异常脂蛋白血症.doc

1.简述机体胆固醇的主要来源和去路，在此基础上讨论临床治疗高胆固醇血症的可能途径和措施。
答:来源(1).胆固醇的外源性摄取1. 所有的胆固醇均来源于动物性食物，植物性食物不含胆固醇。2. 膳食中胆固醇含量越多，胆固醇的吸收率越低， 但吸收总量还是增加。3. 动物性食品中胆固醇的含量差别巨大， 动物脑髓、内脏和蛋黄是常见的高胆固醇食品。4. 高胆固醇血症的饮食治疗是有效的，其疗效也是有限的。(2).胆固醇的内源性合成
去路 :1. 转化为Vit D3 ： Vit D3 调节机体钙磷代谢， Vit D3缺乏可致软骨病和骨质疏松。
2. 转化为胆汁酸： 胆汁酸是乳化剂，帮助脂类的消化吸收。胆汁酸也是机体排泄胆固醇的主要途径。3. 转化为类固醇激素：类固醇激素具有广泛的生物学功能。4. 随胆汁经肠道排出体外
可能途径与措施 减少外援性胆固醇的摄入1. 减少膳食中胆固醇的含量
2. 减少膳食中胆固醇的吸收，依则麦布(Ezetimibe)可以减少胆固醇的吸收，考来烯胺(消胆胺)也可减少胆固醇的吸收
2. 抑制内源性胆固醇的合成1. 内源性合成的限速反应是甲羟戊 酸的合成2. 内源性合成的阻断点是HMGCo A 还原酶的竟争性抑制
3. 增加胆固醇的转化和排泄 促进胆固醇合成Vit D3，胆汁酸，类固醇激素。由于机体有一部分胆固醇随胆汁排出体外，可以通过减少胆汁的肠肝循环增加胆固醇的排泄。
4. 其它药物 普罗布考可能抑制apoB的合成,从而减少的LDL合成.并且.轻度抑制胆固醇的吸收并增强胆固醇的排泄
5. 联合用药
2.简述细胞内胆固醇水平调节的机制，特别是其在药物治疗中的重要作用
答：1细胞内胆固醇除满足细胞对胆固醇的需求外,其游离胆固醇水平还启动了下列三个调节机制:
1. 通过激活ACAT的活性促进游离胆固醇
的酯化。
2. 通过反馈调节,抑制HMGCoA的活性,降
低细胞内胆固醇的合成。
3.通过转录水平的调节抑制细胞LDL受体
的合成,减少细胞对LDL的结合与内吞。
3.高甘油三酯血症主要药物治疗的生物化学基础。
1，富含甘油三酯脂蛋白代谢的关键因素是脂蛋白脂肪酶的结构和功能，以及活性的调节因素：ApoCⅡ是激活剂，而ApoCⅢ是抑制剂。过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxi-some proliferator activated receptor, PPAR）属于细胞核受体超家族成员，是基因表达调控中的转录因子PPAR通过与特异的过氧化物酶体增殖物（peroxisome proliferator）结合而被激活，激活的受体通过蛋白质构象的改变，促进了受体DNA结合域与过氧化物酶体增殖物应答元件（peroxisome-proliferator-responsive-element）特异性地结合可以调控多种基因的转录活性最终影响代谢酶和蛋白质的表达，在体内物质代谢等过程中具有重要的意义。

