甘草泻心汤治疗溃疡性结肠炎的疗效及患者肠道菌群、炎症免疫细胞因子变化研究.pdf

940 2023 年 8 月第 43 卷第 8 期 Jilin Journal of Chinese Medicine Aug.2023 Vol.43 No.8 DOI:10.13463/ki.jlzyy.2023.08.018甘草泻心汤治疗溃疡性结肠炎的疗效及患者肠道菌群、炎症免疫细胞因子变化研究冯永波，周忠海，高玉华，徐 丽，邢文文，夏 娟，张一滕，韩春霞，邢 磊（南京市中医院高淳分院脾胃科，南京 211300）摘要：目的 研究甘草泻心汤治疗溃疡性结肠炎的疗效及患者肠道菌群、炎症免疫细胞因子变化。方法 选取 2020 年 1 月 2022 年 6 月我院收治的溃疡性结肠炎患者 82 例，分为对照组与试验组，各 41 例，方法为随机数字表法。对照组予以美沙拉嗪治疗，试验组在对照组的基础上予以甘草泻心汤治疗，2 组均治疗 8 周。比较 2组治疗前、治疗 8 周后肠道菌群、炎症免疫细胞因子及中医证候积分水平，治疗 8 周后疗效，治疗期间不良反应发生情况。结果 与对照组治疗 8 周后的总有效率（75.61%）比较，试验组总有效率更高（95.12%，P 0.05）。与治疗前比较，治疗 8 周后 2 组血清肿瘤坏死因子-（TNF-）、大肠杆菌、肠球菌数量，血清白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1（IL-1）水平，黏液脓血便、里急后重、肛门灼痛、小便短赤评分降低，且试验组更低（P 0.05）；2 组双歧杆菌、乳杆菌、血清白细胞介素-10（IL-10）水平升高，且试验组更高（P 0.05）。治疗过程中试验组未见明显不良反应，对照组有2例头痛，1例出现恶心呕吐，1例出现皮疹，但未出现肝功能异常，均未影响继续治疗。结论 甘草泻心汤治疗溃疡性结肠炎患者疗效确切，可改善患者中医证候积分，可能与其调节肠道菌群、炎症免疫细胞因子表达有关，且具有较好的安全性。关键词：溃疡性结肠炎；甘草泻心汤；肠道菌群；炎症免疫细胞因子；中医证候；安全性 中图分类号：R256.3 文献标志码：A 文章编号：1003-5699(2023)08-0940-05Effect of Gancao Xiexin decoction in the treatment of ulcerative colitis and the level changes of intestinal flora and inflammatory immune cytokinesFENG Yongbo,ZHOU Zhonghai,GAO Yuhua,XU Li,XING Wenwen,XIA Juan,ZHANG Yiteng,HAN Chunxia,XING Lei(Department of Spleen and Stomach,Nanjing Gaochun Hospital of Traditional Chinese Medicine,Nanjing 211300,China)Abstract:Objective To study the effect of Gancao Xiexin decoction in the treatment of ulcerative colitis and the level changes of intestinal flora and inflammatory immune cytokines.Methods From January 2020 to June 2022,82 patients with ulcerative colitis admitted to our hospital were randomly divided into a control group and an experimental group,with 41 cases in each group.The control group was treated with mesalazine,while the experimental group was treated with Gancao Xiexin decoction on the basis of the control group,both for 8 weeks.The levels of intestinal