塞来昔布胶囊说明书20120416(西乐葆).pdf

核准日期：2007 年 03 月 06 日 修改日期：2009 年 05 月 27 日；2012 年 01 月 11 日；2012 年 04 月 16 日 塞来昔布胶囊说明书 塞来昔布胶囊说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 心血管风险 心血管风险 塞来昔布可能使严重心血管血栓事件、心肌梗死和卒中的风险增加，其风险可能是致命的。所有非甾体类抗炎药（NSAIDs）可能都具有相似的心血管风险。这种风险可能随药物使用时间的延长而增加。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大(见注意事项-警告和临床试验)。塞来昔布禁用于冠状动脉搭桥术（CABG）围手术期的疼痛治疗。胃肠道风险。胃肠道风险 非甾体类抗炎药，包括塞来昔布，会使严重胃肠道不良事件的风险增加，包括胃或肠道的出血、溃疡和穿孔，其风险可能是致命的。这些事件可以在用药期间的任何时间出现，并且可以没有警示症状。老年患者发生严重胃肠道事件的风险更大。（见注意事项-警告）【药品名称】【药品名称】通用名称：通用名称：塞来昔布胶囊 商品名称：商品名称：西乐葆CELEBREX 英文名称：英文名称：Celecoxib Capsules 汉语拼音：汉语拼音：Sailaixibu Jiaonang【成份】【成份】本品主要成份及其化学名称为本品主要成份及其化学名称为：塞来昔布，4-5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1 氢-1-吡唑-1-基 苯磺酰胺 化学结构式：化学结构式：第页，共页121 Version No:20120416 CH3NNCF3SNH2OO 分子式：分子式：C17H14F3N3O2S 分子量：分子量：381.38【性状】【性状】本品为胶囊剂，内容物为白色粉末。【适应症】【适应症】在决定使用塞来昔布前，应仔细考虑塞来昔布和其他治疗选择的潜在利益和风险。根据每例患者的治疗目标，在最短治疗时间内使用最低有效剂量（见注意事项-警告注意事项-警告）。1)用于缓解骨关节炎（OA）的症状和体征。2)用于缓解成人类风湿关节炎（RA）的症状和体征。3)用于治疗成人急性疼痛（AP）。（见临床试验临床试验）【规格】【规格】（1）0.1g（2）0.2g【用法用量】【用法用量】在决定使用塞来昔布前，应仔细考虑塞来昔布和其他治疗选择的潜在利益和风险。根据每例患者的治疗目标，在最短治疗时间内使用最低有效剂量（见注意事项-警告注意事项-警告）。骨关节炎和类风湿关节炎，根据个体情况决定塞来昔布治疗的最低剂量。进食的时间对此使用剂量没有影响。骨关节炎：骨关节炎：塞来昔布缓解骨关节炎的症状和体征推荐剂量为 200mg，每日一次口服或 100mg 每日两次口服。类风湿关节炎：类风湿关节炎：塞来昔布缓解类风湿关节炎的症状和体征推荐剂量为 100mg 至 200mg，每日两次。急性疼痛 急性疼痛：推荐剂量为第 1 天首剂 400mg,必要时，可再服 200mg；随后根据需要，每日两次，每次第页，共页221 Version No:20120416 200mg。特殊人群 特殊人群 肝功能受损患者：肝功能受损患者：中度肝功能损害患者(Child-Pugh II 级)塞来昔布的每日推荐剂量应减少大约 50%。不建议严重肝功能受损患者使用塞来昔布（见 药代动力学特殊人群药代动力学特殊人群）。【不良反应】【不良反应】在临床对照研究中，已有大约 4250 例骨关节炎患者，2100 例类风湿关节炎患者和 1050 例术后疼痛患者接受塞来昔布治疗。超过 8500 例患者接受的每日总剂量达 200mg（100mg 每日两次或 200mg每日一次）或更高，包括 400 多例患者接受每日总剂量达 800mg（400mg 每日两次）。约有 3900 例患者接受上述剂量 6 个月或 6 个月以上，其中约 2300 例患者达一年或一年以上，124 例长达 2 年或 2年以上。由于各个临床研究的情况不尽相同，直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的，而且临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。但是，临床试验中的不良反应信息确实可以为识别不良事件与药物使用的相关性及估计其发生率提供参考。