苯氧芳酸类血脂调整药是PPARα的人工合成激活物，通过激活PPARα增强脂蛋白脂肪酶、载脂蛋白AI和载脂蛋白AII基因的表达，同时抑制载脂蛋白CIII基因的表达，其综合效果是有利于血液中甘油三酯水平的降低和高密度脂蛋白的水平升高。
2烟酸为一种B族维生素和扩血管药，大剂量有调脂作用。其作用机制主要是可以抑制胞内cAMP的形成，降低脂肪动员使血液中游离脂肪酸水平下降，最终导致肝脏合成VLDL合成与分泌减少，顺序导致血液中VLDL和LDL水平降低。
3多烯脂肪酸可能抑制肝脏脂质及脂蛋白的合成，同时促进胆固醇从粪便中排泄；其另外的机制可能通过影响前列腺素的代谢发挥作用。
4他汀为HMGCo A 还原酶抑制剂降低LDL-C他可使内源性胆固醇合成减少，肝细胞LDL受体表达增加或活性增强血浆中大量的LDL被LDL受体摄取，使血浆内TC和LDLc水平下降。肝脏合成VLDL减少，血浆VLDLc水平下降。
异常脂蛋白血症的概念
1. 上一世纪早期基于当时的认识人们提出高脂血症的概念，并发现其与动脉粥样硬化密切相关。2. 上一世纪中期研究发现血液中的脂类是以脂蛋白的形式运转和代谢的，高脂血症是不同形式和类型的高脂蛋白血症。3. 上一世纪后期发现高密度脂蛋白具有抗动脉粥样硬化的作用，并提出了异常脂蛋白血症的概念。4. 药理学降血脂药随之更名为血脂调整药。
异常脂蛋白血症的种类
1. 高总胆固醇血症2. 高低密度脂蛋白胆固醇血症3. 高甘油三酯血症4. 混合性高酯血症5. 低高密度脂蛋白胆固醇血症6. 高脂蛋白(a)血症 [Lp(a)]7. 其它异常脂蛋白血症
1.血脂定义与组成
一. 脂类是一类不易溶于水而易溶于
有机溶剂的有机化合物，血脂即指血液中的脂类。二. 与医学相关脂类的化学组1. 脂肪(甘油三酯成2. 类脂 胆固醇和胆固醇酯,磷脂,糖脂
2.血浆脂蛋白的概念
1. 血浆脂蛋白是由血浆中脂类与特殊蛋白质(载脂蛋白)组成的可溶性生物大分子。2. 血浆中的脂类包括甘油三酯、磷脂、胆固醇和胆固醇酯等。3. 血浆脂蛋白中的蛋白质称之为载脂蛋白，载脂蛋白是决定血浆脂蛋白结构、功能和代谢的核心成分。
细胞内胆固醇水平的调节

细胞内胆固醇除满足细胞对胆固醇的需求外,其游离胆固醇水平还启动了下列三个调节机制:
1. 通过激活ACAT的活性促进游离胆固醇的酯化。2. 通过反馈调节,抑制HMGCoA的活性,降低细胞内胆固醇的合成。3.通过转录水平的调节抑制细胞LDL受体的合成,减少细胞对LDL的结合与内吞。
2.胆固醇的生理功能
1. 胆固醇是动物生物膜必不可少的结构成分2. 胆固醇是维生素D3的前体3. 胆固醇是胆汁酸的前体4. 胆固醇是类固醇激素的前体5. 没有胆固醇就没有健康与生命!
3.胆固醇的来源
1. 胆固醇的外源性摄取 食物来源影响因素 2. 胆固醇的内源性合成 合成原料限速反应临床应用
2.血浆脂蛋白的概念
1. 血浆脂蛋白是由血浆中脂类与特殊蛋白质(载脂蛋白)组成的可溶性生物大分子。2. 血浆中的脂类包括甘油三酯、磷脂、胆固醇和胆固醇酯等。3. 血浆脂蛋白中的蛋白质称之为载脂蛋白，载脂蛋白是决定血浆脂蛋白结构、功能和代谢的核心成分。
1.合成原料
胆固醇合成的原料以乙酰辅酶A为唯一碳源，以NADPH为供氢体，ATP为合成的供能物质。 乙酰辅酶A为三大营养物质共同的代谢中间产物， NADPH主要来源于磷酸戊糖代谢途径，因此胆固醇的生物合成不存在原料的缺乏。
5.胆固醇的转化与排泄
1. 转化为Vit D3 ： Vit D3 调节机体钙磷代谢， Vit D3缺乏可致软骨病和骨质疏松。
2. 转化为胆汁酸： 胆汁酸是乳化剂，帮助脂类的消化吸收。胆汁酸也是机体排泄胆固醇的主要途径。3. 转化为类固醇激素：类固醇激素具有广泛的生物学功能。
1.血脂的概念与测定
1. 总胆固醇 ( T C ) 2. 甘油三酯( T G )3. 低密度脂蛋白胆固醇 ( LDLc )4. 高密度脂蛋白胆固醇( HDLc )5. 载脂蛋白A-1 ( apo A-1 ) 6. 载脂蛋白B-100 ( apo B-100 )
7. Lp(a)
4.血脂测定的推荐参考标准
血脂项目 合适范围 边缘升高 升高/降低
T C ＜ 5.20mmol/L 5.23-5.69mmol/L ＞5.72mmol/L
200mg/dl 201-219mg/dl 220mg/dl
LDLc ＜3.12mmol/L 3.15-3.61mmol/L ＞3.64mmol/L
120mg/dl 121-139mg/dl 140mg/dl
T G ＜ 1.70mmol/L ＞1.70mmol/L
150mg/dl 150mg/dl
HDLc ＞ 1.04mmol/L ＜ 1.04mmol/L
40mg/dl 40mg/dl
5.血脂水平分层标准

