分子对接技术在化学生物传感领域中的应用.pdf

第 42 卷第 4 期2 0 2 2 年 1 2 月Vol.42，No.4Dec.2022化学传感器CHEMICAL SENSORS基金项目：国家自然科学基金(No.31527803)、湖南省自然科学基金(No.2020JJ4559)、湖南省教育厅科学研究项目(No.21A0182)项目资助.*通讯联系人,肖忠良,;曹忠, 0 引言随着计算机技术和新兴传感平台的发展，计算化学等分子模拟技术与生物传感相结合的方法已广泛应用于有机化学、生物学、医学、材料学等领域1。传统的传感器开发需要进行大量的试错实验，若在传感器的前期设计中使用分子对接技术2,3可以在计算机上进行预测，不仅可以提高传感器的开发效率，降低开发成本和时间，而且还能设计出更具有灵敏度和抗干扰性传感器，从而提高传感器的性能和应用范围。分子对接技术在化学生物传感领域中的应用薛书蕾，肖敏之，尹碧露，袁荣耀，刘 成，肖忠良*，曹 忠*（长沙理工大学化学化工学院，电力与交通材料保护湖南省重点实验室，细胞化学湖南省重点实验室，长沙410114）摘 要：分子对接技术是一种广泛应用于化学生物传感以及制药领域的理论计算方法。基于对分子之间亲和力的预测和评估，为传感器设计、揭示信号转导机制、性能优化和传感器构建提供了有力的工具。该文对不同分子对接方法进行了说明和比较，并概述了分子对接技术为构建高效、高灵敏和高选择性的化学传感器提供了理论指导，重点阐述了分子对接技术在电化学传感、光学传感和气体传感中的研究进展和应用，表明了分子对接技术对化学传感器的构建具有十分重要的意义。关键词：分子对接技术；分子识别；化学传感器；分析应用Application of molecular docking technology in the field of chemo/bio-sensingXue Shu-lei,Xiao Min-zhi,Yin Bi-lu,Yuan Rong-yao,Cheng Liu,Xiao Zhong-liang*,Cao Zhong*（Hunan Provincial Key Laboratory of Materials Protection for Electric Power and Transportation&Hunan Provincial Key Laboratory of Cytochemistry,School of Chemistry and Chemical Engineering,Changsha University of Science and Technology,Changsha 410114，China）Abstract:Molecular docking is a widely used computational method in the fields of chemo/bio-sensing and pharmaceutical research.It provides a powerful tool for sensor design,elucidating signal transduction mechanisms,performance optimization,and sensor construction by predicting and evaluating the affinity between molecules.This paper provides an explanation and comparison of different molecular docking methods,and outlines the theoretical guidance offered by molecular docking technology for the development of efficient,sensitive,and selective chemical sensors.It particularly highlights the research progress and applications of molecular docking technology in electrochemical sensing,optical sensing,and gas sensing.It clearly