人工心脏瓣膜置换术后抗凝治疗规范(1).doc

人工心脏瓣膜置换术后抗凝治疗规范

人工心脏瓣膜置换术后，由于置入的人造瓣膜表面无内皮细胞覆盖，容易激活凝血机制而导致血栓形成。如发生血栓脱落，则会造成各脏器血管栓塞，引起相应并发症。严重者甚至会卡住人工瓣叶，使瓣膜不能开启，导致心衰或猝死。因此，人工心脏瓣膜置换术后常规要求抗凝治疗。（一般而言，生物瓣需6个月左右的短期抗凝，而机械瓣则须终生抗凝。）如何正确掌握抗凝治疗是减少换瓣术后并发症，提高病人生活质量的一个重要环节。

一、抗凝药物的选择
当前瓣膜置换术后使用的抗凝药物主要有四类：（1）香豆素类药（华法林）；（2）抗血小板类药（潘生丁、阿司匹林等）；（3）肝素/低分子肝素。（4）凝血酶抑制剂（西米拉坦）。研究表明，人工心脏机械瓣置换术后未用抗凝药物者，其栓塞率为4%病人年；采用抗血小板药物抗凝者，栓塞率为2.2%病人年；而采用香豆素类药物抗凝者，栓塞率最低，为1%病人年，说明后者抗凝效果最好。因此，目前公认人工瓣膜置换术后抗凝药物首选华法林（Warfarin）。西米拉坦（Ximelagatran）作为华发林可能的替代药物目前还尚需长期临床试验的观察以确定其疗效。

二、华法林的药理作用
华法林为维生素K拮抗剂，它能妨碍维生素K参与Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四种凝血因子转录后分子的修饰，防止谷氨酸残基的γ-羧化作用。使用华法林后，肝脏仅能合成Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四种凝血因子的前体蛋白质，这些前体蛋白质具有凝血因子的抗原性，而无凝血活性。因此，华法林在体外无抗凝作用，只在体内有效。服用华法林后，虽然上述四种凝血因子的合成受阻，但体内原存的凝血因子的代谢需要一定的时间，华法林的抗凝作用需要等体内原有的因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ耗竭后才能出现。华法林口服后36~48h起效，而完全发挥抗凝作用需要72~96h。一次给药抗凝作用可维持3~4d，停药后，随着新的有活性的凝血因子合成，凝血功能也需经多日渐渐恢复。
华法林水溶性好，口服后迅速由胃肠道吸收，其生物利用度>95%，健康人于90min后血浆药物浓度即可达到最高峰，其半衰期为36~42h。在服用过程中，血浆中97%以上的药物与血浆蛋白结合，并且很快聚集于肝脏，通过不同代谢方式形成R-华法林(R-W)和S-华法林(S-W)两种同分异构体。在体内，发挥药理作用的是华法林的游离型，它被肝微粒体酶水解为具有微抗凝作用的代谢产物后由肾脏排出体外。

三、华法林的给药方法
华法林给药有维持量给药法和饱和量给药法两种。维持量给药法适用于不需要紧急抗凝的病人，为术后1~2天引流量明显减少或拔除引流管后口服华发林抗凝，开始每天用小剂量(2.5~3mg)，2~3天后根据检验结果调整用药量，一般7~14天后可达到稳定抗凝效果。饱和量给药法适用于抗凝治疗比较紧迫的病人，为术后1~2天开始静脉使用肝素(0.5mg/kg，Q4~6h)和口服华法林共同抗凝，华法林每天5~10mg，连续应用3天，当4~5天后PT/INR达到治疗范围时停用肝素，以后华法林改为维持给药，再根据检验结果调整用药量。由于术后早期患者体内凝血因子仅及正常的46%~62%，维持给药量的华法林并无栓塞的危险，而饱和量给药法可使凝血因子Ⅶ活性迅速降低，容易引起患者用药过量，在治疗的最初几天里病人有抗凝出血的危险，所以华法林抗凝采用维持量给药法更为安全和简便。通常于术后第1天或第2天病人能进食时，开始每天口服华法林2.5mg，2~3天后根据检查结果调整用药量，每2天测定1次，每次酌情增减1/4或1/3，一般2周左右即可达到稳定量。对于术后不能早期进食的病人，术后第2天开始使用肝素抗凝，每次按0.5mg/kg静脉推注，每4~6小时一次。待病人可进食后，再开始口服华法林同前。
对于瓣膜置换术后采用华法林抗凝治疗后仍有血栓形成，华法林抵抗，或服用较大剂量华法林（>5mg/d），PT/INR仍不能达到目标范围者，可在使用华法林抗凝的基础上，加用抗血小板药物，如阿司匹林。对此类病人常规加用阿司匹林100mg/d口服。一般认为，老年人、冠心病或卒中的患者联合应用阿司匹林和华法林可能更有意义。值得注意的是阿司匹林联合华法林抗凝治疗虽可以减低血栓栓塞发生率，但同时出血危险性也增加，特别是胃肠道出血的危险性显著增加。

