肿瘤恶病质的机制及可能的治疗_周开国.pdf

2011年1月第 31卷第 1期基础医学与临床B a s i c C l i n i c a l M e d i c i n eJ a n u a r y 2011V o l.31N o.1收稿日期:2010-03-01修回日期:2010-05-26通信作者(c o r r e s p o n d i n ga u t h o r):h g z p u m c 163.c o m文章编号:1001-6325(2011)01-0104-04短篇综述 肿瘤恶病质的机制及可能的治疗周开国,何桂珍(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 肠内肠外营养科,北京 100730)摘要:恶病质是宿主和肿瘤相互作用的结果,主要表现为短期内消瘦、营养不良等。宿主和肿瘤分泌的炎性因子和恶病质特异因子是引起恶病质的主要原因。单纯的高能饮食不能改善病情,近来应用免疫营养、传统医学和药物干预等防治手段能减轻恶病质体质量下降和延长生存期,有可喜的应用前景。关键词:肿瘤恶病质;机制;二十碳五烯酸;预防;治疗中图分类号:R730文献标志码:AT h e m e c h a n i s mo f c a n c e r c a c h e x i a a n dt h e p o t e n t i a l t r e a t m e n tZ H O UK a i-g u o,H EG u i-z h e n(D e p t.o f E n t e r a l a n d P a r e n t e r a l N u t r i t i o n,P U M CH o s p i t a l,C A M S P U M C,B e i j i n g100730,C h i n a)A b s t r a c t:C a c h e x i a i s th er e s u l t o f i n t e r a c t i o n b e t w e e nh o s t a n dt u m o r,w i t h m a i nm a n i fe s t a t i o n s l i k e w e ig h t l o s s i ns h o r t-t e r m,m a l n u t r i t i o na n ds o o n.T h ein fl a m m a t o r yc y t o k i n e s s e c r e t e db yh o s t c e l l s a n dc a c h e x i as p e c i f i c f a c t o rs e c r e t e db y t u m o r a r et h em a inc a u s e so f c a c h e x i a.H i g h-e n e r g yd i e t a l o n ec a nn o t i m p r o v et h ec o n d i t io n.R e-c e n t l y,i m m u n o n u t r i t io n,tr a d it i o n a l m e d i c in e a n d d r u g i n t e r v e n t i o n c a n a l l e v i a te t h e w e i g h t l o s s a n dp r o l o n g s u r v i v-a l i nc a c h e x i a.K e yw o r d s:c a n c e r c a c h e x i a;m e c h a n i s m;e i c o s a p e n t a e n o i ca c i d;p r e v e n t i o n;t r e a t m e n t 恶病质(c a c h e x ia)亦称恶液质,来源于希腊语的“k a k o s”和“h e x i s”,字面意思是“恶劣的状况”。它可发生于多种疾病,常见于肿瘤伴发的恶病质,称肿瘤恶病质。恶病质影响手术、化疗和放疗的实施,许多肿瘤患者最终死于营养不良。因此,防治肿瘤恶病质有重要的现实意义。1肿瘤恶病质综合征超过 3/4晚期癌症的患者有恶病质的症状。恶病质是以短期内身体质量下降、营养不良、厌食、乏力、疲劳、衰竭、脂肪和肌肉群进行性消耗和脏器功能损害为特征的综合征 1,体质量降低和厌食明显。恶病质不能通过单纯进食逆转 2。2恶病质分子机制恶病质的发生,一方面是宿主释放的细胞因子,另一方面是肿瘤释放的特殊复合物及其相互作用的结果。