demonstrates the significant importance of molecular docking technology in the construction of chem/bio-sensors.Key words:Molecular docking technology;molecular recognition;chemical sensors;analytical applications42 卷24化 学 传 感 器分子对接技术是一种用于检测生物分子的计算预测方法，主要是利用计算机模拟预测分子间相互作用方式和结合亲和力，对接信息作为一种有利预测和补充支持，促进了实验与分子模拟计算结果之间的相互验证4，适用于蛋白质、核酸、氨基酸、金属离子等的检测。在分子对接过程中，受体化合物被广泛用作生物识别元素，通过与配体之间的相互作用来识别特定的分子5-8。这些相互作用包括分子内的非共价键、氢键、范德华力和-堆积等9。这些相互作用可以帮助受体化合物在传感器电极上进行组装，并在这些界面上表现出响应速度快、灵敏度高、选择性和稳定性更好等性能。因此，对受体化合物和它们与配体之间的相互作用进行深入的研究，可以为基于适配体的传感器开发提供重要的理论和实践基础。目前分子对接已经发展成为一种比较完善的科学方法，并且已经有多种成熟的对接程序上线10。这种基于虚拟筛选的计算方法展现出时间短、成本低、精度高、范围广的优势，已经在健康管理、临床诊断、食品工业、环境监测等领域得到广泛应用。该文详细介绍了分子对接的基本原理和方法，并对目前主流的分子对接程序进行了总结和归纳。通过介绍基于分子对接技术的化学传感器在电化学传感、光学传感、气体传感等领域的应用情况，为从事该领域研究工作的专业人员在不同需求和应用场景下的传感器设计和制作提供参考和借鉴。1 分子对接及其基本原理分子对接是一种计算化学方法，它通过模拟分子系统中原子的运动和相互作用，研究分子的结构、动力学和物理化学性质。该方法可以应用于多领域寻找配体与受体之间的最佳构象和最低结合能，并筛选出与受体亲和力最佳的配体，进而发现新的候选化合物11,12。虚拟筛选方法通常有两种，分别是基于配体的筛选方法和基于受体的筛选方法13。基于配体的方法不需要关于靶标的结构信息，而是将已知靶标的生化性质或功能试验中测试分子产生的数据通过神经网络、遗传算法、支持向量机等算法建立经验模型，以此将化合物属性与测定结果联系起来评估和比较与靶标作用的最佳化合物配体14,15。相反，分子对接方法就是典型的基于受体的虚拟筛选方法之一，需要已知受体的分子结构，并使用计算机程序来模拟生物分子与目标受体之间的相互作用。这些程序在构象空间中搜索配体在受体表面的可能结合位点，并预测它们之间的结合模式和能量。对于目标受体，这些计算可以筛选数千种甚至数百万种候选化合物，产生大量有价值的配体-受体作用亲和力的数据16。使用这些相互作用的历史能量信息，可以对化合物进行排名，以便筛选出与靶标具有潜在结合力的化合物配体。1.1 常见的分子对接方法1.1.1 蒙特卡罗方法蒙特卡罗方法是基于概率和统计理论的随机模拟计算方法，该方法主要通过数值随机抽样实验和统计力学的概率分配原理来研究复杂体系中的结构变化。利用不断抽样所得结果统计评估能量信息，以此搜索并逐渐逼近空间中的局部极小值，以确保找到最稳定的配体-受体复合物结构，这样可以解决在模拟计算中具有统计性质的配对问题17。蒙特卡罗方法在研究蛋白质/肽-配体的相互作用方面有一些报道，Giemny 等人总结阐述了使用蒙特卡罗抽样方案18（图 1），在不依赖已知结构的情况下，通过随机抽样的方式来生成大量无序蛋白质构象，通过随机扰动和能量计算来模拟蛋白质的构象变化，并在多个自由能最小化的状态之间进行转移，从而实现对蛋白质结构的稳定性和柔性进行研究。Israel等人19采用优化后的蒙特卡罗方法结合统计力学，通过研究蛋白质主链和侧链的运动来探索蛋白质-配体的构象空间，以及受体和配体的灵活性。经过多次重复性的实验，将模拟计算结果与实验结果进行比较，发现二者十分接近，并且误差很小。尽管蒙特卡罗方法原理简单易操作且应用范围也很大，但是如果模拟计算中的配体-受体化合物分子量很大，计算量也会相应增加，而且需要通过不断调整参数来保证其性能，因此自从其他计算化学方法逐渐盛行之后，使用蒙特卡罗方法方法的人已逐渐减少。