分层 T C LDL-C HDL-C TG
————————————————————————————————
合适 ＜ 5. 18mmol/L ＜3.37mmol/L ≥1.04mmol/L ＜1.70mmol/L
范围 ( 200mg/dl) ( 130mg/dl) ( 40mg/dl) ( 150mg/dl)

边缘 5.18～ 6.19 3.37 ～4.12 1.70 ～2.25
升高 (200 ～239) (130 ～ 159) (150 ～ 199)

升高 ≥6.22mmol/L ≥4.14mmol/L ≥1.55mmol/L ≥2.26mmol/L
(240mg/dl) (160mg/dl) (60mg/dl) (200mg/dl)

降低 ＜1.04mmol/L
(40mg/dl)
6.建项目 建议 指南
--------------------------------------------------------------------------------------
TC边缘升高 5.23-5.69 mmol/L 5.18～ 6.19 mmol/L
( 201-219mg/dl) (200 ～239mg/dl)

TC升高 5.72 mmol/L 6.22 mmol/L
(220mg/dl） （240mg/dl）

LDL-c合适范围 3.12 mmol/L 3.37 mmol/L
(120mg/dl) （130mg/dl)

LDL-C升高 3.64mmol/L 4.14mmol/L
（140mg/dl） (160mg/dl)

TG边缘升高 1.70 ～2.25mmol/L
(150 ～ 199 mg/dl)

TG升高 ＞1.70mmol/L ≥2.26mmol/L
(150mg/dl) (200mg/dl)
1.高胆固醇血症的诊断标准
依据2007年制定和发布的《中国成人血脂异常防治指南》下列情况可以诊断为高胆固醇血症：
⑴ TC ≥6.22mmol/L (240mg/dl) 即可诊断为高胆固醇血症，而TC 介于5.18 mmol/L～ 6.19 mmol/L （200mg/dl～239mg/dl）可以诊断为边缘升高。
⑵LDLc ≥4.14mmol/L (160mg/dl)则可诊断为高LDL血症，而LDLc介于3.37 mmol/L ～4.12mmol/L （130 mg/dl～159 mg/dl）则可诊断为边缘升高
2.高胆固醇血症的发病原因
1. 原发性高胆固醇血症
低密度脂蛋白受体缺陷
低密度脂蛋白受体配基异常
apo-B100 Arg(CGG)3500→Gln(CAG)2. 继发性高胆固醇血症糖尿病肾病综合症甲状腺功能减退 肥胖药物性 (利尿剂,降压药,降糖药<文迪雅>等)

