血管内皮细胞凋亡与动脉粥样硬化.pdf

4 7 0山西医科大学学报S h a t-Me d U n i v)2 0 0 2年 1 0月。3 3(5 a c t iv a t io n o f c a s p a s e s a n d e le v a t io n o f in t r a c e l l u l a r f r e e c a l ci u m J .Z h o n g H u a X u e Y e Z a Z h i,2 0 0 1,2 2:2 4 1 一2 4 4 3 S h e.Z Y,S h e n WY,C h-MH,e t a l.N i t r i c o x i d e a n d c a l ci u m :o m t o,p o p t,t i c e s o p h a g e a l c a r c i n o m a c e ll s in d u c e d b y a r s e n it e J .Wa r d)G a s t r o e n t e ro l.2 0 0 2,8:4 0-4 3.4 L i n S Y,C h a n g Y T,L i u J D,e t a l.M o le c u l a r m e c h a n is m s o f a p o p t o s is in d u c e d b y m a g n o lo l in c o l o n a n d h v e r c a n c e r c,U s J 1 Mo C a r c i n o g,2 0 0 1,3 2;7 3-8 3(5 1 L i F i,K o n d o T,Z h a o Q L,e t a l.E n h a n c e m e n t o f h y p e n h e r m i-a i n d u c e d a p o p t o s s b y a f r e e r a d i ca l in it i a t o r,2,2 -a r o b is(2-n m i d i n o p ro p a n e)d ih y d r u c h lo r i d e,i n h u m a n h is t io c y t i c l y m-p h o m a U 9 3 7 C,1 1.j J.F r e e R e d i c R e s,2 0 0 1,3 5:2 8 1-2 9 9.6 M a t,F u N Y,F a n g 加，e t a l.A p o p t o s is i n d u c e d b y i s o l iq u i r i t-ig e n i n in h u m a n g a s t n c c a n c e r MG G8 0 3 c e ll s J .P l a n t s Me d,2 0 0 1,6 7:7 5 4-7 5 7 7 1 L u c a s M,D l s a P.T h a p s ig a r g i n-in d u c e d c a l ci u m e n t ry a n d a p o p-,.,c d e a t h o f n e u t ro p h 0 s a r e b lo c k e d b y a c t u a t io n o f p rot e in k i-n-C I J .P h a r m a colo g y,2 0 0 1,6 3;1 9 1 一1 9 6 8 1 1 b.a.a R,e s i e c t t o A,B a r b e r o S,e r a l.H I V-I T a t w。二 a p o p t o t i c d e a t h a n d c a lc iu m h o m e o s t a s is a l t e r a t i o n in r a t n e u ron s J .B i a c h e m B i o p h y s R e s C o m m o n,2 0 0 1,2 8 8:3 0 1 一3 0 8.9 K o r n Y。S a w e d.S、K a w a h a r a T，e t a 1.B m d y k i n l n i n h i b i t s s e r u m-d e p le t io n-i n d u c e d a p o p t a s i,o f h u m a n-bar e n d o t h e l i a l c e ll s b y in d u c in g n i t r i c o x i d e v ia ca l ci u m io n k in e t i c s J .J C a r-d i o v a s c P b.