头背痛、肝酶升高及对视力的影响较少见。%/注意事项禁用于#+型糖尿病；$(C肽阴性糖尿病；*+4#&()&*+,-，./0 1$%234+，5267 89:27 0/中国药学杂志*.+年+.月第-0 卷第+.期万方数据!糖尿病酮酸中毒症。对!过敏者及不宜口服降糖药者。另外，对严重肝、肾功能不全者，孕妇或哺乳妇女，#$岁以下儿童，服用抑制或诱导%&()*酶系药物的患者均应禁用本品。!剂型及规格片剂，每片+,-./（白色），#,+./（黄色），$,+./（红色），每包装(+片。用法用量推荐起始剂量为+,-./，主餐前服用。已使用过另一种口服降糖药物者推荐剂量为#,+./。最大单次剂量*./，最大剂量为#0./（饭前服）。参考文献#1234!，53678 19,:38;39.2/6=98?=7624 2A B22?/=2C8 64;76847C D673 7E;8$?667C 1,!#$#%&#&()*)+，#FFG，#0：$,$H384?29AA 1，!29C.64 988C8BE 98;646?8 6B84=L8C B273=2.24 4?676487;92=8CC89 1,#&()*)+，#FFG，*M（(）：(*-,%ND84C O!,!8;646?8P;94?6/=2C8 98/729：CC 2A 29476?6B876=?9/C 1,#&()*,)-，#FFG，#-（*）：K$G,&J729;Q，J4/5%，K794/,!;646?8;39.=2R64876=C 643873E E24/7?89E CBS8=7C 1,!#$./)0，#FFF，$#（*）：M+$,N6L89 K，)3.?K，J729;Q,39.=2R64876=C 4?B62L67 2A98;646?8，48D NJ)A29;#）：)($+,!J729;Q，J4/5%，K794/,38C 2A 98;64P6?8 64 8?89E CBS8=7C D673 7E;8$?6B878C 1,3!#$4$-1%0#$1,)*&(，#FFF，G*（*）：#*M-,J729;Q，57389 IJ，%396C784C84 VK，)*&,K64/8P?2C8;39.=2R6P4876=C 2A 98;646?8 64 CBS8=7C D673=39246=6L89?6C8C8 1,3!#$5/&06&%1，$+，*+（$）：#*$,(V8 1W，J729;Q，)*&,39.=2R64876=C 2A98;646?8 64 CBS8=7C D673 984 6.;69.847 1,!#$5/&06&%1./)0，$+，0M（#）：M,)J729;Q，:32.C84 VK,O9/64789=7624 C7?68C D673 98;646?8：98;646?8 24?6/2X64 29 7382;3E648;39.=2R64876=C 4?=6.876?64824 98;646?8;32B2?46R!，Y2E/8C K，)*&,ZAA8=7 2A 98;646?8?6P7624 72.87A29.64.2427389E=8.6=24792 64;76847C D673 7E;8$?6B878C 1,#&()*)+!&0)，#FFF，$（#）：#F,#ND84C O!,!8;646?8：48D C3297P 642792;6=/847 A29738 7987.847 2A 7E;8$?6$）：(+,（收稿日期：$+#P+$P#(）抗肾移植排斥药 达利珠单抗安富荣#，刘刚$（#,上海第二医科大学仁济医院药剂科，上海$+#；$,上海罗氏制药有限公司，上海$+#$+(）中图分类号：!FMF,-文献标识码：Y文章编号：#+#$*F*（$+#）#+M#(+$达利珠单抗（?6.B）商品名为 84;X，由瑞士!2=38公司于#FFG 年*月在美国首次上市，并于#FFF 年在欧洲上市#。每毫升制剂含-./达利珠单抗、(,-0./磷酸二氢钠P水合物、#+,FF./磷酸氢二钠七水合物、*,0./氯化钠、+,$./聚山梨酯 G+，并用盐酸或氢氧化钠调节;J 至 0,F。#作用机制达利珠单抗是一种重组人源化 U/#单克隆抗体，它是白介素P$受体（UWP$!）拮抗剂，能与 UWP$!的:=亚单位（%O$-）特异性地结合，从而阻断了后者与白介素P$（UWP$）的结合，抑制激活状态下:淋巴细胞的增殖，减少免疫应答致急性排斥反应的发生，临床可用于抑制肾移植术后急性排斥反应。$药效学本品是一种由重组 OT)技术生产的免疫抑制单克隆抗体。体外研究显示，它与 UWP$!的:=亚单位具有高度亲合力，通过阻断 UWP$与 UWP$!的结合，而发挥其免疫抑制作用，即对异型抗原刺激的:淋巴细胞的选择性灭活或破坏$(。但不影响整体的免疫系统。本品给药后可抑制 UWP$介导的淋巴细胞活性，而后者是移植排斥反应中细胞免疫应答的关键途径。在推荐剂量（#,+./R/#，每#*?静注#次，共-次）下，本品与 UWP$!的:=结合大约#$+?，其他抗体不影响其效力、血清浓度、安全性或其它相关临床指标。期临床研究结果表明，本品治疗组移植 0 和#$个月后患者的生存率比安慰剂组显著提高，且 0 个月后患者的肾功能（肾小球滤过率）亦明显优于安慰剂组。因急性排斥而接受抗淋巴细胞治疗的患者数，本品比安慰剂组少。因本品是人源化单克隆抗体，F+_序列是人类的，#+_是小鼠的，因此具有一些特点，如*#$较长（$+?），免疫原性小，期临床试验未发现与本品相关的抗体产生。%药动学#期和期临床研究中*，分别有#F 例和#+*例肾移植患者静脉注射 84;X#,+./R/#，每#*?#次，共-次。用二室开放模型处理数据，得到药动学参数如下：全身清除率%WC较低（#-,#.W 3#），并与体重有关，因此给药剂量应以./R/#计算；分布体积（Q?）较小，中央室和周边室 Q?分别为$,*F 和(,*(W；首剂量、第-个剂量以及稳态时:;!分别为：(-FF，-+0-和-$FG./3 W#；消除半衰期*#$平均长达*G+3（$M+F#F 3），与内源性 U/相当（*($-$3）。在推荐的给药方案下，本品血清浓度保持在-(G./.W#范围内，而-./.W#是体外饱和白介素P$受体并抑制其生物活性所需浓度，因此在移植后危险的(个月内本品仍可维持其免疫抑制作用。(#M中国药学杂志$+#年#+月第(0 卷第#+期!/#$5/&06 3，?%*1()0，1A BC D1A=万方数据餐时血糖调节剂瑞格列奈餐时血糖调节剂瑞格列奈作者：徐晖，李中东，王宏图作者单位：复旦大学医学院附属华山医院临床药学研究室刊名：中国药学杂志英文刊名：CHINESE PHARMACEUTICAL JOURNAL年，卷(期)：2001,36(10)被引用次数：11次 参考文献(11条)参考文献(11条)1.JOHN R;White Jr The pharmacological reduc tion of blood glucose in patients with type 2 diabetesmelitus 19982.Hatorp V;Huang WC;Strang P Rapaglinide ph 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