上市前的关节炎对照临床研究中的不良事件：上市前的关节炎对照临床研究中的不良事件：在涉及安慰剂或阳性药物对照的 12 项临床研究中，不良事件导致的停药率在塞来昔布胶囊组是7.1%，在安慰剂组为 6.1%。塞来昔布组最常见的因不良事件而停药的原因是消化不良和腹痛（在接受塞来昔布治疗的患者中分别为 0.8%和 0.7%）。安慰剂组 0.6%的患者因消化不良而退出研究，因腹痛退出的患者也为 0.6%。关节炎对照研究中塞来昔布胶囊治疗组发生率大于 2的不良事件关节炎对照研究中塞来昔布胶囊治疗组发生率大于 2的不良事件 表1显示了在骨关节炎或类风湿关节炎患者中进行的12项含安慰剂和/或阳性药物对照的临床研究中所有塞来昔布胶囊治疗组发生率大于 2的不良事件（不论是否与治疗有无因果关系）。由于这12 项试验的研究期限不同，这些试验中的患者服用药物的时间不同，所以从这些百分数中不能得到累积发生率。表 1:上市前的类风湿关节炎对照研究中塞来昔布胶囊治疗组发生率大于 表 1:上市前的类风湿关节炎对照研究中塞来昔布胶囊治疗组发生率大于 2的不良事件 塞来昔布 安慰剂 萘普生 布洛芬 双氯芬酸 的不良事件 塞来昔布 安慰剂 萘普生 布洛芬 双氯芬酸 (100200mg 每日两次或 200mg 每日一次)500mg 每日两次 800mg 每日三次 75mg 每日两次 (N=4146)(N=1864)(N=1366)(N=387)(N=345)第页，共页321 Version No:20120416 胃肠道胃肠道 腹痛 4.1%2.8%7.7%9.0%9.0%腹泻 5.6%3.8%5.3%9.3%5.8%消化不良 8.8%6.2%12.2%10.9%12.8%胃肠胀气 2.2%1.0%3.6%4.1%3.5%恶心 3.5%4.2%6.0%3.4%6.7%全身 全身 背痛 2.8%3.6%2.2%2.6%0.9%周围水肿 2.1%1.1%2.1%1.0%3.5%意外损伤 2.9%2.3%3.0%2.6%3.2%中枢和周围神经系统中枢和周围神经系统 头晕 2.0%1.7%2.6%1.3%2.3%头痛 15.8%20.2%14.5%15.5%15.4%精神精神 失眠 2.3%2.3%2.9%1.3%1.4%呼吸 呼吸 咽炎 2.3%1.1%1.7%1.6%2.6%鼻炎 2.0%1.3%2.4%2.3%0.6%鼻窦炎 5.0%4.3%4.0%5.4%5.8%上呼吸道感染 8.1%6.7%9.9%9.8%9.9%皮肤皮肤 皮疹 2.2%2.1%2.1%1.3%1.2%以下为不论是否与治疗有因果关系,发生率小于 2%(0.11.9%)的不良事件（患者服用塞来昔布胶囊 100 200mg 每日两次或 200mg 每日一次)。胃肠道系统：胃肠道系统：便秘、憩室炎、吞咽困难、打嗝、食道炎、胃炎、胃肠炎、胃食管反流、痔疮、裂孔疝、黑便、口干、口腔炎、里急后重、牙齿不适、呕吐。心血管系统：心血管系统：高血压加重、心绞痛、冠状动脉病变、心肌梗死。全身性：全身性：过敏加重、过敏反应、乏力、胸痛、囊肿、全身水肿、面部水肿、疲劳、发热、面部潮红、第页，共页421 Version No:20120416 感冒样症状、疼痛、周围疼痛。免疫系统疾病：免疫系统疾病：单纯性疱疹、带状疱疹、细菌感染、真菌感染、软组织感染、病毒感染、念珠菌病、生殖系统念珠菌病、中耳炎。中枢周围神经系统：中枢周围神经系统：腿痛性痉挛、张力亢进、感觉减退、偏头痛、神经痛、神经病、感觉异常、眩晕。女性生殖系统：女性生殖系统：乳腺纤维腺瘤、乳腺肿瘤、乳房痛、痛经、月经失调、阴道流血、阴道炎。男性生殖系统：男性生殖系统：前列腺疾病。听力和前庭：听力和前庭：失聪、听力失常、耳痛、耳鸣。心率和心律：心率和心律：心悸、心动过速。肝胆系统：肝胆系统：肝功能异常、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、门冬氨酸转氨酶（AST）升高。代谢和营养：代谢和营养：尿素氮（BUN）升高、肌酸激酶（CPK）升高、糖尿病、高胆固醇血症、高血糖症、低钾血症、非蛋白氮增高、肌酐增高、碱性磷酸酶增高、体重增加。肌肉骨骼：肌肉骨骼：关节痛、关节病、骨病、意外骨折、肌痛、颈项强直、滑膜炎、腱炎。血小板（出凝血）：血小板（出凝血）：淤癍、鼻出血、血小板增多。精神病学：精神病学：厌食、焦虑、食欲增强、忧郁症、神经质、嗜睡。血液系统：血液系统：贫血。呼吸系统：呼吸系统：支气管炎、支气管痉挛、支气管痉挛恶化、咳嗽、呼吸困难、喉炎、肺炎。皮肤及其附属器：皮肤及其附属器：脱发、皮炎、指甲病变、光敏反应、瘙痒症、红斑皮疹、斑丘疹、皮肤病变、皮肤干糙、多汗、荨麻疹。