四、抗凝监测及标准
凝血酶原时间（PT）是华法林抗凝最常用的监测方法，它主要反映Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四种维生素K依赖的凝血因子活性受抑制的情况。但PT检验过程中因试剂、方法、技术等因素会不同程度地影响其准确性，因此根据某次 PT值判断抗凝治疗不足或过量时须慎重，应参照病人近期内食物结构，患有其它疾病，合用何种药物，是否有出血倾向和血栓形成表现等综合分析，必要时应重复多次检测。此外，由于用于测定PT的促凝血酶原激酶的试剂各不相同，导致PT值检测结果的不一致，难以比较。1982年世界卫生组织建议用国际敏感指数(International sensitivity index，ISI)来校正PT值，所得结果称国际标准比率(International normalized ratio，INR)，即INR=(病人PT/标准PT)ISI，其中ISI越低，试剂越敏感。世界卫生组织推荐的试剂的ISI=1，即INR=PTR(PTR=病人PT/标准PT)。（我们常用的试剂的ISI范围在1.2左右）。应用INR后，不同实验室的抗凝效果具有了可比性和参考性。1985年,国际血栓抗凝协会和国际血液标准协会联合要求PT出报告必须同时出具INR结果。
1989年美国胸外科医师学会(ACCP)推荐INR3.0~4.5，PTR1.5~2.0倍于正常对照为机械瓣膜置换术后最佳抗凝标准，1992年又修改INR值为2.5~3.5。随着材料和设计的不断改进，人工机械瓣膜具有了更好的抗血栓性能。近年来研究表明，低强度抗凝治疗不仅没有导致血栓发生率升高，反而使出血发生率明显降低。因此，国外目前抗凝标准较前有所降低（见表1）。
表1：2006年美国心脏瓣膜疾病治疗指南建议
1)  凡主动脉瓣以双叶机械瓣和美敦力Hall瓣（倾斜碟瓣）置换的患者，如无危险因素，应口服华法林，使INR达2.0～3.0，若有危险因数如心房颤动、心肌梗死、左房扩大、心内膜损伤，以及射血分数降低，应口服华法林，使INR达2.5～3.5。
2)  动脉瓣以Starr-Edwars瓣（球瓣）或其他机械瓣（除美敦力Hall瓣外）置换的患者，若无危险因素，应口服华法林，使INR达2.5～3.5。
3)  二尖瓣以任何机械瓣置换后，均应口服华法林，使INR达2.5～3.5。
4)  主动脉瓣和二尖瓣以生物瓣置换后，无危险因素者，应每日口服阿司匹林75～100mg。
5)  有危险因素的主动脉瓣生物瓣置换术患者，应口服华法林，使INR达2.0～3.0。
6)  有危险因素的二尖瓣生物瓣置换术患者，应口服华法林，使INR达2.5～3.5。
7)  二尖瓣或主动脉瓣置换术后不能耐受华法林治疗的患者，均应口服阿司匹林75～325mg/d。
8)  另外所有主动脉瓣和二尖瓣置换术后（无论机械瓣或生物瓣），合并有危险因素者如心房颤动、心肌梗死、左房扩大、心内膜损伤，高凝状态以及射血分数降低，建议除治疗量华法林外，口服阿司匹林75～100mg/d。不能口服阿司匹林的，应口服氯吡格雷75mg/d。
9)  已置换瓣膜，而又必须停用华法林的患者，推荐使用低分子肝素。