-I.2 0 0 2.3 9:2 5 1-2 6 1-1 0 X in S,l a co ce P A.d e s h m u k h M,a a l.M u l t i p le c h a n n e l i n t e r a c t i o n s e x p la in t h e p rot e c ti o n o f s y m p a t h e t i c n e u ron s f r o m a P o p-,-i s i n d u c e d b y n e r v e g r o w t h f a c t o r d e p r i v a u o n U 1.1 N e u r o s c i,2 0 0 2.2 2:1 1 4-1 2 2 1 1 R u b e l C.F e rna n d e a G C.D m n G,e t.1.F i b r i n o g e n p rom o t e s n e u t m p h d a c t iv a t io n a n d d e l a y s a p o p t o s i s J .J I n,m u n o l,2 0 0 1,1 6 6:2 0 0 2-2 0 1 0 1 2 S n i d e r B J,T e e L Y.C a n z o n ie ro L M,e t a l.N MD A a n t a g o n i s t s e x a c e r b a t e n e u ron a l d e a t h c a u s e d厉 p r o t e a s o m e i n h i b i t i o n i n.,d-文童编号:1 0 0 7 一 6 6 1 1(2 0 0 2)0 5 一 0 4 7 0 一 0 4 l u r e d co rt i cal a n ds t r i a m l n e mo n s 1 .E u r J N e u t o s c i,2 0 0 2,1 5:4 1 9-4 2 8 1 3 Z h a n g Q H,S h e n g H P,L o h T T.B e l-2 p r o t e c t s H L-6 0 c e l ls f r o m a p o p t o s i,b y s t a b i l iz i n g t h e i r in t r a c e ll u la r c a l c i u m p o o l s J L i f e S c i,2 0 0 1,6 8:2 8 7 3 一2 8 8 3(1 4 1 K a w a n a b e Y.H a s h im o t o N,Ma s a k i T.B 1 0 3 n e u rob l a s u o t n a c e ll s p r e d o m i n a n t l y-p r e s s e n d o t h e l m E T(B)r e c e p t o r:e f f e c t s o f e x t r z c e,d a r C a in fl u x o n e n d o t h e l i a-1-i n d u c e d m f t o g e n e s is 1 .E-J P h a tma wl.2 0 0 1,4 2 5:1 7 3-1 7 9(1 5 R a o R V,H e r m e l E.C a s t ro一 O b r e g o n S,e t a l.C o u p l i n g e n d o-p la s mic r e t ic u lu m s t r e s s t o t h e c e ll d e a t h p r o g r a m,me c h a n i s m o f c a s p a s e a m iv a t io n J .J B i o l C h a in,2 0 0 1,2 7 6:3 3 8 6 9-3 3 8 7 4 1 6 F u j im a k i S,K u b o h a r a Y,K o b a y a s h i 1,e r a l.C a s p a s e i n d e p e n-d e n t a p o p t o s is i n d u c e d b y d i f f e r e n t i a t i o n 一 i n d u c i n g f a c t o r o f d i c y-t o s t e l i u m d i s c o i d e u m i n I N S 1 c e ll s(J .E u r J P h a r t n a c o l,2 0 0 1,4 2 1:9 3-1 0 0 1 7 A t u ts t a s ie d is P l,J u n g H,B e a m L,e t n 1.T e t h n h y d rob io p r e r t n e n h a n c e s a Wp t o t i c p r 1 2 c el l d e a t h f o l l o w in g w i