flora,inflammatory immune cytokines and TCM syndrome scores before and after treatment,as well as the efficacy after 8 weeks and the occurrence of adverse reactions during treatment were compared between the two groups.Results The total effective rate of the experimental group(95.12%)was higher than that of the control 基金项目：南京市卫生科技发展专项资金项目（YKK21203）；江苏省老年健康科研项目（LSD2022005）作者简介：冯永波（1973），男，硕士，主任医师，主要从事消化道早癌的诊治、中药单体对消化道肿瘤的作用研究 2023 年 8 月第 43 卷第 8 期 Jilin Journal of Chinese Medicine Aug.2023 Vol.43 No.8 941 溃疡性结肠炎是一种原因不明的消化内科炎症性疾病，发病率呈升高趋势，表现为腹痛、血便、腹泻等症状，炎性损伤病情迁延难愈，是一种终生复发性疾病1，甚至可能进展为恶性病变，可严重威胁患者生命安全健康，需及时进行治疗2-3。美沙拉嗪为溃疡性结肠炎一线治疗方案，可缓解临床症状，但临床研究4显示部分患者接受长期西药治疗后效果不佳，且治疗后易复发。中医学理论中溃疡性结肠炎属于“痢疾”“泄泻”等范畴，其病位在大肠，与肝脾肺肾密切相关，治疗应以健脾和胃止泻为主5。目前已经有研究对半夏泻心汤治疗溃疡性结肠炎的疗效进行系统评价6。目前，有较多学者从不同角度对甘草泻心汤治疗溃疡性结肠炎的作用机制及临床疗效进行研究和总结7-10，但是尚缺乏完善的疗效评价系统。因此，本课题从这一思路来研究甘草泻心汤治疗溃疡性结肠炎的临床疗效。甘草泻心汤出自 伤寒论，方中党参、黄芩、半夏等药物为补气、健脾要药，全方具有益气和胃，消痞止呕之功效，但目前甘草泻心汤治疗溃疡性结肠炎疗效及机制尚未完全明确。基于此，本研究纳入82例溃疡性结肠炎为对象进行研究，旨在分析甘草泻心汤治疗溃疡性结肠炎的疗效及患者肠道菌群、炎症免疫细胞因子变化。1 资料与方法1.1 一般资料 选取 2020 年 1 月 2022 年 6 月南京市中医院高淳分院收治的溃疡性结肠炎患者 82 例，患者本人签署知情同意书后，分为对照组与试验组，各41 例，方法为随机数字表法。对照组，男 25 例，女16 例，年龄 23 69 岁，平均年龄（39.366.25）岁；体质量指数（BMI）1927 kg/m2，平均BMI（22.581.20）kg/m2；病程0.512年，平均病程（5.892.11）年；试验组，男 23 例，女 18 例，年龄 22 69 岁，平均年龄（40.116.20）岁；BMI 18 26 kg/m2，平均 BMI（22.121.39）kg/m2；病程 1 11 年，平均病程（6.021.98）年。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P 0.05），具有可比性。1.2 纳入与排除标准 纳入标准：西医诊断患者具有慢性或亚急性腹泻、黏液脓血便及腹痛等症状，且经组织病理学证实为溃疡性结肠炎，与中国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见11相关标准一致者；符合溃疡性结肠炎中医诊疗共识（2009）12寒热错杂证诊断标准，符合至少 2 项及 2 项以上主症，包括黏液脓血便、里急后重、肛门灼痛、小便短赤，加 1项及 1 项以上次症，包括有手足不温、腹部灼热，舌苔脉象作参考，如舌红苔薄黄，脉沉细；年龄 18 岁者；无精神、神经疾病，可配合治疗者等。排除标准：免疫功能障碍或合并其他感染性疾病者；妊娠及哺乳期女性者；药物依赖、酒精及其他精神活性物质依赖者；合并肠穿孔、缺血性肠炎等其他消化系统疾病者；心、肝、肾等脏器功能障碍者；涉及本研究用药甘草泻心汤、美沙拉嗪过敏者等。1.3 剔除标准 因接受其他疗法而影响本试验观测效果者；出现意外情况或其他不良情况（如出现其他病情及并发症等），或不能坚持本实验治疗者；同期接受其他临床研究者等。