给药部位病变：给药部位病变：蜂窝组织炎、接触性皮炎、注射部位反应、皮肤结节。特殊感觉：特殊感觉：味觉错乱。泌尿系统：泌尿系统：蛋白尿、膀胱炎、排尿困难、血尿、尿频、肾结石、尿失禁、泌尿道感染。视力：视力：视觉模糊、白内障、结膜炎、眼睛痛、青光眼。以下为不论是否与治疗有因果关系,发生率0.1%的其它非常罕见的严重不良反应以下为不论是否与治疗有因果关系,发生率2 g/dL）的发生率低于服用双氯芬酸 75mg 每日两次或布洛芬 800mg 每日三次的患者，分别为 0.5%、1.3%和 1.9%。无论是否同时服用阿司匹林塞来昔布不良事件的发生率均较低。(见药理毒理 血小板药理毒理 血小板)。退出研究/严重不良事件（SAE）退出研究/严重不良事件（SAE）：第 9 个月服用塞来昔布、双氯芬酸和布洛芬的患者由于不良事件（AE）退出研究的 Kaplan-Meier 累积率分别为 24%、29%和 26%。三个治疗组之间严重不良事件（例如：导致住院、威胁生命或其他的有医学意义的情况）的发生率，无论是否与药物有因果关系均无差异，分别为 8%、7%和 8%。镇痛和痛经研究中的不良事件：镇痛和痛经研究中的不良事件：在镇痛和痛经研究中大约有 1700 例患者接受塞来昔布治疗。口腔手术后疼痛研究中的所有患者接受单剂量研究药物。在原发性痛经和骨科手术后疼痛研究中使用塞来昔布的剂量最高达 600mg/天。在镇痛和痛经研究中不良事件的类型与关节炎研究中报道的相似。在口腔手术后疼痛研究中唯一增加的不良事件是拔牙后牙槽骨炎（干槽症）。第页，共页721 Version No:20120416 【禁忌】【禁忌】本品禁用于对塞来昔布过敏者。塞来昔布不可用于已知对磺胺过敏者。塞来昔布不可用于服用阿司匹林或其他 NSAIDs 后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。在这些患者中已有 NSAIDs 诱发的严重的（极少是致命的）过敏反应报道（见注意事项-过敏反应注意事项-过敏反应和注意事项-伴有哮喘注意事项-伴有哮喘）。塞来昔布禁用于冠状动脉搭桥手术（CABG）围手术期疼痛的治疗（见注意事项-警告注意事项-警告）。塞来昔布禁用于有活动性消化道溃疡/出血的患者。塞来昔布禁用于重度心力衰竭患者。【注意事项】警告 心血管影响【注意事项】警告 心血管影响 心血管血栓性事件心血管血栓性事件 长期使用塞来昔布可能增加严重心血管血栓性不良事件、心肌梗死和卒中的风险，其风险可能是致命的。在 APC 试验中，与安慰剂相比，塞来昔布 400mg 每日两次，心源性死亡、心肌梗死或卒中复合终点的相对风险比（RR）为 3.4(95%CI：1.48.5)，塞来昔布 200mg 每日两次的相对风险比为2.8(95%CI：1.06.4)。塞来昔布治疗组的三年复合终点累积发生率分别为 3.0%（20/671 例受试者）和 2.5%（17/679 例受试者），安慰剂组为 0.9%（6/679 例受试者）。与安慰剂治疗组相比，塞来昔布两个治疗组复合终点发生率的增加主要是因为心肌梗死发生率的增加所致。（见特别研究-腺瘤息肉研究特别研究-腺瘤息肉研究）。所有 NSAIDs，包括环氧化酶-2（COX-2）选择性和非选择性药物，可能有相似的风险。有心血管疾病或有心血管疾病危险因素的患者，其风险更大。为了使接受塞来昔布治疗的患者发生心血管不良事件的潜在风险最小化，应根据每例患者的治疗目标，尽可能在最短疗程内使用最低有效剂量。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。尚没有一致性的证据证明，同时服用阿司匹林可以减少与 NSAIDs 使用相关的严重心血管血栓性事件风险的增加。同时使用阿司匹林和塞来昔布使严重胃肠道事件的风险增加（见胃肠道影响-胃肠道溃疡，出血和穿孔的风险胃肠道影响-胃肠道溃疡，出血和穿孔的风险）。第页，共页821 Version No:20120416 在两项大规模的、对照的临床试验中使用另一种 COX-2 选择性 NSAIDs 治疗 CABG 手术后前1014 天的疼痛，发现心肌梗死和卒中的发生率增加（见禁忌禁忌）。高血压 高血压 和所有 NSAIDs 一样，塞来昔布可导致新发高血压或使已有的高血压加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用 NSAIDs 时，可能会影响这些治疗的疗效。高血压病患者应慎用 NSAIDs 包括塞来昔布。在开始塞来昔布治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。