t h d r a w a l o f t t o p h-lc s u p p o rt 1 .1 B io l C h-,2 0 0 1,2 7 6:9 0 5 0-9 0 5 8 1 8 1 Wir MB,K o h J Y.Wo n N H,e t a l.B A P T A/.A M,a n m t m re l-l u l a r ra l c m m c h e la m r,i n d u c e s d e l a y e d n e c r o s i s b y li p o x y g e n a s e-m e d i a t e d f r e e r a d i c a l s in t n o u s a c o rt i c a l c u l t-J j.P r o g N e u r o P s y c h o p h a r m a c o l B ie l P s y c h ia t ry,2 0 0 1,2 5:1 6 4 1-1 6 5 9 1 9 陈庆文卜 张相彤 张永青 等.体外液压冲击伤对大鼠神经细 胞内 游离钙和p H值 的影 响(J 药学学报,2 0 0 1,3 6(5):3 3 9 一 3 4 2.2 0 李明春，雷林生 王庆免.等 灵芝多撼对小鼠T细胞胞浆游离 钙浓度和胞内p H的影响 j .中国药理学通报，2 0 0 1,1 7(2)1 6 7-1 7 0 2 1 R o y S,B a y l y C,G a re a u Y.“a l.M a i n t e n a n c e o f c a s p a s e-3 p ro e n z y m e d o r m a n c y b y a n in t r in s i c s a f e t y c a t c h r e g u l a t o r y t r i p s p t i d e l .P r o c N a t l A r a d S c i U S A.2 0 0 1,9 8:6 1 3 2-6 1 3 7作者简介:韩江涛，男,1 9 6 6 一 1 1 生，硕士，主治医师 收稿日 期:2 0 0 2 一 0 6 一 2 6 血管内皮细胞凋亡与动脉粥样硬化责培!ne I.王秋娟2(山 西省 药 品 检 验所 药 理室，太 原0 3 0 0 0 1:z 中国药科大学生理学教研室)关健词:内 皮，血管;脱咙作用;动脉粥样硬化中图分类号:R 3 6 2文献标识码:A低密度脂蛋白类:R O S;一氧化氮 细 ft M亡 a p o p t o s is)是不同于细胞坏死的一种死亡形式，指细胞在生理或病理情况下 发生有序的主动的非炎症死亡.又 称程 序 性死亡(p r o g r a m m e d c el l d e a t h,P C D)。血管内皮是循环血液与血管平滑肌之间的中介组织，对于维持血管内 环境的平衡具有重要意义。现已 发现，血管内 皮受损是动脉粥样硬化症(a t h e t o s e le r o s is,A S)发生的关键因素。本文就诱导内皮细胞(e n d o t h e li a l c e l l)7 M 亡的一些因索与A S 的发生之间的关系以及有关机制作一综述。万方数据山西医科大学学报(1 S h e n x i Me d U n i v)2 0 0 2年 1 0月。3 3(5 4 7 1I 内皮细胞凋亡的细胞及分子荟础 在外界因素诱发细胞发生调亡时，细胞内C a t 十、m g 明显增加，激活细胞内的核酸内切酶，将染色体切断，同时C a t浓度升高会激活钙激活蛋白酶(c a lp a in).谷酸胺转化酶(t r a n s g lu t a m i n a s e)和蛋白 激酶C使细胞骨架断裂，胞浆蛋白交叉联合，细胞内信号传递受损，进而促使细胞7A 亡。许多基因与细胞凋亡有关。P 5 3 基因可以诱导细胞凋亡;6 c 1-2 基因家族的表达产物位于细胞内膜系统上，成员间通过形成同二聚体 或异二康体促进或抑制细胞凋亡;c 一 m y c基因是一个调亡调控荃因，若没有第二信号系统作用时使细胞进入凋亡过程，活化型R a s 与其下游效应器作用产生抗凋亡作用，C a s e，家族需一些因子活化才能产生7A 亡信号。2 内皮细胞凋亡与A S 大量实验证实，易发生A S 的局部血管的内皮细胞具有更新增加的现象.说明内皮细胞更新和此前的细胞渭亡与A S 斑块形成有关。凋亡加速使内皮细胞更新增加，从而改变内皮细胞功能.诱发八 5 发生。血管内皮细胞的凋亡可能是A S 形成的始发步骤M。另外还发现一些易诱发动脉粥样化的因素，如饭化型低密度脂蛋白(o x i d iz e d lo w d e n s i t yl ip o p r o t e i n,o x L D L),R O S(r e a a iv e o x y g e n s p e c ie s)、血管紧张家n(A n g H),葡萄糖、致炎细咆因子都被证明能诱导内皮细胞凋亡 相反，一些抗A S 的因素如雌激素 N O(一氧化氮)或抗板化剂等均能阻止细胞凋亡。