糖尿病视网膜病变的药物干预.pdf

?综述与专论?2009 年第33 卷?第6 期?第 254?页?254?2009,Vol.33,No.6?Progress in Pharmaceutical Sciences?接受日期?2009?03?26*通讯作者:?张洪泉,教授;研究方向:?免疫药理学;Te:l 0514?87978821;?E?mai:l chenfang72 yahoo?com?cndo:i 10.3969/.j issn.1001-5094.2009.06.003糖尿病视网膜病变的药物干预陈?放1,2,?张洪泉2*(1.扬州大学临床医学院眼科,江苏 扬州 225001,2.扬州大学医药研究所,江苏 扬州 225001)摘要?简介糖尿病视网膜病变的发病机制,综述其药物治疗研究进展。糖尿病视网膜病变是糖尿病最常见的微血管并发症之一。随着对糖尿病视网膜病变发病机制的深入研究,目前已开发出多种药物用于防治糖尿病视网膜病变的发生和进展,包括醛糖还原酶抑制剂、蛋白非酶糖基化终末产物抑制剂、蛋白激酶 C抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂、抗氧化剂以及糖皮质激素等。关键词?糖尿病视网膜病变;发病机制;药物干预中图分类号?R977;R587?1?文献标识码?A?文章编号 1001-5094(2009)06-0254-06Drug Intervention for D iabetic RetinopathyCHEN Fang1,2,?ZHANG Hong?quan2(1.Depart m ent of Opthalmology,M edical School,Yangzhou University,Yangzhou 225001,China;2.M edi?cal and Pharmaceutical Institute,Yangzhou University,Yangzhou 225001,China)Abstract?The pathogenesis of diabetic retinopathy was briefly introduced.And the therapies whichhave been developed at presen,t including aldose reductase inhibitor,advanced glycation end productsinhibitor,protein kinase C inhibitor,vascular endothelial grow th factor inhibitor,antioxidants,and cortico?steroidswere revie wed.Diabetic retinopathy,the common complication of diabetesm ellitus,is the leadingcause of blindness.Researchershave directed their efforts towardsbetter understanding of the specific bio?logical and che m ical changes occurring in diabetic retinopathy to developmore targeted drug interventionand treatment strategies.Keywords?diabetic retinopathy;pathogenesis;drug intervention?糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病最常见的微血管并发症之一。随着糖尿病患病率的逐年增高,DR已成为致盲的主要原因之一,对患者、家庭和社会均造成极大的危害和负担。目前已有多种药物和制剂被用于防治 DR的发生和进展,尽管某些药物临床前实验和临床研究已取得了令人鼓舞的结果,但尚无一种药物能有效控制DR的发展,因此寻找并筛选防治 DR的药物受到国内外医学界的高度重视。本文就近年来 DR发病机制及相关药物治疗研究进展作一综述。1?糖尿病视网膜病变发病机制糖尿病患者因糖代谢障碍所致视网膜微血管病变一直是公认的糖尿病视网膜病变的发病原因,其发生的关键在于视网膜组织缺氧。早期的病理改变为视网膜毛细血管周细胞丢失、基底膜增厚、微血管?2009,Vol.33,No.6?255?Progress in Pharmaceutical Sciences?