薛书蕾等：分子对接技术在化学生物传感领域中的应用254 期图 1 基于蒙特卡罗方法的抽样方案Fig.1 Sampling scheme based on Monte Carlo method1.1.2 分子力学方法分子力学方法是一种广泛应用于化学化工、生命科学和材料科学等领域的重要工具。在分子 力 学 中 通 过 COMPASS、AMBER、CVFF 和CHARMM 等力场描述粒子之间的相互作用20，并通过多次迭代调整各基团或原子分布的几何位型，以搜索分子空间能处于极小值时的最稳定分子构型21,22。分子力学计算的准确性取决于势能函数和结构参数，分子内势能包括键伸缩能、键角弯曲能和二面角扭转能23，分子间势能包括范德华作用能、静电作用能和氢键作用能24。如今，分子力学作为研究分子相互作用机制的一种重要手段，在研究蛋白质、脂质、肽和一些配体分子间相互作用等方面有诸多的报道。Huang 等人对以往计算方法进行改进，利用使用分子力学能量函数对与生物分子靶标具有结合亲和力的化合物进行排序，证明在大型化合物数据库的虚拟筛选中，该计算评分方法具有很好的应用潜力25。Labb 等人介绍了一种基于分子力学模拟的 AMMOS2 的网络服务器26（图 2），该服务器允许用户上传 PDB 格式的蛋白质受体和配体，采用大量实验或模型化的蛋白质-配体复合物的原子级能量最小化，根据最小化的蛋白质-配体相互作用能进行排序。模拟结果以易于解释的形式呈现，包括有关配体的结合亲和力以及配体与蛋白质和水分子之间的相互作用的信息。图 2 AMMOS2 服务器的工作流程图，描述了服务器的界面组织、输入、验证、执行和输出层Fig.2 Flowchart of AMMOS2 web server workflow depicting interface organization,input,validation,execution and output layers of the server42 卷26化 学 传 感 器1.1.3 分子动力学方法分子动力学方法是基于牛顿运动方程和经典力学原理的模拟计算方法，它能从原子层面给出分子体系的微观演变过程。作为最接近实验条件的模拟方法，能直观的预测实现现象的内在机理和普适规律，可以更快速、准确地获取在不同条件下的数据，为实验提供理论指导和解释27。分子动力学模拟通常包含分子结构、设置模拟参数、能量最小化、数据采样以及分析数据等步骤，确定结构变化和相互作用等信息28。在分子动力学的理论中，用势能函数来描述键伸缩能、键角弯曲能、范德华力、氢键等分子间相互作用力29，在具体模拟操作中可以根据不同分子体系和研究内容选择不同的势能函数。分子动力学模拟通过研究分子的动态行为确定化学反应过程中结构和能量变化，对此也有许多报道进行了探讨。Martin 等人阐述了分子动力学模拟的原理和基本步骤30（图 3），通过对八种不同结构蛋白质的全原子分子动力学模拟，综合考虑了结合和未结合的形式，探究了蛋白质-蛋白质复合物的结合亲和力和结合后的动态结构变化，显示出动力学模拟在研究蛋白质复合物动态过程中的优势。这项研究对提高蛋白质-蛋白质对接的性能及应用有重要帮助。Kurniawan 等人提出利用分子动力学模拟获得蛋白质结构稳定性的信息来评估蛋白质模型质量的方法31，利用已知的蛋白质三维结构和选定力场在固定时间内求解牛顿运动方程，得到其原子位置、构象和能量变化信息，并成功在蛋白质库中找到与配体结合的最佳模型。这两项研究为了解蛋白质-蛋白质复合物的动力学全局构象变化以及评估蛋白质模型的质量提供了有益的方法。图 3 分子动力学模拟方法的步骤Fig.3 Steps of the molecular dynamics simulation method1.1.4 计算化学与机器学习结合方法机器学习方法是人工智能领域中的重要技术，将其与前面阐述的计算化学方法结合，在模拟计算分子结构和相互作用方面有加速模型采样、节约计算资源和提高模拟精度等优势。目前已经开发了许多机器学习算法拟合势函数对大量的计算化学模拟数据进行学习，以建立模型，以此预测分子系统中的结构分布和化学物理性质等，其中包括神经网络、支持向量机、随机森林等。结合机器学习可以通过学习分析大量的数据训练模型来纠正一些误差，而且还能进一步推断目标分子结构和相互作用，揭示物质的隐含规律和特征，为传感器的设计和开发提供明确的方向。分子动力学模拟技术与机器学习结合的方法作为研究组分相互作用机制的一种重要手段，也有很多研究报道过。