2.1 促内皮细咆洲亡因子与 A S2.1.1 o x-L D L o x-L D L具有细胞毒性作用.可以直接损伤内皮细胞本身。毒性剂量的。二 一 L D L能诱发培养的内皮细咆出现大批凋亡。工.b e lle 等1 2 1 发现此凋亡在一个持续和滞后的细胞质z.峰后出现，如用E G T A将胞外 C a 2 鳌合或用C a t通道阻滞剂硝苯地平或尼 索地平后则会阻断此C 2.蜂和调亡.核酸内切酶抑制剂则只会抑制凋亡不会阻断C a t 干 峰。此实验与前述凋亡过怪相吻合。S t e f a n i e 等U 1 发现o x-L D L诱导内皮细胞凋亡与增加C P P 3 2 样蛋白酶的活动有关。后者为诱导蛋白水解使细胞润 亡的主要酶。专一性抑制C P P 3 2 的活动则可完全阻断o x-L D L 诱导的细胞凋亡。一些抗氧化剂可阻碍o x-L D L 诱导的A亡，也能阻断C P P 3 2 样酶的活动。阻止其水解C P P 3 2成为有活 性的亚单位P 1 7 o提示o x-L D L 诱导的内皮细胞凋亡可能是通过增强 C P P 3 2 样蛋白酶的活动而实现的。L i 等I+1 发现，o x-L D L 能显著增加培养的人冠状动脉内皮细咆(H C A E a)的 特异性植物凝结素样o x-L D L内皮受体(L O X-1)的表达。L O X-1 在o x-L D L 参与的H C A E C.凋亡中起重要作用。反义L O X-1 会抑制。x-L D L的诱调亡作用。L O X-t 的化学抑制物也会减少 o x-L D L诱导的凋亡。在此润亡过程中核因子B(n u c l e a r(a c t o r,N F-B)会被活化，故N F-B 抑制剂也会抑制o x-L D L 参与的H C A E C s 的渭亡。由 此可知,o x-L D 工 会上调自身内皮受体，其诱导的凋亡是由L O X-1的活动来调节的.在此过程中，N F-B可能起信号传导的作用。而低氧诱导的主动脉内皮细胞中，N F-B 通过抑制B c l-2而作用 s 1 高浓度o x-L D L致内皮细胞凋亡要通过细胞膜上的中性神经鞘磷脂酶(n e u t r a l s p h in g o m y e fi n-,N S M*)活化途径。N S M，水解梢磷脂为神经酸胺和磷酸胆碱.神经酞胺或类似物充当应激反应的信号分子。抗 N S M-杭体可抑制o x-L D L 诱导的内皮细胞凋亡。N S M-活化和随后的内皮细胞凋亡可能是启动动脉斑块破裂的一个重要事件 0 有学者认为l 0 l o x-L D L 能促使细胞色素C 从线粒体中 释放到细胞质中，损坏了线粒体膜，进而诱导内皮细胞发生渭亡。2-1.2 R O S R O S 能诱导各种类型的细胞发生凋亡。在血管壁,R O S由动脉粥样化斑块处巨噬细胞形成，在单核细胞、白 细胞粘附后作用于内皮。内源性的R O S由内皮与血管平滑肌N A D P H氧化酶合成,A n g Q,o x-L D L,肿瘤坏死因子 T N F-a)均可诱导其合成。内源性的 R O S可以影响内皮细胞线粒体膜通透性.促使细胞色素C释放，从而诱导内皮细胞凋亡。相反，对于平滑肌细胞，内源性R O S 的合成可促其增殖f e z F e n g 等 9 1 发 现由高浓度 葡萄糖诱导所产生的R O S 会活化。-J u n A基末端激酶(t,J u n N H z-t e r m i n a l k in-,J N K),后者又会激发C a p a n e-3 进而诱发细胞凋亡2-1.3 血管紧张素Q(A n g Q)A n g II 诱导人脐峥脉内皮细胞(h u m a n u m b i li c a l v e n o u s e n d o t h e l i a l c e ll s,H U V E C s)凋亡与剂量有 关。S t e f a n ie 等 1 0 将H U V E a与不同浓度A n g II孵育1 8 h，发现如同时阻断A T,与A T z 受体则会抑制A n gn 的1w 亡 诱导作用，但分别阻断其中之一则无此作用。八 丁 2的 选择性激动剂也会剂量依赖性地诱导渭亡，专一性抑制C a s p a s e-3 的活动会阻断A n g I I 诱导的凋亡。提示A n g Q 诱导的凋亡与.s p e w-3 的活动有关。2.2 抑制内皮细胞凋亡因子与A S2.2-1 雌激索 I o a k im等 1 1 用细胞因子T N F诱导H U-V E C s 细胞凋亡。发现雌二陈(几)会抑制此凋亡且与剂量有关，专一性E 2 受体拮抗剂会抑制这种作用。E i 在抗细胞凋亡 作用中起维持作用。提示乓 的杭A S 作用可能与其维持内皮细胞完整性有关。A l v a r e z 等 1 2 1 的实验证实,1 7 昆 雌二醉通过增加内皮细胞与基底的联系 及增加P P 1 2 5 激酶的酪氮酸礴酸化作用来减少内 皮细胞的凋亡，从而起到杭A S 发生的作用。