综述与专论?2009 年第33 卷?第 6 期?第 255?页?瘤形成、血-视网膜屏障破坏以及视网膜出血、渗出、水肿,晚期可见视网膜新生血管形成、纤维增殖,最终出现眼玻璃体出血、视网膜脱落而失明。由于糖尿病这一全身代谢性疾病的病因较为复杂,DR发病机制至今尚未得到完全阐明,目前主要包括以下几种假说。(1)生物化学-分子生物学机制目前提出的关于 DR发病比较经典的 4条分子通路是:多元醇通路、非酶糖基化终末产物机制、蛋白激酶 C(protein kinase C,PKC)通路以及氨基己糖通路。在高糖环境中醛糖还原酶活性增高,导致山梨醇在组织中积聚。山梨醇引发渗透压增加、Na+?K+?ATP酶活性降低,同时 PKC与谷胱甘肽减少,从而导致视网膜血管结构的改变。大量研究还表明,糖尿病致视网膜发生病变时,蛋白非酶糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGEs)大量增加,不仅可诱导血管内皮生长因子(vascular endo?thelial grow th factor,VEGF)、肿瘤坏死因子(tumornecrosis factor,TNF)及白介素?2(interleukin?2,IL?2)的生成和释放,还对视网膜内皮细胞和周细胞有毒性作用 1。(2)统一机制学说近年来,Brownlee 2对各致病通路的上游途径进行研究后发现,活性氧簇(ROS)可能是各致病通路的共同启动因子,从而推出了统一机制学说。在DR发病机制的上游,高血糖作为起始因素导致ROS合成增加,后者作为一个共同启动因子瀑布式启动相关致病分子通路,而在各种通路激活的过程中又导致 ROS合成的增加,进而通过这种正反馈的作用导致 DR的发生和发展。(3)慢性炎症学说越来越多的临床试验提示,炎症反应可能是一条引起 DR发生与发展的致病途径 3。在 DR的发生、发展过程中可出现白细胞黏附、聚集和移行现象,同时血管渗透性增加、血流动力学改变,细胞因子和趋化因子表达升高,细胞损伤、凋亡,毛细血管闭塞,新生血管生成,血?视网膜屏障破坏等,此过程有多种炎症反应因素参与,故所出现的病理改变多呈炎性反应特征。(4)视网膜神经细胞病变糖尿病可导致几乎所有类型的视网膜神经细胞发生结构和功能的改变,包括神经元的凋亡、神经节细胞的丢失、胶质细胞的活化、神经微丝异常以及视神经逆向轴浆运输的减慢,这一系列改变均显示DR的病变过程是一种神经退行性改变。因此 DR不仅是微血管病变,也是神经元病变。有时甚至在眼底荧光血管造影等检查尚未发现异常时,便出现视网膜神经元细胞的丢失 4。(5)细胞因子水平的改变随着分子生物学技术的发展,许多在 DR的发展中起非常重要作用的细胞因子,如 VEGF、色素上皮 衍 生 因 子(pigment epithelium?derivedfactor,PEDF)、TNF、内皮素(endothelin,ET)、内皮抑素(endostain,ES)等逐步被发现。这些细胞因子相互作用形成网络结构,再进一步形成多个不同的又相互关联的作用通道。其中研究最多的是 VEGF。大量研究表明 VEGF在 DR的发生发展中扮演了非常重要的角色。VEGF 在正常视网膜组织中表达很低,但在缺氧组织中表达增高,导致一系列反应,包括促使视网膜血管渗漏、视网膜内皮细胞增殖和迁移,促进新生血管形成,从而引起严重的并发症。临床研究显示,当早期 DR患者进展至活动期增殖性糖尿病 视 网 膜病 变(proliferative diabetic retino?pathy,PDR)时,其眼玻璃体腔内 VEGF 浓度增高;而在接受了成功的视网膜光凝术后,其眼玻璃体腔内 VEGF水平下降了 75%5?7。值得注意的是,上述几种假说中提到的发病机制不是独立的,而是相互联系的。2?防治糖尿病视网膜病变的药物随着对 DR发病机制认识的提高,DR的药物防治成为目前一个重要的研究方向并取得了一定进展。下面就防治 DR的热点药物分述如下。2?1?糖代谢异常调节药物2?1?1?醛糖还原酶抑制剂?如前所述,在高糖环境中醛糖还原酶活性增高,导致山梨醇在组织中积聚,最终引起视网膜血管结构的改变。醛糖还原酶抑制剂(aldose reductase inhibitor,ARI)通过抑制多元醇代谢途径的限速酶 醛糖还原酶,减少山梨醇生成。在一些动物模型中,此类药物已显示出可阻止糖尿病相关的视网膜血管改变的性质。Kato等 8发现,给糖尿病大鼠经口使用非达司他(fidarestat)?综述与专论?2009 年第33 卷?