CLASS 试验中，使用塞来昔布、布洛芬和双氯芬酸治疗的患者其高血压的发生率分别为2.4%、4.5%和 2.5%（见特别研究-CLASS特别研究-CLASS）。充血性心力衰竭和水肿 充血性心力衰竭和水肿 一些服用 NSAIDs 包括塞来昔布的患者出现液体潴留和水肿（见不良反应）不良反应）。在 CLASS 研究中（见特别研究-CLASS特别研究-CLASS），服用塞来昔布 400mg 每日两次分别是骨关节炎和类风湿关节炎推荐剂量的 4 倍和2 倍、布洛芬 800mg 每日三次和双氯芬酸 75mg 每日两次的患者第 9 个月外周水肿的 Kaplan-Meier累积率分别为 4.5%、6.9%和 4.7%。塞来昔布应慎用于有体液潴留或心衰的患者。胃肠道（GI）影响胃肠道溃疡，出血和穿孔的风险:胃肠道（GI）影响胃肠道溃疡，出血和穿孔的风险:NSAIDs，包括塞来昔布可引起严重的可能致命的胃肠道事件，包括胃、小肠或大肠的出血、溃疡和穿孔。在接受 NSAIDs 治疗的患者中，这些严重不良事件可能出现在任何时候，可以伴有或不伴有警示症状。每 5 例接受 NSAIDs 治疗发生严重胃肠道不良事件的患者中仅有 1 例会出现症状。在 CLASS 试验中所有患者在第 9 个月复杂性和症状性溃疡的发生率为 0.78%，小剂量阿司匹林组为 2.19%。在第 9 个月，年龄大于和等于 65 岁患者的发生率为 1.40%，同时服用阿司匹林的发生率为 3.06%（见特别研究-特别研究-CLASSCLASS）。长期使用 NSAIDs，在治疗过程中发生严重胃肠道事件的可能性有增加的趋势。但是，即使短期治疗也不是没有风险。既往有胃肠道溃疡和出血史的患者使用 NSAIDs 时应特别小心。既往有消化性溃疡和/或胃肠出血史的患者，使用 NSAIDs 发生胃肠道出血的风险比没有这些危险因素的患者高 10 倍以上。其他增加使用 NSAIDs 治疗的患者胃肠道出血风险的其他因素包括同时口服皮质类固醇类药物或抗凝剂，长期使用 NSAIDs 治疗、吸烟、饮酒、老年和一般健康情况差。大部分致命性胃肠道事件的自发报告发生在老年和衰弱的患者，因此治疗此类患者时应特别小心。为使潜在的胃肠道风险最小化，应根据每例患者的治疗目标，在最短治疗时间内使用最低有效剂量。医生和患者在塞来昔布治疗过程中应对胃肠道溃疡和出血的症状和体征保持警惕，如果怀疑发生严重胃肠道不良事件，应迅速开始进一步的评价和治疗。对于高风险的患者，应考虑转换为不含 NSAIDs的治疗方案。对肝脏的影响对肝脏的影响 第页，共页921 Version No:20120416 在关于 NSAIDs 的临床研究中，多至 15%服用 NSAIDs 的患者会有一项或多项肝脏实验室指标的临界增高，约有 1%的患者会出现显著的 ALT 或 AST 的升高（约高于正常值的上限三倍或以上）。继续治疗下，这些实验室异常值可能进展、保持稳定或恢复正常。在包括塞来昔布的 NSAIDs 治疗中，有罕见的严重肝脏反应的报道（见不良反应不良反应上市后用药经验），包括黄疸型和致命的暴发型肝炎，肝坏死和肝功能衰竭（有些将会致命）。在塞来昔布的对照临床研究中，肝脏实验室指标的临界增高（大于等于正常高限值的 1.5 倍、小于 3 倍）的发生率，在塞来昔布胶囊治疗组为 6%，安慰剂组为 5%；出现显著的 ALT 或 AST 的升高，在塞来昔布治疗组为 0.2%而安慰剂组为 0.3%。若服用塞来昔布的患者有提示肝脏功能异常的症状和/或体征，或有肝脏功能异常的实验室证据，应严密监测严重肝脏反应出现的证据。若症状和体征均提示肝脏疾病进展，或有全身表现（如：嗜酸细胞增多症，皮疹等）应停用塞来昔布。肾脏影响肾脏影响 长期使用 NSAIDs 会导致肾乳头坏死和其他的肾脏损害。肾毒性也见于肾脏灌注维持中前列腺素起补偿作用的患者。在这些患者中，使用 NSAIDs 会导致前列腺素生成的剂量依赖性减少，随之发生肾血流量减少，这将导致明显的肾脏失代偿。此类风险最高的患者是肾功能受损、心力衰竭、肝功能异常的患者，使用利尿剂和血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、血管紧张素 II 受体拮抗剂的患者和老年患者。停用 NSAIDs 后，通常可恢复至治疗前的状况。临床试验显示，塞来昔布对肾脏的影响与对照的 NSAIDs 相似。在现有的对照临床研究中，尚无在进展期肾脏疾病的患者中应用塞来昔布的资料。故不推荐在进展期肾脏疾病患者中应用塞来昔布。如必须使用塞来昔布，建议密切监测患者的肾功能。过敏反应 过敏反应 与一般的 NSAIDs 相同，对于既往塞来昔布服用史不明的患者也可能发生过敏反应。