最近，S u d o h 等 1 3 1 学者用切除卵巢的雌性W is t a r 大鼠的实 验也证实E Z 的抗内皮细胞调亡作用。而黄体酮不影响几 的作用。2.2.2 N O(一氧化氮)大量研究表明内皮 N。合酶(e N O S)合成的N O可抑制内皮细胞的渭亡。因此 N O可以防止由 一些致炎细胞因子和一些能导致A S 的因子如R O S,A n g Q 所致的细胞凋亡 1 4 1 日 本学者S a ta 等f t s 的实验表明N O 合酶抑制剂会影响万方数据 4 7 2山 酉医 科大 学学报(S h a n x i M e d U n iv)2 0 0 2 年1 0 月，3 3(5)肾F 腺份质#(A d r e n o m e d u ll in)的Y L M亡作用，而N O供体则有伉内皮细胞凋亡的作用。鸟昔酸环化酶抑制剂及c G MP 类似物对此调亡作用无影响。提示 N O抑制内皮细胞凋亡是通过一个与 c G MP无关的机制进行的。S t e f a n ie 等 10 1 的实验显示N O供体硝普钠会完全阻断A n g n 的促凋亡作用及降低 C.p a s e 3 的活动。由此推测N O通过干预C a s p a s e 活动而 抑制凋亡。但是日 本的S u e n o b u 等 1 6 发现N(供体(N O R )能 诱导内皮细胞凋亡.其作用可被 c G M P依赖的蛋白激酶抑制剂K T 5 8 2 3 和一种可溶性鸟普酸环化酶抑制剂 O D Q所抑制。O D Q的作用也会被K T 5 8 2 3 所抑制。N O R 3 诱导的内皮细咆凋亡可被E F-1 拮抗。通过We s t e r 印迹试验表明。N O R 3会增加P 5 3 而非B c l-2 的作用。产生这两种不同的作用的原因可能与N O的量有关。2.2.3 Z n Z n 对于维持细咆膜的结构与功能是必需的。H e n n in g 等(1 7,1 9 1 指 出，Z n 一 方 面 通 过 其 抗氧 化作 用 和 膜 稳定性而防止内皮细胞被一些破坏细胞稳定性的物质如多不饱和脂肪酸(亚油酸)和细胞因子如T N F所损害，进而阻止内 皮细胞的润亡;另一方面Z n 还可能参与凋亡信号的传导途径而起抗A S 作用。因为在细胞因子介导的氧化应激反应中发现Z n 能阻止一些转录因子如K a p p a B和A P-1 的活化，而且Z n 还与C a s p-基因的活化有关。M e e r a r a n i 等 1 9 也发现，亚油酸和T N F-a 能上调C e s-p a c e-3 的活动，从而诱导内皮细胞渭亡。Z n 经T P E N整合后能显著增加这种洲亡作用。生理浓度的z n 可以阻止凋亡，减轻凋亡细胞的形态学改变。而中等浓度的二价阳离子如C.,*,M 扩+都没有此作用。3 抗凋亡药物与A S 现发现许多具有抗 A S 的药物与其抗内皮细胞凋亡，保护血管内皮的功能有关。如前所述，抗氧化剂如 N 一 乙酸半耽氨酸、V it C,V i t E,雌激素、乓等的 杭A S 机制一方面是可以抑制o x-L D L,R O S 等氧化物质的产生，从而 抑制其诱导的内皮细胞消亡1 3.1 一 热另一方面也可以减少R O S 等物质对平滑肌细胞的增殖作用18 1，从而阻断A S 发生的两个重要步骤。环 饱菌 素A(c y c l c s p o r i n A)1 3 1 0 fr m o l/L 可 完 全 抑 制。x-L D L 诱导内皮细胞释放细胞色家C，也可阻止T N F 及A n gH 诱导的细胞色家C的释放，环胞菌家 A的这种内皮细胞保护作用可以解释其部分抗A S 作用。D ii s c o 11 等 I 2 o 发 现 辛伐他 汀(S im y a s t a t i n)能改 善高胆固醉损伤的内皮功能。其机制与减少超氧阴离子生成，减少N O失活所致凋亡有关。总之，由多种因子诱发的血管内皮细胞凋亡是A S 发生的一个重要因素。防止内皮细胞稠亡，保护内皮功能为我们提供了一种新的预防和治疗 A S的策略。内皮细胞凋亡发生的诱导因子、相关基因及蛋白产物和信号传导过程均可以作为我们寻找抗 A S 药物的靶点。相信此类研究的不断深入，将会为动脉粥样硬化的诊断和治疗提供新的依据。参考文献:1 D i n u n e le r S.H e r m e n n C,Z e i h e r A M.A p o p t o s i s o f e n d o t h e l i a l c e l ls:c o n t r i b u t i o n t o t h e p a t h o p h y s io lo g y o f a t h e r o s c l e r o s is I E a r C y to k in e N e t-,1 M,9:6 9，一 6 9 8 2 I m b e ll e E B,M e il h a e O.P i e r a g g i MT,e t a l.t h d d iz e d L D I