第6 期?第 256?页?256?2009,Vol.33,No.6?Progress in Pharmaceutical Sciences?2 mg?kg-1?d-1(qd),连续给药 15个月后未见视网膜微血管瘤、基底膜增厚和周细胞丢失。另外,辉瑞制药公司新近开发的一种代号为 ARI?809(1)的高选择性 ARI可保护糖尿病模型大鼠视网膜,延缓神经元凋亡、胶质细胞活化及补体激活等的发生 9。但在一个视网膜病变研究小组对螺乙内酰脲类 ARI sorbinil进行的临床试验中,给药(250 mg?d-1)组的视网膜微血管瘤数量和血管渗漏虽较空白对照组减少,但两者无统计学差异(Arch Ophthalmol,1991年)。2?1?2?蛋白非酶糖基化终末产物抑制剂?在高血糖条件下,AGEs生成增多,其与受体作用后能激活多个信号传导途径,产生多种效应,如导致氧化应激、VEGF表达增加、诱导 TNF和 IL?2等因子释放、引起炎症反应等。Kern等 10在对糖尿病模型犬进行的一项为期 5年的研究中发现,AGEs抑制剂的代表药物氨基胍(a m inoguanidin)能减少 AGEs在视网膜的积聚,减少无细胞结构的血管的数量和周细胞的丢失、降低氧化应激和 PKC 的活性,可从根本上阻止 DR,显著抑制视网膜微血管瘤。!期临床试验显示氨基胍可延缓 DR的进展,但后因安全性问题而未能深入研究 11。近来有学者研究发现,一类被命名为 LR复合物系列的芳香族化合物可通过多途径抑制蛋白非酶糖基化。其中的 LR?90可减少DR模型大鼠视网膜无细胞结构的毛细血管的数量及周细胞的丢失,而所需剂量只有氨基胍的 1/50;同时,LR?90还具有肾保护性和抗炎活性,因此有望成为防治 DR的有效药物 12。2?2?抑制新生血管形成的药物2?2?1?蛋白激酶 C抑制剂?PKC为一种细胞内信号分子,其过度激活是糖尿病视网膜微血管病变的基础,可导致视网膜血管通透性的改变及新生血管的形成 13。A iello等 14给糖尿病模型大鼠眼玻璃体内注射或经口使用 PKC?抑制剂 staurosporine,结果显示其可改善视网膜血管通透性,使视网膜血流恢复正常。近年来发现一种高选择性的口服PKC?抑制剂 ruboxistaurin 甲磺酸盐一水合物(代号:LY333531)能改善早期 DR患者的视网膜血流异常,且耐受性好,无明显副作用。一项多中心、随机、对照!期临床研究显示,ruboxistaurin虽不能阻止 DR患者视网膜病变的发展,但可缓解黄斑水肿,减少中等程度的视力丧失 15。2?2?2?血管内皮生长因子抑制剂?VEGF 是视网膜色素上皮细胞、周细胞和内皮细胞在缺氧刺激下产生的细胞因子,而其异构体 VEGF164/165是视网膜缺血后致血-视网膜屏障受损、新生血管形成的关键因子。由于 VEGF在视网膜新生血管形成中具有重要作用,因此对 VEGF抑制剂的研究备受关注。已有研究表明,给鼠和灵长类动物模型使用 VEGF特异性抗体,能有效抑制其视网膜新生血管的生长 7。Ranibizumab(Lucentis)和 pegaptanib(M acu?gen)是目前进行临床研究较多的 VEGF 抑制剂。其中Lucentis是利用重组 DNA技术获得的高亲和力人源化鼠抗体片段,可抑制任何 VEGF的同源蛋白质;M acugen则是化学合成的寡核苷酸链,折叠成特殊形状,能以抗体的形式与 VEGF165高亲和力、特异性结合。动物实验结果显示,Lucentis可减少VEGF所诱导的内皮细胞增殖和迁移,并降低血-视网膜屏障的损伤程度。在一项临床试验中,于试验开始时第 6周及第 12周分别在 DR患者眼玻璃体腔内注射 M acugen(0?3、1或 3mg)或安慰剂,结果,36周后,M acugen各剂量组患者视力和黄斑视网膜厚度均好于安慰剂组,且视网膜新生血管明显萎缩。Lucentis治疗 DR的临床试验也在进行中。这两种药的安全性和耐受性已得到肯定 5?6,但其长期疗效有待证实。2?2?3?生长抑素?生长抑素是生长激素和胰岛素样生长因子?1(I GF?1)的天然抑制剂,而 I GF?1与DR的 发病直接 相关,可引 起糖尿 病模型 大鼠VEGF、细胞 间黏 附 因 子?1(intercellular adhesionmolecule?1,I CAM?1)表达增加,从而诱发视网膜新生血管生长。研究发现,增殖性 DR患者眼玻璃体内 IGF?1水平明显高于同年龄对照组 16。