由于国人抗凝治疗出血的发生率远远高于栓塞率，抗凝治疗的主要危险是出血而不是栓塞。目前国内多数学者认为国人的抗凝标准要较欧美人为低。机械瓣替换术后抗凝治疗的PTR/INR宜控制在1.5~3.0之间。通过对Carbomedics双叶机械瓣置换者的随访研究，我们也认为采用华法林低强度抗凝标准是可行的。建议术后INR：主动脉瓣替换者1.5~2.0，二尖瓣及双瓣替换者2.0~2.5，三尖瓣置换者2.5~3.0。对于合并心房颤动、心肌梗死、既往有血栓形成，栓塞史的病人应保持于上述范围的高值，必要时可加用阿司匹林100mg/d。这样既可减少出血事件的发生率，又可避免血栓事件的发生。另外，2006年房颤治疗指南建议中国房颤病人华法林抗凝目标INR在1.8~2.5。对有脑梗死高危的病人，诸如有风湿性瓣膜病或人工瓣膜，可能需要较高的抗凝治疗强度（INR在2.5~3.5）。
换瓣术后由于体外循环导致血小版与凝血因子减少，食欲低下，维生素K摄入减少，心功能较差，肝脏合成凝血因子不足及稀释性低蛋白血症等因素，病人对华法林的敏感性增加，易发生出血。因此，术后早期(1~3月)必须密切监测抗凝强度。一般开始口服华法林2~3天后即应查INR或PTR，每2~3天监测一次，剂量调整期约需2周左右。待将抗凝强度控制在上述标准内并稳定后可改为每周监测一次。1月后改为每月一次。如连续2~3次监测稳定，可改为每3个月一次。1年后如无异常，可适当延长至每6个月一次。对于监测中出现异常结果者，应立即复查，以排除检查误差。如复查确认异常，应在医生指导下调整药量。调整华法林用药量应参考每周用药量，每次增减0.625~0.125mg，并重新开始监测抗凝强度，直至再次稳定。

五、影响抗凝效果的因素及处理策略
1. 药物的影响
产生干扰的药物。可分为4类：(1)由于华法林的血浆蛋白结合率很高，如与其他血浆蛋白结合率也很高的药物(如水合氯醛、利尿酸等)合用时，则使血浆中已被结合的华法林从结合部位被排挤而使非结合型的华法林的血浆浓度增高，以致抗凝作用增强，出现出血倾向。(2)由于华法林经肝药酶代谢灭活，如与肝药酶抑制剂（如胺碘酮、氯霉素、别嘌呤醇、保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑、甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑、西米替丁和奥美拉唑等）合用，其抗凝作用增强；反之，如与肝药酶诱导剂（如巴比妥类、利福平、灰黄素等）合用，则其抗凝作用减弱。(3)华法林如与抑制凝血因子合成的药物（如对乙酰氨基酚、肝素、高血糖素、奎尼丁等）或促进凝血因子代谢的药物（如甲状腺素等）合用，其抗凝作用增强；反之，如与增强抗凝因子合成的药物（如维生素K、雌激素、口服避孕药等）或影响维生素K吸收的药物（如考来烯胺等）合用，则其抗凝作用减弱。(4) 阿司匹林、非甾体类抗炎药、高剂量盘尼西林和安妥明等能抑制血小板聚集，与华法林发生协同作用，导致抗凝作用增强。（见表2）
干扰作用不确定的药物：维生素C、苯妥英钠、消胆胺、同化激素如苯丙酸诺龙、去氢甲基睾丸素等。
策略：有显著干扰作用的应避免使用，如维生素K；有的可用替代药，如用安定取代安眠药，丙磺舒代替别嘌呤醇；需要长期用的如女性避孕药，可在开始加入时，化验几次凝血酶原时间，以决定是否要增加香豆素类用量，停用后再化验几次凝血酶原时间，以决定是否需要减少香豆素类用量，一般并不复杂；短期增加某种药物，如感冒药，临时注射几天广谱抗生素或用氯霉素，则不必调整香豆素类用量，一般不至于干扰很大；中成药由于成分复杂，难以确定其影响，因此如无特殊情况，建议少用复方中药。确需使用者，应增加PT/INR监测次数，及时调整华法林用药。
表2：增强或减弱香豆素类药的抗凝作用的常用药物
增强作用
酒精 保泰松 水合氯醛 利尿酸 别嘌呤醇 西咪替丁 类固醇(甾类化合物) 消炎痛  奎尼丁 水杨酸盐 甲状腺素 灭滴灵 氯霉素 磺胺 甲硝唑 利尿酸 胺碘酮 奥美拉唑 对乙酰氨基酚、肝素、高血糖素
减低作用
维生素K  安眠药  雌激素  口服避孕药 利福平 灰黄素