2.1炎性因子在恶病质中炎性因子主要引起代谢紊乱和食欲下降,包括:(1)肿瘤坏死因子 (T N F-),主要来源于单核巨噬细胞,是核因子(n u c l e a r f a c t o r k a p p aB,周开国肿瘤恶病质的机制及可能的治疗N F-B)途径 的激 活子 3。短期 静脉 输入 重组T N F-所引起的表现与恶病质相似。(2)下丘脑食物调节中枢有白介素 1(I L-1)和 T N F-的受体,I L-1可直接 引起 厌食,且 I L-1 的 作用 强于 T N F-。(3)白介素 6(I L-6)能够诱导骨骼肌蛋白降解,可能通过溶酶体和非溶酶体途径致肌肉萎缩 3。I L-6升高还与肿瘤恶病质呈正相关,其血清水平可作为一个较好的预后参考指标。(4)干扰素 (I N F-)和白细胞抑制因子(L I F)也与肿瘤恶病质相关。2.2 蛋白水解诱导因子蛋白水解诱导因子(p r o te o ly s i s i n d u c i n gfa c to r,P I F)是分子质量为 24 k u 的糖蛋白,从恶病质的肿瘤小鼠和患者血液中分离出来。没有恶病质的肿瘤患者及其他原因引起消耗状态的患者中没有发现这种因子。P I F 通过 R N A 依赖的蛋白激酶(R N A-d e-p e n d e n t p r o t e ink i n a s e,P K R)和真核起始因子 2(e u k a r y o t i c i n i t i a t i o n f a c t o r 2,e I F 2)的磷酸化加强对肌原纤维中肌球蛋白降解,P K R通过其 e I F 2激酶的独立活化机制来活化 N F-B,导致泛素活性蛋白酶水解途径活化和表达增加 4。进而引起肌肉降解。2.3 脂肪动员因子恶病质时脂肪先于肌肉损失,而脂肪分解的增加是脂肪损失的主要方式 5-6。脂肪动员因子(l i p-i d-m o b i l iz i n gf a c t o r,L M F)与此相关。它是 M A C 16结肠腺癌细胞株建立的小鼠恶病质模型中纯化得到的一种分子质量为 43 k u 的糖蛋白,也是肿瘤恶病质的特异性因子之一,通过 G 蛋白的偶联使脂肪分解增加,还能增强肝糖原分解,是肿瘤恶病质耗能增加的原因之一 7。2.4 肌肉生长抑素肌肉生长抑素(m y o s t a t i n)是骨骼肌转化生长因子-(tr a n s f o r m in gg r o w thf a c t o r,T G F)超家族的一个特殊成员,对骨骼肌的发育和增长有抑制作用,是一种肌肉抑制剂增强物 8。肌肉生长抑素发生突变或外源性给予中和蛋白可以增加正常小鼠和恶病质小鼠肌肉质量 9-12,与恶病质相关,可以广泛应用于癌症恶病质肌肉的保护 13。3防治策略目前,对于肿瘤恶病质的干预措施尚未取得满意效果,倡导多学科多干预措施的联合使用。3.1免疫营养-3多不饱和脂肪酸如二十碳五烯酸(e i c o s a p-e t a e n o i c a c i d,E P A)和二十二碳六烯酸(d o e o s a h e x a e-o i c,D H A)是一个重要的免疫营养成分,在肿瘤负荷大鼠中能阻止因恶病质发生的体质量下降,具有调节 T N F-、I L-1及 I L-6等细胞因子水平改善机体免疫功能 14。尽早提供能减缓恶病质的进展,减少并发症的发生 15。在恶病质炎性介质生成过程中,T o l l 样受体 4(T o l l l ik e r e c e p t o r 4,T L R 4)介导的信号传导途径起着促进促炎介质释放的作用 16,而 E P A能够抑制 T L R 4的信号传导,从而达到减轻恶病质的疗效。3.2食欲刺激目前广泛使用而且疗效确切的食欲刺激剂主要是糖皮质激素和醋酸甲地孕酮。它们通过刺激神经肽 Y 的释放增加以促进食欲。尽管能在短期内增强食欲,使患者增加食物摄入,但并不能改善患者瘦体组织的消耗和生存率,且还存在一系列不良反应限制其使用范围。各种神经肽的激动剂或拮抗剂,如刺鼠相关蛋白、神经肽 Y 及黑素皮质素受体拮抗剂等食欲刺激药物还在进一步研究中。3.3药物干预非甾体类消炎药物能够延长恶病质患者寿命,减少炎性细胞因子产生,抑制泛素-蛋白质酶途径的激活,缓解肌蛋白的降解,还可以减少急性相蛋白、I L-6以及皮质醇的水平,稳定全身的蛋白质动员,但是不能减少瘦体组织的丢失。而沙利度胺 17作为一种独特的有多种免疫调节功能的药物,可以减轻恶病质程度和瘦体组织的损失,有延长生存期的趋势,但同样不能逆转体质量的下降。近来抑蛋白因其抑制 T N F-依赖性的致恶病质信号而受到关注。它是结肠癌诱导肌肉萎缩的生理抑制剂,不仅在预防肿瘤性肌肉萎缩中效果显著,而且对受恶病质影响的其他组织也有保护作用,是治疗恶病质的候选分子 18。