Grant等 17发现,人工合成的八肽生长抑素类似物奥曲肽(octreotide)可明显改善 DR患者的黄斑水肿,提高患者视敏度,故有望成为治疗 DR 的有效药物。Grant等给 DR患者长疗程(持续给药 15个月)、大剂量(50 200?g?d-1,sc)使用奥曲肽,结果,此法?2009,Vol.33,No.6?257?Progress in Pharmaceutical Sciences?综述与专论?2009 年第33 卷?第 6 期?第 257?页?治疗组患者发展为严重 PDR的比率远低于常规治疗组(9%vs 42%),提示奥曲肽可阻止 DR发展为高危 PDR。研究终止时,奥曲肽组患者的血清 IGF?1水平显著降低,而在常规治疗组中无明显变化。不过,生长抑素在进展期视网膜病变中的确切作用还需更多大规模的临床试验来考察。2?2?4?血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻断剂?很多研究提示肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂对 DR有意想不到的抑制作用,但机制不明。RAS抑制剂对 DR的抑制可能有多个作用途径,但似与其降血压作用无关。血管紧张素 是RAS的效应分子,在血管紧张素转换酶(angiotensinconverting enzyme,ACE)的作用下由血管紧张素#转换而来,它可刺激 VEGF 及相关受体的表达。ACE抑制剂赖诺普利(lisiopril)能降低糖尿病模型大鼠 VEGF 和 型 VEGF受体(VEGFR2)表达,卡托普利(captopril)能抑制糖尿病模型大鼠毛细血管的变性以及白细胞的黏附、ICAM?1的表达,从而延缓 DR的发展 18。另外,有研究发现,血管紧张素受体阻滞药(angiotensin receptor blockers,ARB)坎地沙坦(candesartan)能降低糖尿病模型大鼠 VEGF的表达,改善视网膜异常血流。一项旨在评价坎地沙坦预防和治疗 DR的潜在作用的大规模的临床试验正在进行中 19。2?2?5?其它新生血管抑制剂?ES是一种内源性新生血管抑制因子,能特异性阻断包括 VEGF在内的血管生成因子,为一种理想的抗血管生成药物。最近有研究表明,ES受体拮抗剂TA?0201化学名:N?6?2?(5?溴?2?嘧啶)氧 乙氧基?5?(4?甲苯基)?4?嘧啶?4?(2?羟基?1,1?二甲基乙基)苯磺酰胺 可下调糖尿病模型大鼠视网膜 VEGF、ICAM?1的表达,减少白细胞的黏附,且对视网膜无明显的毒副作用,有望成为治疗 DR颇具潜力的药物 20。2?3?抗氧化剂抗氧化物在糖尿病实验模型中是视网膜周细胞凋亡的有效抑制剂。维生素 E能抑制糖尿病模型大鼠体内二酯酰甘油(diacylglycera,l DAG)的生成和 PKC的活性,阻止视网膜血流异常改变。给糖尿病模型大鼠经口使用抗氧化剂羟苯磺酸钙能降低其视网膜通透性、减少 AGEs生成和 VEGF的过度表达 21。最近的临床研究证实,患病时间不超过 10年的糖尿病患者,在短期大剂量口服维生素 E 后,其视网膜和肾血流恢复正常 22。至于这些改变能否抑制 DR尚需临床试验来验证。且由于过量的维生素 E可能存在潜在的毒性,故在相关临床试验结果公布以前,不宜鼓励患者大剂量使用。2?4?炎症反应抑制剂2?4?1?阿司匹林?早在 20世纪 60年代,Powell等(Lancet,1964年)就发现长期服用大剂量阿司匹林的类风湿性关节炎患者很少患有严重的糖尿病视网膜病变。亦有试验结果显示,大剂量的阿司匹林可抑制糖尿病所致视网膜 TNF 的表达、核转录因子(NF?B)活性和白细胞黏附分子的表达,从而改善血管内皮细胞和血-视网膜屏障的损伤 23。有证据表明,单独或联合使用阿司匹林可延缓早期 DR发展,但每天口服 650mg的阿司匹林对中度或重度非增殖性 DR的发展无作用(Early Treat m ent D iabeticRetinopathy Study Research Group,Ophthalmology,1991年)。近来有研究发现,DR患者各项血液流变学指标均显示异常,而阿司匹林可降低血细胞比容、血浆及全血黏滞度,从而减少严重 DR并发症的出现,降低 DR致盲率 24。2?4?2?糖皮质激素?糖皮质激素可通过下调基质金属蛋白酶(MMPS)、降低 ICAM 的活性,预防黏附分子和 VEGF的表达而降低血管渗透性、抑制视网膜新生血管化。曲安奈德(triamcinolone acetonide,TA)是近年来备受关注的一种长效糖皮质激素,其可减轻血-视网膜屏障的破坏,抑制视网膜新生血管的产生,缓解 DR所引起的并发症。