上市后用药经验表明，服用塞来昔布的患者有过敏反应和血管神经性水肿罕见病例的报告。塞来昔布不应用于有阿司匹林三联症的患者。这些症侯群特征性地出现在伴或不伴鼻息肉的有鼻炎的哮喘患者，或出现在服用阿司匹林或其它 NSAIDs 后出现严重的，潜在致命的支气管痉挛的患者（见 注意事项-伴有哮喘 注意事项-伴有哮喘）。如发生过敏反应应进行急诊治疗。皮肤反应皮肤反应 塞来昔布是一种磺胺类药物，可引起可能致命的、严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎、Stevens Johnson 综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解症。这些严重事件可在没有征兆的情况下和既往未知对磺胺过敏的患者中出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征，在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的任何其他征象时，应停用塞来昔布。妊娠期 妊娠期 在妊娠晚期（从孕期的第 30 周开始）应避免使用塞来昔布，因为这将可能导致胎儿动脉导管提第页，共页1021 Version No:20120416 前闭合（见孕妇及哺乳期妇女用药孕妇及哺乳期妇女用药）。皮质类固醇激素治疗皮质类固醇激素治疗 塞来昔布不能用来替代皮质类固醇激素或治疗皮质类固醇激素缺乏。骤然停用皮质类固醇激素会导致需皮质类固醇激素控制的疾病的恶化。长期使用皮质类固醇激素治疗的患者如决定停药，则应逐渐减量。对血液系统的影响对血液系统的影响 使用塞来昔布治疗的患者中有时会出现贫血。在临床对照研究中，贫血的发生率在塞来昔布胶囊治疗组为 0.6%，在安慰剂组为 0.4%。长期应用塞来昔布的患者出现任何贫血或失血的症状和体征应该检查血红蛋白和血细胞比容。按规定剂量使用塞来昔布胶囊一般不影响血小板的计数、凝血酶原时间(PT)或部分凝血活酶时间(PTT)、血小板聚集（见药理毒理药理毒理-血小板血小板）。弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血 鉴于有发生弥散性血管内凝血的风险，将塞来昔布用于全身型幼年类风湿关节炎患者时应谨慎。伴有哮喘伴有哮喘 哮喘患者可能因阿司匹林过敏而诱发哮喘。有阿司匹林诱发哮喘的患者使用阿司匹林会导致严重的可能致命的支气管痉挛。由于这些阿司匹林过敏的患者中阿司匹林和其它 NSAIDs 之间的交叉反应（包括支气管痉挛）已有报道，故塞来昔布不应用于此类型的阿司匹林过敏患者，在伴有哮喘的患者中应用塞来昔布也要谨慎。其他注意事项 实验室检查其他注意事项 实验室检查 因为严重的胃肠道溃疡和出血会在没有任何征兆的情况下发生，医生应监测发生胃肠道出血的症状及体征。长期使用 NSAIDs 治疗的患者，应定期进行全血细胞计数（CBC）和血生化检查。如果肝功能或肾功能异常持续存在或加重，应停用塞来昔布。对照临床研究显示，接受塞来昔布治疗的患者中高氯血症的发生率高于使用安慰剂的患者。其他在服用塞来昔布患者较安慰剂更多见的实验室检查异常包括低磷酸盐血症和 BUN 的升高。这些实验室检查异常也见于在这些临床研究中接受 NSAIDs 对照治疗的患者中。这些异常的临床意义尚未确定。炎症炎症 假定非感染性疼痛与感染合并存在时，塞来昔布减轻炎症和可能缓解发热的药理学特性会减弱这些阳性体征在诊断感染上的价值。第页，共页1121 Version No:20120416 合并使用NSAIDs合并使用NSAIDs 由于可能增加不良反应发生的风险，应避免与任何剂量的其他 NSAIDs 合并使用。患者须知：患者须知：在开始塞来昔布治疗前和治疗过程中应定期告知患者以下信息。1.塞来昔布与其它 NSAIDs 一样，可能引起严重的心血管副作用，例如心肌梗死或卒中，这些副作用可能导致住院甚至死亡。虽然严重心血管事件的发生可能没有任何征兆，但是患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。（见注意事项-警告-对心血管影响）。注意事项-警告-对心血管影响）。2.塞来昔布与其它 NSAIDs 一样，可能引起胃肠道不适，罕见而更严重的副作用如溃疡和出血，可能导致住院甚至死亡。虽然严重的胃肠道溃疡和出血的发生可能没有任何征兆，但是患者应警惕溃疡和出血的症状和体征，在发现任何预示这些疾病的症状和体征包括腹上部疼痛、消化不良、黑便和呕血时，应寻求医疗帮助。