Jin 等人提出了一种将分子动力学模拟和机器学习结合的方法，用于探薛书蕾等：分子对接技术在化学生物传感领域中的应用274 期索新的蛋白质构象空间32。他们利用分子动力学优化物理结构的能量，得到一系列准确的构象。然后，通过机器学习算法将这些构象作为输入训练出一个模型预测新构象。该研究为预测蛋白质构象动态提供了一种新途径，从而可以有针对性地进行材料设计。Gokean 等人使用神经网络模型来预测分子间相互作用的能量和力场33。图 4 描述了用分子数据训练神经网络势的工作流程，利用大量的分子数据对该模型进行了训练，将分子结构作为输入，输出与该结构相关的能量和力场，并对其进行了测试和验证。实验结果表明，该方法可以比传统的手动构建力场方法更加精确地描述分子的行为，且可以提高分子模拟的效率和准确性。神经网络算法和模型的改进在计算化学方法中具有广泛应用，在各种不同分子系统的研究和应用中都取得了实质性进展。这些报道表明，引入机器学习方法可以更加高效地预测分子系统的规律和性质，从而提高分子设计和材料发现的效率和准确性。图 4 典型的使用神经网络进行拟合的工作流程Fig.4 Workflow of a typical fit using a neural network为了选择适合特定研究问题的方法，并提高模拟的准确性和效率，需要对这些方法的应用领域和优缺点进行比较。例如，分子力学方法适用于描述分子内部结构和分子间相互作用；分子动力学方法则适用于模拟分子系统的动态行为。分子力学方法对新的化合物或复杂系统的描述有限，忽略了电子结构和量子效应。分子动力学方法需要更大的计算资源，并对初始构型和模拟时间步长敏感。表 1 是分子对接方法之间的对比。1.2 几种主要的分子对接程序分子对接程序是一种在计算机上运行的模拟程序，它可以模拟分子间的相互作用，从而预测分子之间的结合方式、结合亲和力、立体构型等重要信息34,35。由于不同的靶标分子具有不同的化学结构和结合方式，因此针对不同的靶标要选择适用的分子对接软件来进行模拟筛选36。这些程序通常需要输入两个分子的结构信息，并在计算中考虑它们之间的各种相互作用力，如氢键、疏水作用、静电作用等。然后，针对分子的特性和实验条件的不同需要不断调整参数才能得到可靠的模拟结果。在这个过程中，首先要将计算得到的分子结合方式及相应的结合能等数据保存到数据库中。然后，通过多次迭代筛选的方式，逐步筛选出最优的受体分子和对应的结合能。因此，除了选择合适的分子对接软件，虚拟筛选还需要优化分子数据库和分子对接参数，用来提高筛选的准确性和效率37。通过分子对接程序，我们可以快速地筛选和评估大量的分子，以便找到能与特定靶标具有特异性结合能力的分子或化合物。此外，分子对接程序还可以对分子结构进行优化，以筛选特异性结合的化合物，从而提高分子在特定应用中的效果，为后续的研究提供重要的参考依据38。早期的分子对接程序主要是基于格点或荷电作用，且使用的都是较为简单的力场模型，无法精确考虑柔性分子和溶剂效应等因素，因此预测结果可能会存在一定的误差方法。在处理大量分子的高通量计算时，计算时42 卷28化 学 传 感 器间可能较长，处理速度较慢，这些程序包括AutoDock39、FlexX40和 DOCK41等。为了提高分子对接程序的准确性和效率，研究人员通过优化体系结构，使用更为复杂的力场模型和蛋白质构象搜索算法来预测具有高亲和力的化合物，并支持高通量的虚拟筛选来进行分子对接计算。目前，这些程序包括 eHiTS42、Glide43和 Rosetta44等。表 1 分子对接方法之间的对比Tab.1 Comparison between molecular simulation methodsMolecular simulation methodsFields of ApplicationAdvantagesDisadvantagesMonte CarloStatistical physics,biophys-ics,materials science.Capable of handling large-scale systems.Can only compute sta-tistical averages and cannot obtain dynamic information.Molecular MechanicsMaterials science,phar-maceutical research and development,environmental