其他药物如己酮可可碱、受体激动剂、脱氧尿嘧啶及 5羟色胺类也显示了一定的效果,但都不能完全逆转恶病质状况。3.4传统医学金匮要略 首载“虚劳”病名,素问玉机真藏105基础医学与临床B a s i c C li n i c a l M e d ic i n e2011.31(1)论篇有“大骨枯槁,大肉陷下,胸中气满,喘息不便期一月死”的描述。恶病质符合中医“虚证”的表现,属“虚劳”范畴,邪盛而正虚已极,多以“虚劳”辨证论治。阴虚证和阳虚证是其基本证型,最终转归为阴阳两虚证。内经认为:“形不足者,温之以气;精不足者,补之以味”。五脏中肾为先天之本,脾为后天之本,故补益脾肾相对较为重要,做到辩症与辩病、扶正与祛邪、整体与局部相结合的三要点。临床疗效观察与实验研究表明,中医药能通过调节相关基因表达、抑制细胞因子分泌、增强免疫力、改善食欲和增加体质量,从而改善恶病质 19-20。通过对比研究还证明,在减轻症状、改善生存质量方面,中医药更优于醋酸甲地孕酮 21。4结语肿瘤恶病质严重威胁人们的健康,给患者及其家庭和社会带来巨大的负担,但其机制复杂,尚未有任何一学说能完全解释。重点应该放在改善营养、提高带瘤生存质量、阻止体质量的下降和瘦体组织的减少。免疫营养、传统医学和药物干预等展现出强大的生命力。相信随着研究的深入,其机制能更全面的解释,有望能阻止甚至逆转肿瘤恶病质。参考文献:1 E v a n sWJ,Mo r l e yJ E,A r g i l e sJ,e t a l.C a c h e x i a:an e wd e?n i t i o n J .C l i n i c a l N u t r i t i o n,2008,27:793-799.2 H u t t o nJ L,B a r a c o sV E,Wi s m e r WV.C h e m o s e n s o r yd y s-f u n c t i o ni sap r i ma r y f a c t o r i nt h ee v o l u t i o no f d e c l i n i n gn u-t r i t i o n a l s t a t u sa n dq u a l i t yo f l i f ei np a t i e n t sw i t ha d v a n c e dc a n c e r J .JP a i nS y m p t o mMa n a g,2007,33:156-165.3B a l t g a l v i sK A,Wa s h i n g t o nT A,D a v i sJ M,e ta l.Mu s c l ew a s t i n ga n dt h er o l eo f I L-6 i nc a c h e c t i cA p c Mi n/+M i c e:1761:B o a r d#134 3:00P m-4:00P m J .Me dS c iS p o r t sE x e r c,2006,38:S 282.4 E l e yH L,T i s d a l e 1 MJ.S k e l e t a l m u s c l ea t r o p h y,al i n kb e-t w e e nd e p r e s s i o no f p r o t e i ns y n t h e s i s a n dI n c r e a s ei nd e g r a-d a t i o n J .J B i o l C h e m,2007,282:7087-7097.5 K a t h l e e nMF,J o h nMB,S h r a v a n t h iR,e ta l.E s t i m a t i o no fc a c h e x i aa m o n gc a n c e rp a t i e n t sb a s e do nf o u rd e f n i t i o n s J .JO n c o l,2009,E p u bA h e a do f P r i n t.D O I:10.1155/2009/693458.6 R y d e nM,A g u s t s s o nT,L a u r e n c i k i e n eJ,e t a l.L i p o l y s i s-n o tI n f l a m m a t i o n,c e l l d e a t h,o rl i p o g e n e s i s-i si n v o l v e di na d i-p o s et i s s u el o s si nc a n c e rc a c h e x i a J .C a n c e