3.家族性高胆固醇血症
家族性高胆固醇血症特指源于
受体或其配基结构或功能缺陷所导
致的高胆固醇血症，其突出特点是1. 血浆胆固醇水平明显升高 2. 早发的动脉粥样硬化
3. 皮肤黄色瘤 4. 阳性家族史
4.高胆固醇血症的防治
1. 减少外援性胆固醇的摄入 2. 抑制内源性胆固醇的合成 3. 增加胆固醇的转化和排泄 4. 其它药物5. 联合用药
1.减少外源性胆固醇的摄入
1. 减少膳食中胆固醇的含量
2. 减少膳食中胆固醇的吸收
依则麦布(Ezetimibe)可以减少胆固醇的吸收
考来烯胺(消胆胺)也可减少胆固醇的吸收
3. 饮食治疗有效但是疗效有限饮食治疗是基础治疗 不能迷信和夸大饮食治疗4. 饮食治疗要因人而异有无冠心病,有无高胆固醇血症有无家族史
2.抑制内源性胆固醇的合成
1. 内源性合成的限速反应是甲羟戊
酸的合成2. 内源性合成的阻断点是HMGCo A 还原酶的竟争性抑制3. 他汀类药物是当前临床应用最广和最为有效的HMGCoA还原酶抑制性药物
他汀类药物的非降脂作用
1.调节和保护内皮功能 (升高eNO合酶活性)2.抗炎作用(CRP显著降低 )3.降低基质金属蛋白酶(MMPs)的活性4.抑制血小板活性和凝血5.抑制平滑肌细胞增殖和迁移6.斑块稳定作用
7.抗氧化作用
他汀类药物的可能副作用
1.他汀类药物的常见的不良反应为胃肠道不适,肌痛、肌无力和皮疹。实验室指标异常主要是转氨酶（ALT和AST）和肌酸激酶（CK）轻、中度增高。少见的不良反应有肝炎，肌病和横纹肌溶解等。2. 西立伐他汀(cerivatatin,商品名拜斯停)是一种HMGCoA还原酶抑制剂,体外实验显示其与HMGCoA还原酶的亲和力高于洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀，临床观察其降低血清TC, LDL-C 和TG的程度也优于上述三类他汀类药物。但是由于文献有该药与贝特类药物合用导致患者横纹肌溶解和死亡的报告，该药在国内外均已停止使用。
4. 其它药物
1. 普罗布考2. 苯氧芳酸衍生物(贝特类)3. 烟酸及其衍生物4. 多烯脂肪酸制剂
普罗布考（之乐）
普罗布考(Probucol,丙丁酚)为一种有特点的降胆固醇和抗动脉粥样硬化药,但是其调节血脂的作用机制尚未阐明.可能的机制包括:1.普罗布考可能抑制apoB的合成,从而减少的LDL合成. 2.轻度抑制胆固醇的吸收并增强胆固醇的排泄3.强有力的抗氧化作用,抑制LDL的氧化和动脉粥样硬化的形成
1.高甘油三酯血症的诊断标准
依据2007年制定和发布的《中国成人血脂异常防治指南》，高甘油三酯血症的诊断标准为：
⑴ TG的合适水平为＜ 1.70mmol/L (150mg/dl)
⑵ TG ≥2.26mmol/L (200mg/dl) 即可诊断为高甘油三酯血症。
⑶ TG 介于1.70 mmol/L ～2.25 mmol /L (150mg/dl ～ 200mg/dl)则可诊断为甘油三酯边缘升高。
2.高甘油三酯血症的发病原因
1. 所有的血浆脂蛋白均含有甘油三酯。2. 富含甘油三酯的脂蛋白是乳糜微粒和极低密度脂蛋白。因此高乳糜微粒和高极低密度脂蛋白血症是高甘油三酯血症,特别是严重高甘油三酯血症的最主要的原因。3. 高甘油三酯血症的主要原因是富含甘油三酯脂蛋白的代谢缺陷和甘油三酯的合成增加。
影响血液TG水平的主要因素
1. 乳糜微粒是肠源性的，其甘油三酯来源
于膳食的摄入。2. VLDL是肝源性的，其甘油三酯来源于肝脏内源性合成。3. 富含甘油三酯脂蛋白代谢的关键因素是脂蛋白脂肪酶的结构和功能，以及活性的调节因素：ApoCⅡ是激活剂，而ApoCⅢ是抑制剂4. LDL的代谢也影响血液甘油三酯的水平。
3.高甘油三酯血症的危害
1. 高甘油三酯血症是冠心病的独立
危险因子2. 严重的高甘油三酯血症可以诱发
胰腺炎3. 高血压4. 不孕5. 围产期疾病
4.高甘油三酯血症的防治
1. 控制和减少外源性油脂的摄取2. 抑制内源性甘油三酯的合成3. 苯氧芳酸类药物治疗4. 他汀类药物治疗5. 烟酸及其衍生物6. 多烯脂肪酸制剂
1.控制和减少外源性油脂的摄取
1. 油脂是人类必不可少的营养物质，其不仅是机体重要的供能物质，同时其组成成分脂肪酸还具有许多重要的生理功能。因此应该保证摄入适当量的油脂，特别是营养必需脂肪酸的摄入。2. 中国营养学会建议每人每天烹调油用量不超过25-30克，尽量少食用动物油。
2.抑制内源性甘油三酯的合成
1. 甘油三酯也可以内源性合成 ， 碳水化合物摄入过量同时运动不足是内源性甘油三酯合成的最主要原因。2. 合理控制和限制热量、特别是碳水化合物的摄入和适量运动是多数人减少内源性甘油三酯合成的主要途径。
3.苯氧芳酸类药物治疗
作用机理:苯氧芳酸类药物是转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)人工合成的激活物，其可以增强脂蛋白脂肪酶的表达,同时可以抑制ApoCⅢ的表达。
PPAR 与血脂调整-1

