第九章 化学治疗药.doc

第九章 化学治疗药Chemotherapeutic Agents要求：1. 熟悉喹诺酮类药物发展概况，掌握三代喹诺酮类药物的化学结构特征与药效特点。掌握吡哌酸、环丙沙星、诺氟沙星的化学名、结构、理化性质、体内代谢、合成及用途，、熟悉喹诺酮抗菌药物的作用机理、喹诺酮类药物的构效关系、喹诺酮类药物化学结构与毒性的关系。熟悉萘啶酸、左氟沙星、加替沙星、斯帕沙星的化学结构。2. 掌握抗结核药物化学结构分类，掌握异烟肼、乙胺丁醇的化学名、结构、理化性质、体内代谢及用途，掌握对氨基水杨酸、利福平的化学结构，熟悉利福霉素抗生素类结构和活性关系。熟悉对异烟肼的结构改造，熟悉乙胺丁醇的立体异构体与活性的关系。了解抗结核药物的发展，了解利福霉素类抗生素的发展。3. 掌握磺胺嘧啶、甲氧苄啶的化学名、结构、理化性质、体内代谢、合成及用途，了解磺胺类药物的发现过程，熟悉磺胺类药物的作用机制，掌握抗代谢理论，掌握磺胺类药物的结构与活性关系，甲氧苄啶的作用机理及了解抗菌增效剂的概况。4. 熟悉抗真菌抗生素的结构及药效特点，掌握硝酸益康唑、氟康唑的化学名、结构、理化性质、体内代谢、合成及用途，掌握唑类抗真菌药物的构效关系。熟悉抗真菌药物（合成药和抗生素）的作用机制，了解唑类抗真菌药物和其他类抗真菌药物的发展。5. 掌握盐酸金刚烷胺、利巴韦林、阿昔洛韦的化学名、结构、理化性质、体内代谢、合成及用途，熟悉抗病毒药物的分类和的研究进展，熟悉利巴韦林的构效关系和核苷类逆转录酶抑制剂的作用机理及构效关系，了解阿昔洛韦的作用机理和HIV蛋白酶抑制剂的概况。6. 熟悉咪唑类驱肠虫药的研究概况，掌握阿苯达唑、磷酸氯喹的化学名、结构、理化性质、体内代谢及用途，熟悉抗疟药物的发展概况及对天然产物的结构改造发现新药的过程。熟悉硫酸奎宁、青蒿素的结构和作用特点。第一节 喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents一、 喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents1962年发现一种具有新的结构类型的抗菌药萘啶酸（Nalidixic acid）。科学家的灵敏嗅觉导致许多学者重新致力于全合成抗菌药的研究，相比之下，用合成方法取得有效的抗菌药物比用发酵法制备抗生素乃价廉物美很多、至1978年十几年的发展，从已经合成的十多万个化合物中，开发出十多种最常用的喹诺酮类药物，其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美。二、 从抗菌活性分类 1、抗革兰氏阴性菌药物如奥索利酸（Oxolinic acid）、吡咯酸（Piromidic acid）。其抗菌谱窄，易形成耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。2、抗革兰氏阳性菌药物如西诺沙星（Cinoxacin），吡哌酸（Pipemidic Acid）。其中一些对尿路及肠道感染也有作用，副作用较少，在体内较稳定，药物以原形从尿中排出。3、抗革兰氏阳性与阴性菌药物对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作用。它们为一系列氟代喹诺酮化合物如环丙沙星（Ciprofloxacin），药代动力学参数及吸收、分布代谢状况均佳，是当前最常用的合成抗菌药。三、 从化学结构分类 萘啶酸类（Naphthyridinic Acides）;噌啉羧酸类（Cinnolinic Acids）;吡啶并嘧啶羧酸（Pyridopyrimidinic Acid）;喹啉羧酸类（Quinolinic Acids）. 四、 常见的喹诺酮类药物(一) 吡哌酸 Pipemidic Acid 1. 化学名：8-乙基-5，8-二氢-5-氧-2-（1-哌嗪基）吡啶并2，3-d嘧啶-6-羧酸 （8-Ethyl-5，8-dihydro-5-oxo-2-（1-piperazinyl）pyrido2，3-dpyrimidine-6-carboxylic acid）。2. 稠杂环的命名3. 吡哌酸的发现4. 喹诺酮类药物的作用机制5. 喹诺酮类药物的作用机制与药效团抑制细菌DNA的旋转酶和拓扑异构酶IV，DNA旋转酶对于细菌的复制、转录和修复起决定性作用。而拓扑异构酶IV则是在细胞壁的分裂中对细菌染色体的分裂起关键作用。喹诺酮类药物通过抑制上述两种酶，使细菌处于一种超螺旋状态，因而防止细菌的复制。6. 合成(二) 诺氟沙星 Norfloxacin 1. 化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸 （1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylic acid）。别名：氟哌酸2. 诺氟沙星的用途Norfloxacin为70年代末开发的喹诺酮类抗菌药，由于引入6位氟原子及分子中哌嗪基团的存在，使得此类药物具有良好的组织渗透性，具有抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和阳性菌都有明显的抑制作用，特别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强，临床上用于治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病 3. 构效关系研究 4. Norfloxacin结构改造得到的药物 5. Norfloxacin的稳定性Norfloxacin在室温下相对稳定，但对光照分解，可检出如下分解产物。在2mol/L盐酸中回流50小时，可生成69脱羧物。 (三) 盐酸环丙沙星 Ciprofloxacin Hydrochloride 1. 化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物 （1-Cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-（1-piperazinyl）-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride monohydrate）。2. 