r,2008,113:1695-1704.7 C a r b oN,B u s q u e t s S,v a nR o y e nM,e t a l.T N F-a l p h ai s i n-v o l v e di na c t i v a t i n gD N Af r a g m e n t a t i o ni ns k e l e t a lm u s c l e J .B r J C a n c e r,2002,86:1012-1016.8 Mc F a r l a n eC,S h a r ma M,K a mb a d u r R.My o s t a t i ni s ap r o-c a c h e c t i cg r o w t hf a c t o rd u r i n gp o s t n a t a lm y o g e n e s i s J .C u r r O p i nC l i nN u t r Me t a bC a r e,2008,11:422-427.9 L e eS J.G e n e t i ca n a l y s i s o f t h er o l e o f p r o t e o l y s i si nt h ea c-t i v a t i o no fl a t e n tmy o s t a t i n J .P l o sO n e,2008,3:e 1628.10 Mo r r i s o nB M,L a c h e yJ L,Wa r s i n gL C,e t a l.As o l u b l ea c t i v i nt y p e Br e c e p t o ri mp r o v e sf u n c t i o ni namo u s em o d e lo f a m y o t r o p h i cl a t e r a ls c l e r o s i s J .E x pN e u r o l,2009,217:258-268 11 P i s t i l l i E E,B o g d a n o v i c hS,Mo s q u e i r aM,e t a l.P r e-t r e a t-m e n t w i t has o l u b l ea c t i v i nt y p e Br e c e p t o r/F cf u s i o np r o t e i ni m p r o v e s h y p o x i a-i n d u c e dmu s c l ed y s f u n c t i o n J .A mJP h y s i o l R e g u l I n t e g r C o m pP h y s i o l,2010,298:R 96-R 103.12 A k p a nI,G o n c a l v e sM D,D h i rR,e t a l.T h ee f f e c t so f as o l u b l ea c t i v i nt y p e Br e c e p t o ro no b e s i t ya n di n s u l i ns e n s i t i v i t y J .I n tJO b e s(L o n d),2009,33:1265-1273.13 B e n n yK l i me kME,A y d o g d uT,L i n kMJ e t a l.A c u t ei n-h i b i t i o no fm y o s t a t i n-f a m i l yp r o t e i n sp r e s e r v e ss k e l e t a lm u s c l ei nm o u s em o d e l so f c a n c e rc a c h e x i a J .B i o c h e mB i o p h y sR e sC o m mu n,2010,391:1548-1554.14 郑亚兵,马胜林,姜初明,等.肠内免疫营养物对癌性恶病质小鼠营养和免疫状态的调控作用 J .