临床试验经我院医学伦理委员会审核批准（伦理批号：KY-AP-202303）。1.4 治疗方法 对照组予以美沙拉嗪肠溶片（葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司，国药准字：group(75.61%)after 8 weeks of treatment(P0.05).After 8 weeks of treatment,the serum levels of tumor necrosis factor-(TNF-),the number of escoli and enterococcus,the serum levels of interleukin-6(IL-6),interleukin-1(IL-1),the syndrome scores of mucous pus and blood stools,posterior tenesmus,anal burning pain,short red urine in the two groups were decreased,and those in the experimental group were much lower(P0.05).The levels of bifidobacterium,lactobacillus and serum interleukin-10(IL-10)in the two groups were increased,and those in the experimental group were much higher(P0.05).During treatment,there were no obvious adverse reactions in the experimental group,while in the control group,there were 2 cases of headache,1 case of nausea and vomiting,and 1 case of rash,but no abnormal liver function,which did not affect the continued treatment.Conclusion Gancao Xiexin decoction is effective in the treatment of ulcerative colitis,and can improve the TCM syndrome scores of patients,which may be related to the regulation of intestinal flora and the expression of inflammatory immune cytokines,having a good safety.Keywords:ulcerative colitis;Gancao Xiexin decoction;intestinal flora;inflammatory immune cytokines;traditional Chinese medicine syndrome;safety942 2023 年 8 月第 43 卷第 8 期 Jilin Journal of Chinese Medicine Aug.2023 Vol.43 No.8 H19980148，每片 0.25 g）治疗，每次 1 g，餐前口服，每日 3 次；试验组在对照组的基础上予以甘草泻心汤治疗，组方：半夏 9 g，炙甘草 12 g，干姜 6 g，党参、黄芩 10 g，黄连 3 g，大枣 9 g。加减方：大便伴有脓液的患者加用仙鹤草、赤石脂均 15 g；有发热征象者加薄荷、柴胡各 10 g；腹痛较为严重的患者，加延胡索 15 g 和徐长卿 10 g；肉眼观见鲜血夹便而下者，加藕节炭、侧柏叶、蒲黄炭各 10 g；里急后重者加用炒枳壳、槟榔各 9 g 和 6 g。加入 1 L 水，煎至 400 mL，早晚服用 200 mL。2 组均治疗 8 周。1.5 观察指标1.5.1 疗效评价标准 在治疗前与治疗后8周参照 溃疡性结肠炎中医诊疗共识（2009）评价 2 组中医证候积分，显效：消化道症状消退，中医证候积分降低幅度 70%；有效：症状大幅消退，中医证候积分降低幅度30%70%；无效：未达上述标准、病情加重。