s i n d u e,m a s s iv e a p o p t o s i a o f c u l t u r e d h u m a n e n d o t h e li a l c e l ls t h r o u g h a c a l d u m一d e p e n d-p a t h w a y p re v e n t io n b y-i mr i-c a r b o x y l ic a c i d J .A n e r i o s c le r T h r o m b V a s c B i o l,1 9 9 7,1 7 3 3 1-3 3 9.3 D i m m e le r S.H a e n d e le r J,G a l l,J,e t.1.O x id a e d l o w-d e n s i t y l ip o p rot ei n in d u c e s a p o p t o s is o f h u ma n e n d o t h e l ia l c e l ls b y a c t i r a-t i o n o f C P P 3 2-l i k e p r o t e a s e s:a m e c h a n i s t ic c lu e t o t h e r e s p o n s e t o i n j u r y h y p o t h e s is J .C i r c u l a t io n,1 9 9 7,9 5;1 7 6 0-1 7 6 3 4 L i D,M e h t a 儿 U p r e g u la t io n o f e n d o t h e l ia l r e c e p t o r f o r o x i-d i z e d L D L(L O X-1)b y o x id i z e d L D L a n d i m p l ic a t i o n s i n a p o p t o s i s o f h u m a n c o r o n a ry a rt e ry e n d o t h e li al c e l l s:e v id e n c e f r o m u s e o f a n t i s e n s e L AX-1 m R N A a n d c h e m i c a l in h i b i t o r s J .A n e-n o a c le r T h ro m b V a s c B io.2 0 0 0,2 0:1 1 1 6-1 1 2 2.5 M.-h i,.H,M m i s h i ta R.N a t.T.廿 t a l.H y p o x i e-i n d u c e d e n d o t h e l i a l a p o p t o s L t h r o u g h n u c l e a r f a c t o r-B(N F-B)m e d ia t e d b c l-2 s u p p r e s s io n i n r d w e v i d e n c e o f t h e i m p o r t a n c e o f N F-B i n e n d o t h e l i a l c e l l r e g u l a t i o n J .C i r c R e s,2 0 0 0,8 6:9 7 4-9 8 1.6 C h a t t e r j e e S.S p h i n g o l ip i d s i n a t h e m s d e ro s i s a n d v a s c u l a r b i o l o-g y J .A r t e r i m c l e r T h ro m b V a s c B io l,1 9 9 8,1 8:1 5 2 3 一1 5 3 3 7 Wa lt e r D H,H a e n d e l e r J,G a p e J,a a l.C y c l o s p o r i n A in h ib i t s a p o p t o s is o f h u ma n e n d o t h e l ia l c e l ls b y p r e v e n t in g rel e a s e o f c y-t o c h ro m e C f ro m m it o c h o n d r i a 1 .C ir c u la t i o n,1 9 9 8,9 8:1 1 5 3 一 1 1 5 7 8 D im m e l e r S,Z e i h e r A M.R e a c t iv e o x y g e n s p e c i e s a n d v a s c u la r cell a p o p t o s i s in r e s p o n s e t o a n g io t e n s i n 1 1 a n d p ma t h e ms c le m6 c favor-J.R e g dP e p t,2 0 0 0,9 0:1 9-2 5 9 H o F M,L i u S H,L ie u C S,e t a l.H ig h g l u t n s e i n d u c e d a p o p t o a n i n h u m a n e n d o t h e l ia l c e l L i s m e d i a t e d 场s e q u e n t ia l-6-6.