应告知患者随诊的重要性（见注意事项-警告-胃肠道（GI）影响-上消化道溃疡、出血和穿孔的风险注意事项-警告-胃肠道（GI）影响-上消化道溃疡、出血和穿孔的风险）。3.应告知患者，如果出现任何类型的皮疹，应立即停药，并尽快与医生联系。塞来昔布是一种磺胺类药物，可能引起导致住院甚至死亡的严重的皮肤副作用，例如剥脱性皮炎、Stevens Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解症（TENS）。所有的、甚至是非磺胺类非甾体抗炎药都可能发生这些反应。虽然严重的皮肤反应的发生可能没有征兆，但是患者应警惕皮疹和水疱的症状和体征、发热或过敏反应的其他体征如瘙痒，在发现任何征兆的症状或体征时，应寻求医疗帮助。既往有磺胺过敏史的患者不应服用塞来昔布。4.患者应迅速向医生报告无法解释的体重增加或水肿的症状和体征。5.应告知患者预示肝脏毒性反应的症状和体征（如：恶心、疲劳、嗜睡、瘙痒、黄疸、右上腹触痛和“感冒样”症状）。如发生这些症状和体征，应停止用药，并立即寻求治疗。6.应告知患者过敏反应的症状和体征（如呼吸困难、颜面或喉部水肿）。如果发生这些症状或体征，应停止用药，并立即寻求治疗（见注意事项-警告注意事项-警告-过敏反应过敏反应）。7.因为可能导致动脉导管提前闭合，在妊娠晚期应避免使用塞来昔布。【孕妇及哺乳期妇女用药】【孕妇及哺乳期妇女用药】致畸作用：致畸作用：妊娠期分级C级。在口服剂量 150mg/kg/天时（按AUC024计，暴露剂量约与临床剂量 200mg每日两次的 2 倍相当），可观察到胚胎异常的发生率增加，如：肋骨融合，胸骨节融合和胸骨节畸形。在两项关于大鼠的研究中，其中一项研究发现在口服剂量 30mg/kg/天时（按AUC024计，暴露剂量约与临床剂量 200mg每日两次的 6 倍相当），有剂量依赖的膈疝发生的增加。没有妊娠妇女应用塞来昔布的研究。只有当考虑潜在的益处大于对胎儿的危害时才可考虑在妊娠期使用塞来昔布。非致畸作用：非致畸作用：第页，共页1221 Version No:20120416 大鼠在口服塞来昔布剂量 50mg/kg/天时（按AUC024计，暴露剂量约与临床剂量 200mg每日两次的6 倍相当），会导致着床前、着床后流产和胚胎存活率的降低。此种作用是由于抑制前列腺素合成所致，对生殖功能并无永久的影响，在临床正常应用下不会发生此类情况。目前尚无塞来昔布对动脉导管闭合作用的人体研究评估资料。所以在怀孕的后 3 个月内要避免使用塞来昔布。分娩和生产：分娩和生产：大鼠在口服塞来昔布剂量高达 100mg/kg时（相当于按AUC024人体在 200mg每日两次时暴露剂量的约 7 倍），无证据表明其有延迟分娩和生产作用。塞来昔布对妊娠期妇女分娩和生产的影响尚不清楚。1321 Version No:20120416 哺乳期哺乳期：在哺乳大鼠中进行的研究显示塞来昔布能经乳汁分泌，浓度和血浆浓度相似。塞来昔布能否经哺乳妇【儿童用药】【儿童用药】目前尚无关于 18 岁以下儿童应用塞来昔布的疗效和安全性的资料。【老年用药】【老年用药】在各临床研究接受塞来昔布治疗的全部患者中，有超过 3300 例是 6574 岁的患者，而有约 1300例是在以肾小球滤过率（GFR），BUN 和肌酐检测肾功能，以出血时间，和血小板聚集试验检测血小板功【药物相互作用】一般情况：【药物相互作用】一般情况：当塞来昔布与有抑制 P450 2C9 作用的药物同时服用时，会产生明显的药物相互作用。体外的研究提临床研究发现：塞来昔布与氟康唑和锂之间有潜在明显药物相互作用。来自 NSAIDs 的经验提示：与速通常：通常：女的乳汁分泌尚不清楚。由于许多药物会经哺乳妇女的乳汁分泌和塞来昔布胶囊可能会对哺乳期婴幼儿引发潜在的严重不良反应，故应根据药物对母亲重要性的考虑，决定是否停止哺乳或停止用药。75 岁以上的。老年患者和年轻患者在药物的疗效和安全性方面未见明显的差异。能的临床研究中，发现在老年和年轻的志愿者中无差异。但是，服用其他 NSAIDs，包括选择性COX-2 抑制剂，老年患者发生致命性胃肠道事件和急性肾功能衰竭的自发性上市后报告多于年轻患者。（见注意事项注意事项-警告警告胃肠道胃肠道(GI)影响影响 消化道溃疡、出血和穿孔的风险消化道溃疡、出血和穿孔的风险）。示：塞来昔布不是细胞色素 P450 2C9，2C19 或 3A4 的抑制剂。尿和血管紧张素转化酶抑制剂有潜在的相互作用。研究了塞来昔布在体内与优降糖，酮康唑，甲氨喋呤，苯妥英和甲苯磺丁脲的药代动力学和药效学，未发现有重要临床意义的药物相互作用。