椎管内给药治疗癌性和非癌性疼痛的现状.doc

椎管内给药治疗癌性和非癌性疼痛的现状Curr Pain Headache Republish (2010) 14:816 自20世纪80年代末以来，鞘内注射的镇痛疗效有了很大改善，可植入性的注药设备也变得越来越有技术含量。在药物的种类以及给药设备方面，医生和病人都有较多的选择。本文主要介绍几类常用于椎管内的药物。 （一）一线药物：齐考诺肽，吗啡，二氢吗啡酮 齐考诺肽是一个N -型钙离子通道拮抗剂，对神经性病理性疼痛，伤害性疼痛和混合神经性/伤害性疼痛的都有较好的疗效。 齐考诺肽通过阻断脊髓背侧角C类纤维突触前膜上N型钙通道，减少进入突出前膜的钙离子，从而减少甚至阻止神经递质的释放，以达到缓解疼痛的目的。 吗啡，作用于-阿片类受体，同时又通过G蛋白偶联机制对钙离子通道产生作用。如下图所示 值得注意的是，并非所有的受体都与N型钙离子通道有关联性。而且受体与N型钙离子通道的饱和情况并无相关性，即在受体已经饱和的情况下，N型钙离子通道不一定也达到了饱和。 由于齐考诺肽是直接作用于钙离子通道的，因此齐考诺肽对钙离子的作用没有饱和性。该药已经在2004年获得FDA批准可进行椎管内注射。其疗效在很多的实验和临床经验中已经得到了证实。对于不能耐受吗啡和二氢吗啡酮的患者，可以用齐考诺肽来代替。齐考诺肽容易被氧分子氧化致活性降低，配泵过程中应尽量减少药液与氧气的接触。溶液配制完成后，可向溶液中注入氮气以驱赶溶液中的氧气，减少药物的氧化。有些药物（如吗啡，氢吗啡酮，巴氯芬）可以增加对齐考诺肽的氧化率。 在齐考诺肽说明书不建议与其他药物联合用药。 然而，大量的临床经验说明，联合用药时，无不良事件发生。鞘内滴注时，不要滴入过快以免增加不良事件的发生。（二）二线到四线药物：芬太尼 布比卡因 可乐定 舒芬太尼 鞘内滴注时布比卡因很少单独使用，通常和阿片类药物结合使用。剂量少于每天20毫克，机体耐受性良好。 剂量较大时通常会导致机体快速耐受反应，并可能导致感觉和运动障碍，以及尿潴留及体位性低血压。 可乐定为选择性2-肾上腺素能受体激动剂，脊髓背侧角处的突触前膜和突触后膜的 2受体激活后，一方面可抑制 C类纤维释放神经递质，另一方面通过G蛋白偶联的钾离子通道使突触后膜超极化，从而阻断痛觉的传导。FDA批准可乐定可用于硬膜外滴注治疗癌性疼痛，但是临床上进行鞘内给药治疗慢性神经病理性疼痛的情况已经普遍存在。可乐定的副作用有：低血压，心动过缓，镇静作用（与过量有关）。 芬太尼和舒芬太尼是-阿片受体激动剂，脂溶性高。目前，尚没有椎管内长期滴注芬太尼和舒芬太尼的研究和报道。 然而，临床上用于术后镇痛和产科分娩镇痛的经验已相当丰富。（三）五线药物：罗哌卡因，丁丙诺啡，咪唑安定，痛力克（酮咯酸），哌替啶丁丙诺啡为部分-阿片受体激动剂和阿片受体拮抗剂。虽然丁丙诺啡是部分受体激动剂，其对受体有高度亲和力，这使得丁丙诺啡的治疗效果大大提高。另外，与单纯的-阿片受体激动剂相比，因为它同时又是阿片受体拮抗剂，因此减少了烦躁不安这一副作用。咪唑安定是苯二氮卓受体激动剂，是一种潜在的进行阿片类药物治疗时的辅助性药物。 临床前期和临床研究均发现咪唑安定在减少疼痛方面作出了贡献，并且无重大不量反应出现。 然而，动物实验发现，咪唑安定对老鼠可能存在的神经毒性。 此外，美国市场上流通的咪唑安定均含有防腐剂。因此，咪唑安定不能用于非癌性疼痛的患者，除非他们的生命走到了尽头。 痛力克是环氧化酶（COX）抑制剂，用于椎管内滴注已取的可喜的成果。环氧化酶在急性疼痛和外周炎症时释放，从而导致中枢敏感化。因此，痛力克可以减轻疼痛，抑制中枢敏感化的形成。COX is released at the spinal level in response to acute pain and peripheral inflammation, contributing to central sensitization 24 .导致Therefore, IT delivery of COX inhibitors theoretically would reduce pain and central sensitization.