总有效率（%）（1-无效例数/总例数）100%。1.5.2 中医证候积分 治疗前、治疗8周后，参照溃疡性结肠炎中医诊疗共识（2009）分析 2 组中医证候积分，包括黏液脓血便、里急后重、肛门灼痛、小便短赤，单项得分 0（无症状）、2 分（症状轻微）、4 分（症状明显）、6 分（症状严重）。1.5.3 肠道菌群 治疗前、治疗 8 周后，取患者粪便500 mg，放置于标本袋中，4 保存，2 组治疗前后肠道菌群变化情况，包括双歧杆菌、乳杆菌、大肠杆菌、肠球菌，应用活菌平板计数法测定各菌群计数，菌群计数单位以每克粪便湿重中菌落形成单位的对数值表示。1.5.4 炎症免疫细胞因子 治疗前、治疗 8 周后，抽取 2 组外周血 3 mL，3 500 r/min、10 min 离心，分析通过化学发光免疫分析法检测血清肿瘤坏死因子-（TNF-）水平（广州市康润生物科技有限公司）；检测血清白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）、白细胞介素-1（IL-1）水平，所用酶联免疫吸附试验试剂盒来自美国罗氏公司。1.5.5 不良反应 记录 2 组治疗期间出现的头痛、肝功能异常、恶心呕吐、皮疹等情况。1.6 统计学方法 使用SPSS 21.0统计软件进行分析。用t检验比较计量资料，格式为均数标准差（sx）；2检验比较计数资料，格式为 n（%），以P 0.05表示差异具有统计学意义。2 结果2.1 2 组临床疗效结果比较 见表 1。表 1 2 组临床疗效结果比较（n=41）例组别显效有效无效总有效率/%试验组2118 295.12#对照组16151075.61 注：与对照组比较，#P 0.052.2 2 组中医证候积分比较 见表 2。2.3 2 组肠道菌群比较 见表 3。2.4 2 组炎症免疫细胞因子比较 见表 4。表 2 2 组中医证候积分比较（sx，n=41）分组别时间黏液脓血便里急后重肛门灼痛小便短赤试验组治疗前4.060.913.780.953.890.724.020.89治疗 8 周后0.840.36#1.320.63#0.930.32#1.150.38#对照组治疗前3.990.963.950.824.030.674.100.78治疗 8 周后1.160.84#2.040.77#1.750.53#2.270.82#注：与治疗前比较，#P 0.05；与对照组比较，P 0.05表 3 2 组肠道菌群比较（sx，n=41）log CFU/g组别时间双歧杆菌乳杆菌大肠杆菌肠球菌试验组治疗前5.111.784.981.339.082.1810.152.64治疗 8 周后8.541.09#7.761.52#4.581.21#5.931.77#对照组治疗前4.981.215.231.478.872.33 9.932.39治疗 8 周后7.431.22#6.251.15#7.022.27#8.381.41#注：与治疗前比较，#P 0.05；与对照组比较，P 0.05表 4 2 组炎症免疫细胞因子比较（sx，n=41）组别时间TNF-/（pg/mL）IL-6/（pg/L）IL-10/（pg/mL）IL-1/（g/L）试验组治疗前69.0520.6075.5631.7228.784.5513.041.54治疗 8 周后24.467.39#27.705.91#61.656.40#8.322.15#对照组治疗前67.9324.2577.6027.8429.155.5212.941.49治疗 8 周后36.038.34#22.634.23#56.738.35#10.123.23#注：与治疗前比较，#P 0.05；与对照组比较，P 0.05 2023 年 8 月第 43 卷第 8 期 Jilin Journal of Chinese Medicine Aug.2023 Vol.43 No.8 9432.5 2 组安全性比较 治疗过程中试验组未见明显不良反应，对照组有 2 例头痛，1 例出现恶心呕吐，1 例出现皮疹，但未出现肝功能异常，均未影响继续治疗。3 讨论 随着社会发展速度的加快，人们的生活节奏加快、饮食结构改变、冰箱使用增加，溃疡性结肠炎病例数逐渐增加。鉴于溃疡性结肠炎具有病程长、易反复、难治愈等特点，对患者生活质量造成了的严重影响，临床上需加以重视。溃疡性结肠炎的发生发展与多种因素有关，涉及遗传、免疫失衡、菌群紊乱等因素。