第页，共页塞来昔布主要经肝脏细胞色素 P450 2C9 代谢。当塞来昔布与有抑制 2C9 作用的药物同时服用时应加注意。体外研究表明：尽管塞来昔布不是 P450 2D6 的底物，但是其抑制剂。所以其在体内有可能与需要经 P450 2D6 代谢的药物发生相互作用。血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素拮抗剂：血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素拮抗剂：有报道提示 NSAIDs 会减弱血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素拮抗剂的抗高血压作用。在同时服用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素拮抗剂和塞来昔布胶囊的患者中要考虑这种药物相互作用。速尿：速尿：临床研究和上市后监测显示：NSAIDs 在一些患者中会降低速尿和噻嗪类利尿药物的促尿钠排泄作用。这与肾脏的前列腺素合成被抑制有关。阿司匹林：阿司匹林：塞来昔布可以和低剂量的阿司匹林合用。然而与单独使用塞来昔布相比，同阿司匹林联合使用时胃肠道的溃疡和其他并发症的发生率会增加（见临床试验-特别研究-临床试验-特别研究-CLASSCLASS，注意事项-警告胃肠道（GI）影响 消化道溃疡、出血和穿孔的风险和警告-心血管影响，注意事项-警告胃肠道（GI）影响 消化道溃疡、出血和穿孔的风险和警告-心血管影响）。由于缺乏对血小板的作用，塞来昔布不能替代阿司匹林在预防心血管事件方面的治疗。由于缺乏对血小板的作用，塞来昔布不能替代阿司匹林在预防心血管事件方面的治疗。氟康唑：氟康唑：同时服用氟康唑 200mg 每日一次，塞来昔布的血药浓度升高两倍。这是由于塞来昔布经 P450 2C9的代谢被抑制（见药物代谢动力学-代谢药物代谢动力学-代谢）。接受氟康唑治疗的患者应给予塞来昔布最低的推荐剂量。锂：锂：在健康受试者中进行的研究表明：同时服用锂 450mg 每日两次和塞来昔布 200mg 每日两次的受试者中，锂稳态血浆浓度较单用锂的受试者升高了约 17%。对接受锂治疗的患者在开始使用和停用塞来昔布时，须密切观察。甲氨喋呤：甲氨喋呤：在一项类风湿关节炎患者服用甲氨喋呤的交叉设计的研究中，塞来昔布胶囊对甲氨喋呤的药代动力学无明显影响。华法林：华法林：接受华法林或其它类似药物治疗的患者，特别在开始服用塞来昔布的数天内或改变其剂量时，因第页，共页1421 Version No:20120416 为患者发生出血并发症的危险性增高，需监测患者的抗凝血活性。在一组每日服用 25mg 华法林的健康受试者中研究了塞来昔布对华法林抗凝作用的影响。在这些受试者中，通过凝血酶原时间测定证明塞来昔布不影响华法林的抗凝作用。而据上市后用药经验的报道：合用塞来昔布和华法林的患者中（主要是老年人）会有因凝血酶原时间延长而导致出血事件发生。【药物过量】【药物过量】在临床研究中没有服用塞来昔布过量的报告。12 例患者服用剂量高达 2400mg/天，共 10 天，没有引起严重的毒性。急性 NSAIDs 过量的症状通常限于疲倦、嗜睡、恶心、呕吐和上腹痛，经支持治疗后一般会缓解。亦会有胃肠道出血。罕见的有：高血压、急性肾衰、呼吸抑制和昏迷。治疗剂量下有过敏反应的报道，故过量时也可能出现。过量后应对症处理和支持治疗。没有特效的解毒剂。没有关于以血液透析去除塞来昔布的研究资料，但由于其血浆蛋白结合率高，过量时透析疗法可能无效。患者过量服药后 4 小时内如无症状或过量很大时，也可用药物催吐，和或活性炭(成人 60100g，儿童 12g/kg)，和或渗透性导泻等方法救治。因为蛋白结合率高，利尿、碱化尿液、血液透析或血液超滤可能无效。【临床试验】骨关节炎:【临床试验】骨关节炎:塞来昔布与安慰剂相比能显著减轻关节疼痛。在几项为期最长达 12 周、安慰剂和阳性药物对照的临床研究中评价了塞来昔布对膝关节炎和髋关节炎症状和体征的治疗。塞来昔布 100mg 每日两次或200mg 每日一次，改善了骨关节炎患者的 WOMAC(Western Ontario and McMaster Universities)骨关节炎指数（关于骨关节炎的关节疼痛，僵硬和功能的综合评价指标）。在三项为期 12 周，骨关节炎发作伴随疼痛的研究中，塞来昔布 100 mg 每日两次和 200mg 每日两次能在给药后的 2448 小时内明显减轻疼痛。塞来昔布 100mg 每日两次或 200 mg 每日两次其疗效与萘普生 500mg 每日两次相似。