science,life science,and chemical synthesis.When dealing with large molecular sys-tems,consideration can be given to the interac-tions between particles and chemical bonds.Only applicable for de-scribing intra-molecu-lar interactions.Molecular DynamicsProtein folding,chemical reactions,materials science,and life science.Wide simulation scale,capable of simulating dynamic behavior be-tween molecules.High computational cost,limited model ac-curacy.Computational Chemistry-Machine LearningPharmaceutical research and development,materials design,catalyst design,and biophysics.Accelerate molecular dynamics simulation sampling,reducing computational time.Dependent on abundant and high-quality com-putational chemistry data samples.随着机器学习的不断发展，越来越多的分子对接程序开始结合机器学习算法来预测分子间的相互作用。例如，一些程序使用神经网络45、支持向量机46和随机森林等算法来进行蛋白质-小分子的分子对接。这些程序包括DEEPScreen47、CovDock48和 ML-Dock49等。这些分子对接程序3可用于研究肽、蛋白质与小分子的相互作用，使用多种搜索算法来寻找配体的最佳结合方式，并使用评价函数来评估配体的结合亲和力。分子对接程序的发展经历了不断的优化和改进，从而使其在化学工程领域中得到了广泛应用。分子对接程序在药物设计和材料科学等领域具有广泛的应用，比较分子对接程序在选择适当的程序和评估其性能方面起着重要作用，这些比较能够帮助研究人员更准确地在分子相互作用研究中做出可靠的预测，提高研究效率。考虑到研究的特定需求，比较程序使用场景和特点是十分必要的，这样可以确保选择的程序可以处理特定的分子类型和灵活性需求。表 2 是分子对接程序之间的比较。2 分子对接技术在化学传感器中的应用分子对接技术可以在化学传感器中用于选择性和灵敏度的提高。传感器通过识别目标分子与分子对接的方式来检测和测量目标分子的存在。分子对接技术可以帮助传感器与目标分子之间形成更加特异性和紧密的相互作用，从而提高传感器的选择性和灵敏度。薛书蕾等：分子对接技术在化学生物传感领域中的应用294 期表 2 分子对接程序的比较Tab.2 Comparison between molecular simulation programsMolecular Simulation ProgramsFeaturesAutoDock,FlexX and DOCKAutoDock and DOCK are grid-based methods,while FlexX is a charge-based method.The basic principle of all these meth-ods involves molecular simulation by calculating the energy of molecular interactions and stable conformations.eHiTS,Glide and RosettaeHiTS and Glide employ fast high-throughput virtual screening methods,while Rosetta can automatically consider the flexibility of both proteins and ligands.DEEPScreen,CovDock and