其中，以免疫功能失衡在溃疡性结肠的发病中起关键作用。免疫失衡造成炎症介质释放异常、抑炎因子和促炎因子分泌失衡，最终导致氧化应激，肠黏膜屏障受损13。现阶段，临床多采用美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎，作为新型非甾体镇痛、抗炎药，可控制患者病情进展，但长期使用该药并发症严重，且治疗后易复发14-16。因此，本研究通过传统中医疗法来为溃疡性结肠炎患者的治疗提供新的思路，探讨甘草泻心汤治疗溃疡性结肠炎的效果，进而为溃疡性结肠炎的临床诊治提供依据。中医认为，溃疡性结肠炎属于“肠风”“脏毒”等范畴，由患者情志失调、饮食不节、气机不畅、脏腑功能失调等导致肠道功能失司，日久正气损耗，气血阻滞，湿、热及瘀毒积聚于大肠，肠络受损，日久化腐成脓而发为本病，临床治疗应以扶正祛邪、利湿清热、和血行气为宗旨17-18。本研究中的甘草泻心汤方中重用炙甘草为君，可补脾益气，益气复脉，佐以党参补中益气，健脾益肺，大枣甘温以补脾胃之虚，可益气健脾、和胃扶正，辅以黄芩、黄连苦寒以泄热，清热燥湿，泻火解毒，半夏、干姜辛温以散寒，回阳通脉、消痞散结；此外鲜血夹便而下者加用藕节炭、侧柏叶、蒲黄炭可发挥益气凉血、收敛止血之功效；大便伴有脓液者加用仙鹤草、赤石脂可发挥截疟止痢，清热解毒之功效；腹痛者加延胡索、徐长卿可发挥祛风通络、止痛消肿之效；里急后重者加炒枳壳；槟榔可发挥消积降气，行滞消胀之功效；发热者加薄荷、柴胡，可发挥宣散风热之效，诸药合用共奏补益脾胃、消痞止利、平调寒热、安中解毒之功，寒温并用，补泻并施，辛开苦降，相辅相成，随证加减药物的配合可健脾顺气、化痰消积19-20。本研究中，治疗8周后，试验组总有效率更高，黏液脓血便、里急后重、肛门灼痛、小便短赤评分更低，提示甘草泻心汤治疗溃疡性结肠炎患者疗效确切，可改善患者中医证候。此外，治疗过程中试验组未见明显不良反应，对照组有 2 例头痛，1 例出现恶心呕吐，1 例出现皮疹，但未出现肝功能异常，但均未影响继续治疗，提示甘草泻心汤治疗溃疡性结肠炎具有较好的安全性。万文雅等21研究亦显示，中医方案联合西药治疗溃疡性结肠炎能提高治疗效果，还能缓解治疗的不良反应，与本研究结果类似。溃疡性结肠炎作为慢性胃肠道炎性疾病，机体炎症与抗炎平衡受到破坏，TNF-、IL-6、IL-1 等促炎因子释放增加，抑炎因子如 IL-10 水平降低，同时肠道菌群紊乱所致的黏膜屏障的破坏在该病的发生发展中发挥了关键作用22-23。本研究中，治疗 8 周后试验组血清 TNF-、IL-6、IL-1 水平，大肠杆菌、肠球菌数量更低，血清 IL-10 水平、双歧杆菌、乳杆菌数量更高，提示甘草泻心汤治疗溃疡性结肠炎患者疗效确切，可能与其调节肠道菌群、炎症免疫细胞因子表达有关。甘草泻心汤方中炙甘草中甘草酸有较强的抗炎及免疫抑制作用，还可缓解肠痉挛，使肠黏膜炎症反应减弱，抑制 TNF-、IL-6、IL-1 释放24；黄芩中黄芩甙元、黄芩甙、汉黄芩素有较广的抗菌谱，能促进肠道内有益菌双歧杆菌、乳酸杆菌的比例，调节有益菌和致病菌的比例，抑制大肠埃希菌、肠球菌的增殖25；干姜中-姜烯、橙花醇等成分，可减轻组织损伤，有利于组织的重建与修复，促进抗炎因子IL-10的释放，进而消除肠黏膜充血水肿，促进溃疡愈合26。近期许多学者进行的临床及实验室研究表明，甘草泻心汤能明显改善患者临床症状，治疗溃疡性结肠炎的远期疗效较好，但现有研究缺少大样本量的临床观察和多中心联合研究，且由于溃疡性结肠炎的患者并未进行明确的分型，甘草泻心汤治疗溃疡性结肠炎是否有不良反应目前临床未进行详细研究27。综上，甘草泻心汤治疗溃疡性结肠炎患者疗效确切，可改善患者中医证候积分，可能与其调节肠道菌群、炎症免疫细胞因子表达有关，且具有较好的安全性。但本研究存在单中心、未进行长期随访、纳入样本量有限等不足，可能影响结果的准确性、可推广性，临床可进一步研究分析甘草泻心汤治疗溃疡性结肠炎的效果。参考文献：1UNGARO R,MEHANDRU S,ALLEN P B,et al.Ulcera-tivecolitisJ.Lancet,2017,389(10080):1756.944 2023 年 8 月第 43 卷第 8 期 Jilin Journal of Chinese Medicine Aug.2023 Vol.43 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