200mg每日两次的剂量与 100mg 每日两次相比未发现更明显的优势。当塞来昔布每日总剂量为 200mg 时，以100mg 每日两次或以 200mg 每日一次的方式服用的疗效等效。类风湿关节炎:类风湿关节炎:塞来昔布与安慰剂相比能显著减轻关节触痛/疼痛和关节肿胀。在几项为期最长达 24 周、安慰剂和阳性药物对照的临床研究中评价了塞来昔布对类风湿关节炎症状和体征的疗效。ACR20 反应指数（关于类风湿关节炎的临床，实验室和功能的综合评价指标），显示塞来昔布优于安慰剂。塞来昔布100mg 每日两次和 200mg 每日两次的疗效相似，且与萘普生 500mg 每日两次疗效相当。虽然塞来昔布100mg 每日两次和 200mg 每日两次的总体疗效相似，但有些患者在 200mg 每日两次中获得更多的益处。400mg 每日两次未见较 100200mg 每日两次更多的益处。镇痛作用，包括原发性痛经镇痛作用，包括原发性痛经：第页，共页1521 Version No:20120416 在口腔术后疼痛、骨科术后疼痛和原发性痛经的急性镇痛模型中，塞来昔布可缓解患者中度到重度的疼痛。单剂量（见用法用量用法用量）塞来昔布在 60 分钟内可缓解疼痛。特别研究 特别研究 塞来昔布长期关节炎安全性研究（CLASS）塞来昔布长期关节炎安全性研究（CLASS）塞来昔布长期关节炎安全性研究（CLASS）是一项在大约 5800 例骨关节炎和 2200 例类风湿关节炎患者中进行的上市后的前瞻性长期安全性终点研究。患者接受塞来昔布 400mg 每日两次(分别为骨关节炎和类风湿关节炎推荐剂量的 4 倍和 2 倍)、或布洛芬 800mg 每日三次、或双氯芬酸 75mg 每日两次（常用的治疗剂量）。塞来昔布（n=3987）和双氯芬酸（n=1996）平均使用 9 个月，布洛芬（n=1985）6 个月。该研究的主要终点是复杂性溃疡（胃肠道出血、穿孔或梗阻）的发生率。允许患者同时服用小剂量（325mg/d）阿司匹林预防心血管疾病（阿司匹林亚组：塞来昔布，n=882；双氯芬酸，n=445；布洛芬，n=412）。塞来昔布复杂性溃疡的发生率与布洛芬和双氯芬酸两组之和没有统计学意义。那些同时服用塞来昔布和小剂量阿司匹林（N=882）的患者复杂性溃疡的发生率比未用阿司匹林（N=3105）患者高 4 倍。在 9 个月时，服用小剂量阿司匹林和未服用小剂量阿司匹林复杂性溃疡的Kaplan Meier 比率分别为 1.12%和 0.32%(见注意事项-警告-胃肠道（GI）影响-消化道溃疡、出血和穿孔的风险注意事项-警告-胃肠道（GI）影响-消化道溃疡、出血和穿孔的风险)。使用塞来昔布 400mg 每日两次 9 个月时发生复杂性和症状性溃疡的估计累积率见表 2。表 2 还展示了年龄小于或大于 65 岁患者的结果。可能是使用阿司匹林者发生胃肠道事件的风险更高而导致了塞来昔布单独使用组和塞来昔布与阿司匹林合并使用组之间发生率的差异。表 2.根据危险因素，服用塞来昔布 400mg BID 患者 9 个月时复杂性和症状性溃疡的发生率(Kaplan-Meier 比率%)表 2.根据危险因素，服用塞来昔布 400mg BID 患者 9 个月时复杂性和症状性溃疡的发生率(Kaplan-Meier 比率%)所有患者 所有患者 单独服用塞来昔布（n=3105）0.78 塞来昔布和阿司匹林同时服用（n=882）2.19 患者65 岁 患者65 岁 单独服用塞来昔布（n=2025）0.47 塞来昔布和阿司匹林同时服用（n=403）1.26 患者65 岁 患者65 岁 单独服用塞来昔布（n=1080）1.40 塞来昔布和阿司匹林同时服用（n=479）3.06 第页，共页1621 Version No:20120416 在少数有溃疡病史的患者中，单独服用塞来昔布或塞来昔布与阿司匹林同时服用的患者在 48 周时发生复杂性和症状性溃疡的比例分别为 2.56%(n=243)和 6.85%(n=91)。这些结果在既往有溃疡病史的患者中时是预期的（见注意事项-注意事项-警告警告-胃肠道（GI）影响-胃肠道溃疡、出血和穿孔的风险胃肠道（GI）影响-胃肠道溃疡、出血和穿孔的风险和不良反应不良反应-CLASS 研究中的安全性资料-血液系统的事件CLASS 研究中的安全性资料-血液系统的事件）。心血管安全性也在 CLASS 试验中得到了评价。研究者报告的严重心血管血栓栓塞性不良事件（包括心肌梗死、肺动脉栓塞、深静脉血栓、不稳定心绞痛、短暂性缺血发作和缺血性脑血管事件）的Kaplan-Meimer 累积率证实，在塞来昔布、双氯芬酸和布洛芬治疗组之间没有差