因此 Animal data suggest that IT delivery of COX inhibitors can do just that 24 .动物实验表明，椎管内滴注痛力克可以达到以上效果。Safety studies in healthy volunteers have not identified any adverse neurological or pain regulatory effects 25 , 26 .健康志愿者安全性研究没有发现任何，神经系统调节上的不良反应。 There are no studies or reports in the literature on the use of ropivacaine and meperidine for IT delivery.目前，尚没有关于将罗哌卡因和杜冷丁长期椎管内给药的报道。但是但是，这两种药物已大量用于术后疼痛的治疗。 Meperidine has been used via acute blousing as an anesthetic agent with good tolerability 27 . （四）六线药物：加巴喷丁，奥曲肽，新斯的明，腺苷 加巴喷丁是-氨基丁酸类似物，FDA批准用于治疗癫痫和带状疱疹后神经痛。 虽然加巴喷丁的确切作用机制尚不清楚，它被认为是可以抑制谷氨酸的释放或在神经受损后激活去甲肾上腺素系统。 动物实验中对于疼痛大鼠的模型，加巴喷丁表现出非常好的镇痛作用。 奥曲肽是一种激素，是人工合成的八肽生长抑素。 天然的生长抑素有减轻疼痛的作用。研究发现奥曲肽也有类似的效果。 坐骨神经压迫性损伤的大鼠模型，奥曲肽可降低其热觉和痛觉过敏。 奥曲肽用于癌症疼痛的病人可有效减轻疼痛，并且无不良副作用。腺苷是一种内源性嘌呤核苷，调节许多生理过程，包括心脏和中枢神经系统的。Animal models show that systemic opioids increase spinal adenosine release 35 .动物模型显示，全身阿片类药物可增加脊髓内腺苷的释放。研究发现，腺苷对急性疼痛无效。麻醉前，椎管内滴注腺苷30min仍不能减轻术后疼痛。IT adenosine does not inhibit acute pain 36 and has not been found effective in reducing postoperative pain when delivered 30min prior to anesthesia 37 . Clinically, low-dose IT adenosine is more effective at reducing allodynia and hyperalgesia than spontaneous pain 38 .临床上，椎管内滴注低剂量的腺苷可以有效的减少变异性疼痛和痛觉过敏。 越来越多的证据表明，椎管内滴注腺苷可以有效地治疗人类神经病理性疼痛。Increasing evidence suggests that IT adenosine can be effective in the treatment of neuropathic pain in humans 2 , 39 41 . 尽管，Although preclinical studies have not found adenosine to be neurotoxic in rat spinal cord, further investigation into adenosines neurotoxic profile is warranted before the drug can be recommended for clinical use 2 .临床前期研究表明腺苷对大鼠的脊髓神经没有毒性，但是在正式应用于临床前有必要对腺苷的神经毒性进行进一步的研究。（五）合理的联合用药由于药物发挥作用的机制不同，有必要将药物联合起来应用，以达到满意的止痛效果。另外，即使药物发挥作用的机制相同，某些细节的不同可能会显示出不同药物的非线性的相互促进协同作用，减少单种药物的用量，减少并发症的发生。