药物研究,2010,19:15-16.15 F a b e r J,V o sP,K e g l e r D,e t a l.B e n e f i c i a l i m m u n em o d u-l a t o r ye f f e c t so f as p e c i f i cn u t r i t i o n a l c o m b i n a t i o ni namu-r i n em o d e l f o rc a n c e rc a c h e x i a J .B r JC a n c e r,2008,99:2029-2036.16 C a n n o nT Y,G u t t r i d g eD,D a h l ma nJ,e t a l.T h ee f f e c t o fa l t e r e dT o l l-l i k eR e c e p t o r4 s i g n a l i n go nc a n c e rc a c h e x i a106周开国肿瘤恶病质的机制及可能的治疗 J .A r c hO t o l a r y n g o l He a dN e c kS u r g,2007,133:1263-1269.17 G o r d o nJ N,G o g g i nP M.T h a l i d o m i d ea n di t sd e r i v a t i v e s:e m e r g i n gf r o mt h ew i l d e r n e s s J .P o s t g r a dMe dJ,2003,79:127-132.18 S c i o r a t i C,T o u v i e r T,B u o n o R,e t a l.N e c d i ni s e x p r e s s e di nc a c h e c t i cs k e l e t a lm u s c l et op r o t e c t f i b e r sf r o mt u m o r-i n d u c e dw a s t i n g J .J C e l l S c i,2009,122:1119-1125.19 刘映,叶峰,邱根全,等.白术内酯 I 对肿瘤恶病质患者细胞因子和肿瘤代谢因子的影响 J .第一军医大学学报,2005,25:1308-1310.20 杜秀平,韩正祥,高向阳,等.益气清热养阴中药对晚期肺癌恶病质小鼠 T N F-仪及其受体表达的影响 J .临床肿瘤学杂志,2008,13:405-408.21 陈云莺,陈乃杰,吴丹红,等.参苓白术散治疗晚期癌症恶病质的临床观察 J .福建中医药,2008,39:7-8.脑震荡没有被重视研究显示,父母们对脑震荡诊断没做到应有的警觉。据美国 We d MD大众医疗新闻网(2010-01-19)报道,刊载在 2010年 2月儿科(P e d i a t r i c s)期刊中的研究显示,父母们在孩子被诊断为脑震荡时没有做到应有的注意,因此应该更精准、更常使用“轻度脑外伤”这个术语。研究人员表示,有些医生和家长可能没有重视脑震荡的诊断结果,这可能导致严重的问题。Mc Ma s t e r 大学的科学家们所做的研究显示,医生们认为脑外伤和脑震荡是两种诊断结果,但事实上,两者都是脑部受伤。研究人员表示,脑震荡的诊断与较早出院以及较早恢复上学非常有关。有鉴于目前重新调查脑损伤和恢复活动(包括曲棍球、足球等运动项目在内)之间的关系,研究人员建议,对于脑震荡和脑损伤的描述应该更具体。研究人员 C a r o l A.D e Ma t t e o 表示,实际上,受伤相当严重的儿童可被认定为有脑震荡,但脑震荡似乎比轻微脑损伤还不令人震惊,所以它可能是被用来表达会有较好结局、不会有结构性脑部损伤、以及没什么问题之症状的伤害类型。研究人员表示,这种说法未必正确,因为脑震荡可能产生严重的后果。研究人员们分析在 2年内曾住在加拿大汉米尔顿 Mc M a s t e r 儿童医院、被诊断为脑部受伤的 434位儿童的住院医疗记录,他们发现,341位脑外伤的儿童中,有 32%被诊断为脑震荡。尽管受伤严重,但这些据说有脑震荡的孩子待在医院的天数不足,脑震荡这种说法几乎等于是会提早出院。他们在出院后提早回学校上课的概率超过两倍。D e Ma t t e o 表示,他们的研究显示,如果孩子被诊断为脑震荡,家人不太可能会认识到实际上已伤害到脑部。这些孩子可能会被送回学校或是很快就被允许回去活动。这使他们面临第二次伤害、学习成绩差、不知自己哪里出错的更大风险。D e Ma t t e o 和同事们主张,要使用“轻度头部外伤”,而不要用“脑震荡”,这样或许能帮助人们更加了解他们应该怎么处理,如何做出孩子们应该被允许做些什么的决定。研究人员表示,儿童脑震荡诊断并没有普遍接受的一致准则,所以应该用更具体的描述供临床和研究参考。他们指出,临床医生可能会诊断为脑震荡,因为它会警告家长没有“轻度脑外伤”严重,暗示很快就没事,没有长期的健康问题。研究人员表出,脑震荡目前可从轻微脑震荡(长期丧失意识)到严重脑震荡(不可能恢复知觉、可能死亡)至少分为 8级,然而,当前却没有一致的定义,更缺少科学证据来支持任何脑震荡的等级划分。刘晓荻译曾武威编107