ML-DockDEEPScreen and CovDock are neural network models,while ML-Dock is a molecular docking software based on machine learning algorithms such as random forests and support vector machines.2.1 在电化学传感中的应用在电化学传感领域，分子对接技术可以用于筛选具有高特异性结合目标分子的适配体，并将其修饰到电极表面上构建高效的传感器，通过与目标分子的结合，适配体可以导致电化学信号的变化，从而实现对目标分子的检测和定量分析。分子对接技术还可以用于改善电化学传感器的灵敏度和选择性，通过在大量分子中筛选出具有高灵敏度和选择性的分子，可设计出具有特定结构和性质的有机材料，并将其用作传感器的灵敏元件。He 等人用分子对接技术预测了与精氨酸特异性结合的肽序列，将其经过修饰后通过二硫键固定在金电极表面，制造了用于特异性测定血清样品中精氨酸的电化学生物传感器50。其检测机制是基于目标精氨酸诱导在金电极表面固定的肽的构象变化，引起电化学生物传感器电流信号的变化，实现对精氨酸的检测。此电化学传感器在检测 Arg 浓度的实验中有良好的灵敏度和选择性，通过 DPV 检测，该传感器表现出宽的线性范围（0.1 pmol/L 0.1 mmol/L）和低的检测限（0.01 pmol/L）。此外，蛋白酶-7也是癌症诊断的生物标志物之一，Palomar 等人利用 JR2EC 与基质金属蛋白酶能特异性结合这一特点，采用碳纳米管和金纳米颗粒的纳米复合材料修饰金电极，将肽固定在此电极上制备了用于检测基质金属蛋白酶的无标记生物传感器51，其中使用两种材料结合的纳米复合电极可以有效放大电流信号，使电极上的 JR2EC 更灵敏地检测蛋白酶活性。该传感器可以在稀释的人血清和合成尿液中操作，检测机制为固定在电极表面的肽的酶解会导致肽的片段从表面释放出来，这将促进电极和液体样品中的电活性物质之间的电子转移，从而增加电流的强度。为了实现对该蛋白酶的快速和选择性检测，可以使用差分脉冲伏安法监测固定化肽的水解，该传感器表现出较宽的检测范围（0.011000 ng/mL）和低检测限（6 pg/mL）。此研究证明分子对接是一种有效的筛选肽适体与其他生物分子结合能力的方法，理论上证明了使用该肽适体作为识别单元的可行性，经实验验证后能成功应用于制造多领域的电化学生物传感器。Benvidi 等人设计了一种基于适配体的夹心生物传感器用于检测人类乳腺癌细胞52（MCF-7，图 5）。他们利用双亲和物质和纳米银颗粒实现细胞特异性识别和标记，通过测量夹层结构中银纳米颗粒的电流来定量检测人类乳腺癌细胞的数量，从而实现肿瘤标记物的检测。该传感器具有高灵敏度和选择性，并能够在复杂的细胞基质中检测癌细胞，检测范围为 1.01.0个 MCF-7 细胞/mL，检测限为 25 个癌细胞/mL。这些研究为探索分子与癌细胞的相互作用和筛选多目标药物提供了一种新颖、简单和普遍适用的方法。42 卷30化 学 传 感 器利用分子对接可以预测癌症标志物与某种配体分子之间的结合能力和结合方式，通过分析分子之间的相互作用，可以设计出更加敏感和选择性的电化学传感器，从而提高检测的准确性和灵敏度。图 5 基于双肽适配体与 MCF-7 癌细胞特异性识别的传感器示意图Fig.5 Schematic diagram of a sensor based on the specific recognition of a bipeptide aptamer with MCF-7 cancer cells2.2 在光学传感中的应用分子对接技术作为一种通过计算化学方法设计、筛选和优化适配体的技术，可以应用于构建高效、高选择性的光学传感器53。分子对接技术可用于筛选具有高亲和力的适配体，这些适配体可以与金属表面上的固定分子相互作用，形成传感器表面上的适配体-目标分子复合物，这种复合物可以引起光学信号的变化，使得传感器可以检测到目标分子的存在。在锌离子的检测中，可以使用分子对接来预测锌离子与配体分子的结合模式和结合能，从而选择具有较高亲和力的配体分子作为荧光探针。通过调整荧光探针的结构，可以进一步优化其选择性和灵敏度。Chantalakana 等人通过分子对接模拟得到了一种与锌离子具有高亲和力的荧光素衍生物，在此基础上进行化学修饰，制备出具有更高选择性和灵敏度的荧光传感器54。