在猪和大鼠眼玻璃体腔内注射 TA能抑制其视网膜新生血管的生成,且对眼内组织无毒性作用 25。大量的临床研究表明,眼玻璃体腔内注射 TA能在短时间内减轻DR患者难治性黄斑水肿,提高患者视力,但常在注射后 3个月或 6个月后复发,故有时需重复多次注射 26。目前还不能确定眼玻璃体腔内注射 TA的长期有效性和重复注射的安全、有效性,尚有待进行大型、前瞻性对照研究。2?4?3?环氧合酶?2抑制剂?环氧合酶?2(cyclooxy?genase?2,COX?2)是炎症反应中前列腺素合成的关键酶,而前列腺素能刺激 VEGF 的表达。Am rite等 27发现,COX?2可介导 DR模型大鼠视网膜前列腺素 E2(PEG2)分泌水平的增高,而塞来昔布(cele?综述与专论?2009 年第33 卷?第6 期?第 258?页?258?2009,Vol.33,No.6?Progress in Pharmaceutical Sciences?coxib)可通过抑制 COX?2 显著 降低其 PGE2 和VEGF蛋白水平,对血管渗漏的抑制率达 40%,对血-视网膜屏障起保护作用。有关塞来昔布对人 DR作用的研究正在进行中。2?5?神经细胞保护剂随着对 DR机制的深入研究,越来越多的证据表明 DR 与视网膜神经细胞病变密切相关。Seki等 28报道,糖尿病模型大鼠视网膜的脑源性神经生长因子(BDNF)的蛋白质及 mRNA水平分别下降为正常对照组大鼠的 49%(P 0?005)和 74%(P 0?05),而在眼玻璃体腔内注射 BDNF可保护无长突细胞。E l?Remessy等 29的研究结果表明,大麻二酚可使糖尿病模型大鼠视网膜中 ICAM?1、TNF、VEGF的含量和血管的通透性明显降低,使凋亡的神经细胞数量明显减少。Krady等 30持续 2周给糖尿病模型大鼠腹腔注射米诺环素(45、22?5 mg?kg-1,bid),结果,其视网膜 TNF?!mRNA与 IL?1?mRNA表达分别下降 40%和 50%。其机制可能是在糖尿病早期视网膜内存在小胶质细胞的激活、炎症介质的增加,而米诺环素可通过降低炎性细胞因子的表达和小胶质细胞的反应性,以减少视网膜神经细胞的凋亡,从而达到保护视神经的作用。2?6?中医药中医药在治疗糖尿病及其并发症方面有着悠久的历史。近年来一些临床前和临床研究提示,银杏叶提取物、川芎嗪、人参皂苷、葛根素等可抑制 AGE形成和醛糖还原酶活性,并具有抗氧化和改善视网膜微循环的作用等,对延缓 DR 进展可能有一定作用 31?32。3?结语虽然过去十年中,严格控制血糖、血压对于预防DR的益处已被得到证实,但在临床上,病人其实很难获得理想的血糖和血压水平。目前临床上用于治疗 DR的视网膜激光光凝和玻璃体手术均无法完全阻止疾病的发展,相当一部分 DR患者最终仍会失明。因此寻找防治 DR的药物显得尤为迫切。随着人们对 DR发病机制的不断深入研究,相信不久的将来一定会有更好的干预治疗手段来预防和逆转DR的发展,为糖尿病患者带来新的希望。参考文献 1?Chen B H,Jiang D Y,Tang L S.Advanced glycation end?products induce apoptosis involving the signaling pathwaysof oxidative stress in bovine retinalpericytes J.LifeSci,2006,79(4):1040?1048?2?Brownlee M.The pathobiology of diabetic complications:a unifying mechanism J.D iabetes,2005,54(6):1615?1625?3?Joussen A M,PoulakiV,Le M L,et al.A central role forinfla mmation in the pathogenesis of diabetic retinopathy J.FASEB J,2004,18(12):1450?1452?4?TakahashiH,Goto T,ShojiT,etal.Diabetes?associatedretinalnerve fiber damage evaluated w ith scanning laserpolari metry J.Am J 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