-o f c-J t m N H r-t e r m l n d k in-a n d-p a c e-3 J .C i r c u a t i o n,2 0 0 0,1 0 1:2 6 1 8-2 6 2 4 1 0 D tr r me le r S,R i p p m a n n V.We d e n d U.a t a l.A n g im-in 1 1 i n d u c e s a p o p t o s i s o f h u ma n e n d o t h e l ial c e l l s p ro t e c t i v e e f f e c t o f n i t r i c o x id e J .C ir c R e s,1 9 9 7，8 1:9 7 0-9 7 6.川S p y r i d o p o d o s 1,S u ll iv a n A B,K e a r n e y M,e t a t.E s t ro g e n-r e ce p t o r m e d i a t e d i n h i b i t i o n o f h u m a n e n d o t h e l i al c e ll a p o p t u a i,;e s tr a d io l a s a s u rvi v al f a c t o r 1 .C ir c u l a t i o n.1 9 9 7,9 5:1 5 0 5 一 1 5 1 4.1 2 A l R I,G ip s S J,M o ld o v a n N,e t a l.1 7 b e t a-e s r r a d io l in-h i b i t s a p o p t o s L o f e n d o t h e li al c e ll s J 一 B io c h-B io p h y s R e s C o m m u n,1 9 9 7,2 3 7:3 7 2 一3 8 1.1 3 丁S u d o h N T o b a K,A k is h it a M,e t a l.E s t ro g e n p re v e n t s o x id a L i v e s t r e s s i n d u c e d e n d o t h e l i al c e l l a p o p t ois i n ra t s J .C i r c d a-t i o n,2 0 0 1,1 0 3;7 2 4-7 2 9 1 4 D im m e l e r S,Z e i h e r A M.N i t r ic o x i d e-a n e n d o t h e l i al c e ll s u r-v i v d f a c t o r J .C e 0 D e a t h D i f f e r,1 9 9 9,6:9 6 4-9 6 8.万方数据山西医科大学学报S h a n x i Me d Un i v)2 0 0 2 年 1 0月。3 3(54 7 3 1 5 1 6 1 1 7 S a ra M,K a k o k i M,N a g s t a D,e t a l.A d r e n o n t e d u lh n a n d n it r i co x id e in h ib i t h u m a n e n d o t h e li a l c e ll a p o p r o s is v i a a cyc l ic G MP-in d e p e n d e n t m u c h a n i s m(J .H y p e r t e n s i o n,2 0 0 0,3 6(1):8 3 一8 8S.-b.N,S h i c h i d M.I-h in a M,e t a l.N a t r i u r e d c p e pt id e s a n d n i t-o x i d e i n d u c e e n d o t h e li a l a p o p t o a is v ia a c G MP-d e p e n d e n t m e c h a n i s m J .A rt e r i o s d e r T h r o m b V n s c B io l,1 9 9 9,1 9 0):1 4 0-1 4 6H e n n i g B,T o b o