环丙沙星的用途Ciprofloxacin为Norfloxacin分子中1位乙基被环丙基取代所得的喹诺酮类抗菌药。虽然抗菌谱与Norfloxacin相似，但对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌，脆弱拟杆菌等的最低抑菌浓度（MIC90）为0.008-2g/ml，这显然优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。另外，对耐b-内酰胺类或耐庆大霉素的病源菌也显效，这使得Ciprofloxacin在临床上被广泛使用。3. Ciprofloxacin结构改造得到的药物 4. 环丙沙星的合成五、 喹诺酮类药物的构效关系 六、 喹诺酮的毒副作用1. 与金属离子络合（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）2. 光毒性3. 药物相互反应（与P450）4. 其它1) 中枢毒性（与GABA受体结合）2) 胃肠道反应和心脏毒性3) 与化学结构相关 第二节 抗结核药物Tuberculostatics分类1. 合成抗结核药: 异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇。2. 抗结核抗生素:1) 链霉素（Streptomycin）2) 卡那霉素（Kanamycin）3) 利福霉素（Rifamycins）4) 环丝氨酸（Cycloserin）5) 紫霉素（Viomycin）6) 卷曲（卷须）霉素（Capreomycin）等。 一、 异烟肼 Isoniazid 1. 化学名：4-吡啶甲酰肼（4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide）。别名：雷米封2. 药物的发现1) 1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，于1946年发现对氨基水杨酸（Para-aminosalicylic Acid）对结核杆菌有选择性抑制作用。 2) Isoniazid是在1952年被偶然发现对细胞内外的结核杆菌均显效的抗菌的药物。 3. 异烟肼的作用机制4. 构效关系5. Isoniazid腙类衍生物 6. 与金属离子作用1) 微量金属离子的存在可使Isoniazid溶液变色，故配制时，应避免与金属器皿接触。本品受光、重金属、温度、pH等因素影响变质后，分解出游离肼，使毒性增大，所以变质后不可药用。2) 本品在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐，异烟酰胺及二异烟酰双肼等。 7. 还原性Isoniazid分子中含有肼(-NHNH2)的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银。8. 代谢途径9. 合成10. 与异烟肼类似的抗结核药二、 对氨基水杨酸钠 Sodium Aminosalicylate 1. 化学名：4-氨基-2-羟基苯甲酸钠二水合物 2. 它是依据苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌呼吸这一事实，从代谢拮抗原理于1946年找到了Para-aminosalicylic Acid，它的作用机理为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖。当Sodium Aminosalicylate与Isoniazid共服时，发现它能减少Isoniazid乙酰化。 三、 盐酸乙胺丁醇 Ethambutol hydrochloride 1. 化学名：(2R,2R)-(+)-2，2-（1，2-乙二亚氨基）二-1-丁醇二盐酸盐2R,2R)-(+)-2，2-（ 1，2-Ethanediyldiimino）bis-1-butanol dihydrochloride2. 用途1962年研究1，2-亚乙胺衍生物时，发现乙胺丁醇，其右旋体有抗结核活性。主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的结核菌所引起的各型肺结核及肺外结核。与利福平合用，可提高疗效。四、 利福平 Rifampin 1. 化学名：3-（4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基甲基利福霉素（3-（4-methy- 1-piperazinyl）iminomethylrifamycin）。别名：甲哌利福霉素。2. 利福平的结构分析3. 利福平的衍生物练习1. 在异烟肼分子内含有一个(A) A.吡啶环 B.吡喃环 C.呋喃环 D.噻吩环 E.嘧啶环2. 利福平的结构特点为(C) A.氨基糖苷 B.异喹啉 C.大环内酯 D.硝基呋喃 E.咪唑3. 在喹诺酮类抗菌药的构效关系中，这类药物的必要基团是下列哪点(C) A 1位氮原子无取代 B 5位有氨基 C 3位上有羧基和4位是羰基 D 8位氟原子取代 E 7位无取代多选题4. 异烟肼具有下列哪些理化性质(ABD) A 与氨制硝酸银反应产生银镜反应 B 与铜离子反应生成有色的络合物 C 与溴水反应生成溴化物沉淀 D 与香草醛作用产生黄色沉淀 E 为白色结晶不溶于水5. 下列哪些药物可用于抗结核病 (AC) A 异烟肼 B 呋喃妥因 C 乙胺丁醇 D 克霉唑 E 甲硝唑第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists一、 引言1. 磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元2. 使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制3. 从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间4. 作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径5. 对药物化学的发展起到了重要的作用二、 磺胺类药物的结构三、 分类磺胺类药物按其作用时间长短可分为三类，1. 