当锌离子与荧光素衍生物结合时，荧光素的荧光会被激发，荧光素分子的荧光强度会增加，从而实现对锌离子的检测。该传感器对锌离子具有很高的选择性和灵敏度，其检测限为 1.2 mol/L。该传感器在生物医学和环境检测等领域具有潜在的应用价值。类似地，在汞离子的检测中，分子对接可以用于设计具有特异性识别的光学传感器，Ghodsi 等人通过结合分子对接和实验验证的方法，成功开发了一种基于 DAPC 分子的汞离子光学传感器55（图6）。在分子对接研究中，该化合物被预测与蛋白质（编号 5ACC）具有较高的结合亲和力和特异性，还可以与汞离子形成稳定的配合物。在传感器的设计中，DAPC 分子与蛋白质结合后，其荧光强度减弱，这两种物质结合时分子构象发生了变化，而在存在汞离子的情况下，DAPC分子的荧光强度显著增强，这是由于 DAPC 与薛书蕾等：分子对接技术在化学生物传感领域中的应用314 期汞离子形成了络合物，因此可以通过测量荧光信号的变化来检测汞离子的存在和浓度。因此，基于两者的特异性结合，可以实现对汞离子的高灵敏度、高选择性的检测。该传感器的设计具有重要的应用潜力，可用于开发高效、经济实惠、易于使用的检测工具，保护环境和人类健康的安全。在铜离子的检测中，利用分子对接预测铜离子与某种配体分子之间的结合力和结合方式，能设计出更加敏感和选择性的铜离子传感器，从而提高检测的准确性和灵敏度。Anbu 等人通过苯丙咪唑和萘酰亚胺这两种物质对铜离子的特异性结合能力，成功制备出一种新型荧光传感器56。其中苯丙咪唑作为受体能与铜离子发生络合反应，而萘酰亚胺作为供体，在铜离子的存在下发生内禀猝灭效应，从而实现了“开启式”检测铜离子的目的。这种荧光传感器具有高选择性和灵敏度，检测限低至 6.5（0.4）mol/L，目前此传感器已成功应用于人宫颈癌细胞中铜离子的监测。该传感器的研究可能有助于癌症治疗和诊断的发展，还可以用于环境和工业中对铜污染的检测，具有重要的应用前景。图 6 DAPC 与 PDB 库中蛋白质（编号 5ACC）的分子对接及其与必需氨基酸残基的二维相互作用Fig.6 Molecular docking of DAPC with the protein(5ACC)in the PDB library and its two-dimensional interactions with essential amino acid residues2.3 在气体传感中的应用分子对接可以预测分子之间的相互作用和结合方式，因此可以用于筛选具有高选择性和灵敏度的气体识别材料，通过计算化学方法，可以筛选出具有特异性结合目标气体分子的适配体，并将适配体固定在传感器表面以构建高效的气体传感器57。这些传感器可以用于检测各种气体，包括有毒气体、易燃气体、挥发性有机化合物等。Cheng 等人设计了一种具有分子识别和精确尺寸筛分功能的二维亚纳米通道58。他们利用密度泛函理论(DFT)和分子动力学模拟证明了在纳米通道中金属离子与目标气体之间的分子识别特性，以此来分离具有非常接近物理性质和动力学直径的分子。他们通过化学合成制备出一种金属有机框架材料，在其表面修饰上了一些特定的分子识别基团。然后这种材料被用作传感器的膜层，形成了一种二维膜。当气体分子穿过膜时，只有符合膜的孔径大小和化学识别基团的特异性的分子才能被膜筛分出来，从而实现对气体分子的分离和检测（图 7）。目前该传感器成功实现了对乙烯和乙烷这两种非常相似的气体分子的分离和检测。这种分子筛分和分子识别方法在环境监测、化学工业和能源领域中具有广泛的应用前景。Mascini 等人将短肽序列与电极表面上的金纳米相结合构建了一种气体传感器59。其中金纳米被用作电极表面的敏感元件，而短肽序列则被用作选择性的分子识别元件。将短肽序列通过化学修饰的方法结合到金纳米颗粒表面，42 卷32化 学 传 感 器形成有选择性的分子识别层。当目标气体与短肽序列相互作用时，会导致电极表面的电导率发生变化，因此可以通过测量电极表面电阻的变化来检测目标气体的存在和浓度。在传感器阵列中使用不同的短肽序列，可以识别多种不同的挥发性有机化合物（醇类、醛类、酯类、烃类和酮类），并对它们进行定量测量。实验结果表明，这种传感器阵列可以实现高灵敏度、高选择性和快速响应的气体识别。采用分子对接方法，可通过预测和筛选选择性肽序列来设计传感器，这种方法比传统的试错法更加高效和精确，也为开发更高效、更可靠的气体传感器提供了重要的思路和方法。