过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxi-some proliferator activated receptor, PPAR）属于细胞核受体超家族成员，是基因表达调控中的转录因子。人类的PPAR可以分为PPARα、PPARγ和PPARδ三个亚型。三个亚型的PPAR均主要由配基结合域、DNA结合域和配基依赖性激活域等功能区组成。PPAR通过与特异的过氧化物酶体增殖物（peroxisome proliferator）结合而被激活，激活的受体通过蛋白质构象的改变，促进了受体DNA结合域与过氧化物酶体增殖物应答元件（peroxisome-proliferator-responsive-element）特异性地结合可以调控多种基因的转录活性最终影响代谢酶和蛋白质的表达，在体内物质代谢等过程中具有重要的意义。
过氧化物酶体增殖物（peroxisome proliferator）是一些结构不同的小分子异源化合物。该类物质进入机体后可使过氧化物酶体的大小和数目增加，苯氧芳酸类血脂调整药如吉非贝齐（诺衡）和苯扎贝特（必降脂）等就属于此类物质。苯氧芳酸类血脂调整药是PPARα的人工合成激活物，通过激活PPARα增强脂蛋白脂肪酶、载脂蛋白AI和载脂蛋白AII基因的表达，同时抑制载脂蛋白CIII基因的表达，其综合效果是有利于血液中甘油三酯水平的降低和高密度脂蛋白的水平升高。
5.烟酸及其衍生物
1. 烟酸类包括普通烟酸制剂(nicotinic acid)和阿西莫司(acipimox,乐脂平)2. 药理作用：烟酸为一种B族维生素和扩血管药，大剂量有调脂作用。其作用机制主要是可以抑制胞内cAMP的形成，降低脂肪动员使血液中游离脂肪酸水平下降，最终导致肝脏合成VLDL合成与分泌减少，顺序导致血液中VLDL和LDL水平降低。
6.多烯脂肪酸制剂
1. 临床应用最多的多烯脂肪酸为鱼油制剂，特别是深海鱼油，含有丰富的ω-3多不饱和脂肪酸。2. 药理作用：多烯脂肪酸可能抑制肝脏脂质及脂蛋白的合成，同时促进胆固醇从粪便中排泄；其另外的机制可能通过影响前列腺素的代谢发挥作用。