2. 华法林药动学和药效学的影响
华法林是立体异构体的消旋混合物，血浆中华法林以R-W和S-W两种形式存在。R-W和S-W在血浆中均与白蛋白高度结合（结合率分别为97%和99%）。二者最初均在肝脏代谢，有不同的代谢途径。他们的游离型抗凝作用各不相同，其中S-W的抗凝作用是R-W的4~5倍。其原因与含有细胞色素P450(CYP)2C9基因型病人的S-W体内代谢弱于R-W有关。这也部分说明了不同病人之间相同治疗剂量的华法林产生巨大抗凝差异性的原因。R-W和S-W的半衰期分别为45h（20~72h）和33h（18~34h）。华法林两种立体异构体不同的代谢方式和药物对二者的不同影响也是产生华法林个体药效差异的原因之一。

3. 性别、体重及年龄的影响
研究表明在治疗范围内，性别与华法林服用剂量及PT/INR间无明显相关。药物流行病学的研究也证实影响华法林服用剂量的因素是病人的年龄而不是体重，指出体重对华法林的维持剂量是一个极微弱的决定因素。在治疗范围内，华法林服用剂量、体重与PT/INR之间的相关性无显著意义相关。按年龄段分组（每隔10年），30岁以下组与其他各年龄组间华法林服用剂量差别均有显著意义(P<0.05)，其他各年龄组间差异无显著意义。35岁以下病人所需剂量约为75岁以上病人的1倍。老年人对华法林的需要量比青年人低。其原因可能与肝脏代谢及合成机能随年龄增长而减退有关，且不排除酶或凝血因子活性变化等因素的影响。

4. 实验室影响
检验因素直接影响其效果的直观性，正确性。因此应注意：正确采取血标本，采血量要准确，一般抽血1.8 ml，加3.8%枸橼酸钠0.2ml于试管中，充分摇匀，避免发生凝血，并应在30分钟内送检以保证检验结果准确。

5. 饮食的影响
病人术后的饮食可干扰香豆素药的抗凝作用，但并非直接，一般干扰很小。术后早期，全身情况好转，肝功恢复正常后，胃纳增加一个阶段后常应增加服药量，特别是经常吃菠菜、青菜、蕃茄、菜花、鲜豌豆等蔬菜量较大，或经常吃较多肉食如猪肝，或水果等，因这些副食晶中含维生素K较多，可使凝血酶原时间减短。但在抗凝剂量调整阶段以后，正常饮食和生活习惯中，饮食对抗凝的影响并不重要。
策略：出院后不必改变饮食的习惯，一般不限制饮食，但应避免一个阶段的饮酒或酗酒，或者长期单调地吃一种富含维生素K的蔬菜，几天或几周不变。如能注意避免一般不会出现明显影响，则不必因饮食而化验凝血酶原时间或调整香豆素类用药量。

6. 疾病的影响
脂肪痢与胆道阻塞、饥饿、急性病毒性肝炎、甲状腺功能亢进、外科术后、感染高热等疾病可使维生素K的吸收减少，因而香豆素类抗凝作用增强。充血性心力衰竭时，肝脏制造维生素K所依赖的凝血因子的功能受损，对口服抗凝剂的敏感性也提高，应减少剂量，常需推迟抗凝，服药前先化验凝血酶原时间，这种情况在术后早期可发生，尤其是术前合并三尖瓣病变或相对性关闭不全，周围淤血，肝肿大肝功能差或腹水者。心肌梗塞及肺栓塞病人对口服抗凝剂的耐受力低，凝血酶原时间也可很快达到延长。

7. 地域及种族的影响
不同地域、不同种族的病人的华法林日维持剂量差异很大。大陆华人的日维持剂量为(2.5±0.6)mg，与香港(2.0~3.0mg)和伊朗(3.8±1.0)mg的日维持剂量相近，而明显低于南非(4.0~6.0mg)和北美(平均8.78mg)。产生这种差异的原因不清楚，可能与不同地域、不同种族病人的饮食结构、机体代谢机能差异性等有关。