图 7 二维通道中的尺寸筛选和分子识别（放大区域）Fig.7 Size screening and molecular recognition in two-dimensional channels(magnified regions)3总结与展望分子对接技术为传感器设计和优化提供了重要的理论指导，它在传感器分子的选择、结构优化以及信号转导机制的揭示方面发挥了关键作用。本文综述了分子对接技术在化学传感领域中的应用，通过计算机模拟和实验验证相结合的方法，可以在实验之前筛选和选择最有希望的分子对接方案，从而节省时间和实验资源。当前，分子对接技术已被广泛应用于电化学传感、光学传感和气体传感等领域，取得了显著的研究进展。然而，尽管分子对接技术在化学传感领域中取得了一系列令人鼓舞的成果，仍存在一些挑战和机遇。首先，分子对接模型的准确性和计算效率需要进一步提升，以适应复杂系统和大规模计算的需求。其次，分子对接技术在实验验证方面仍需要加强，以验证模拟结果的可靠性和实用性。未来，可以预见分子对接技术在化学传感领域会有进一步发展和应用。一方面，随着计算机硬件和算法的不断进步，分子对接模拟的准确性和效率将得到提升。另一方面，与其他领域的交叉融合将推动分子对接技术的创新，例如，与人工智能和材料科学等领域的结合，将为设计和构建高效、智能化的化学传感器提供新的可能性。总之，分子对接技术在化学传感领域具有广阔的应用前景，通过持续的研究和创新，可以期待利用分子对接技术开发出更加灵敏、选择性和可持续的化学传感器，以应对日益复杂和多样化的应用需求，并为解决重大社会问题做出贡献。薛书蕾等：分子对接技术在化学生物传感领域中的应用334 期参考文献1 Zhang B L,Wang B,Morales A W,et al.Study of the interactions of fusarium virguliforme toxin FvTox1 with synthetic peptides by molecular simulations and a label-free biosensorJ.Analytical Chemistry,2016,88(6):3024-3030.2 Dong D,Xu Z J,Zhong W,et al.Parallelization of molecular docking:A reviewJ.Current topics in medicinal chemistry,2018,18(12):1015-1028.3 Paul D S,Karthe P.Improved docking of peptides and small molecules in iMOLSDOCKJ.Journal of Molecular Modeling,2022,29(1):12.4 Rostamnezhad F,Hossein Fatemi M.Comprehensive investigation of binding of some polycyclic aromatic hydrocarbons with bovine serum albumin:Spectroscopic and molecular docking studiesJ.Bioorganic Chemistry,2022,120:105656.5 Tao X,Huang Y K,Wang C,et al.Recent developments in molecular docking technology applied in food science:a reviewJ.International Journal of Food Science&Technology,2020,55(1):33-45.6 Liu Z F,Liu Y J,Zeng G M,et al.Application of molecular docking for the degradation of organic pollutants in the environmental remediation:A reviewJ.Chemosphere,2018,203:139-150.7 I s s a N T,B a d i a v a s E V,S c h r e r S.Research techniques made simple:M