短效磺胺如磺胺异噁唑（Sulfafurazol） T 1/2 =6h ，2. 中效磺胺如磺胺嘧啶（Sulfadiazine） T 1/2 =11h，3. 长效磺胺如磺胺地索辛（Sulfadimethoxine）T 1/2=40h。(一) 磺胺嘧啶 Sulfadiazine1. 化学名：N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺 （4-Amino-N-2-pyrimidinyl benzenesulfonamide）。2. 磺胺嘧啶具有较强的抗菌作用和易渗入脑脊液中，是治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药物之一。3. 发现1) 发现-百浪多息1932年Domagk发现了百浪多息（Prontosil），可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染,次年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一病例。2) 发现-基本结构，偶氮基团不是生效基团 ，磺酰胺才有抗菌作用3) 发现-磺胺，早在1908年就被合成，仅作为合成偶氮染料的中间体4. 磺胺的快速发展至1946年共合成了5500余种磺胺类化合物，有20余种在临床上使用磺胺醋酰（Sulfacetamide）、Sulfadiazine、磺胺噻唑（Sulfathiazole）等由于Sulfadiazine在脑脊髓液中浓度较高，对预防和治疗流行性脑炎有突出作用，使其在临床上占有一席之地5. 作用机制-Wood-Fields学说 磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（P-Aminobenzoic Acid PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统PABA利用.6. 选择性1) 磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取FAH22) 微生物对磺胺类药物都敏感a) 微生物靠自身合成FAH2b) 一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续7. FAH4合成过程和磺胺类药物作用机理 8. 酸碱性1) Sulfadiazine钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出Sulfadiazine沉淀2) 稀盐酸、强碱中溶解9. 磺胺嘧啶盐1) 磺胺嘧啶银具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗感染，对绿脓杆菌有抑制作用2) 磺胺嘧啶锌用于烧伤、烫伤创面的抗感染10. 磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazol 1) 1962年问世，半衰期为11小时，抗菌作用较强。2) 与抗菌增效剂Trimethoprim合用，这种复方制剂被称为复方新诺明，即将Sulfamethoxazole和Trimethoprim按5：1比例配伍.11. 近年来磺胺类药物研究 12. 构效关系(二) 甲氧苄啶 Trimethoprim1. 化学名： 5-（3，4，5-三甲氧基苯基）甲基-2，4-嘧啶二胺 （5-（3，4，5-trimethoxyphenyl）methyl-2，4-pyrimidine diamine）,TMP。2. 发现1) Trimethoprim是在研究5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药。2) 它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抑制作用。3. 抗菌增效剂1) 抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和。2) 抗菌增效剂的种类很多，作用机制也各不相同。磺胺类药物的抗菌增效剂主要是作用于叶酸合成途径中的不同酶，在和磺胺药物一起合用时，对细菌的代谢途径产生双重阻断作用，从而使磺胺药物的抗菌作用增强数倍或数十倍，同时，对细菌的耐药性也减少。4. 增效的机制5. 甲氧苄啶的结构改造及产品6. 与其它抗生素合用Trimethoprim除与磺胺类药物合用外，还可增强多种抗生素（如四环素、庆大霉素）的抗菌作用。Trimethoprim的抗菌谱与磺胺类药物类似。最低抑菌浓度低于10mg/L。单用时易引起细菌的耐药性。 7. 毒性1) 人和动物辅酶F的合成过程与微生物相同.2) Trimethoprim对人和动物的二氢叶酸还原酶的亲和力要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱10000至60000倍，所以，它对人和动物的影响很小，其毒性也较弱。 8. 合成第四节 抗真菌药物Antifugals Drugs一、 引言(一) 浅表层真菌感染1. 常见病表现在皮肤、粘膜、皮下组织2. 由于居住环境较差、气候潮湿，卫生习惯不好，生活质量低下的人群更易发生(二) 深部脏器的真菌感染1. 发病率愈来愈高，也愈来愈严重1) 抗生素的大量使用或滥用，菌群失调2) 免疫抑制剂的大量应用，皮质激素、器官移植3) 白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力2. 对抗真菌药物的研究与开发受到重视二、 抗真菌药物 Antifugals Drugs1. 抗真菌抗生素2. 唑类抗真菌药物3. 其它抗真菌药物(一) 抗真菌抗生素 两性霉素BAmphotericinB 本品结构中有一氨基和羧基，故兼有酸碱两性。多烯类抗生素主要用于深部真菌感染，此类抗生素与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。除支原菌外，细胞上缺少甾醇的细菌不能被多烯类抗生素所作用。游离甾醇和细胞膜上甾醇竞争多烯类抗生素，而使多烯类抗生素作用减少。 (二) 唑类抗真菌药物硝酸益康唑Econazole nitrate 1. 化学名：1-2-（4-氯苯基）甲氧基-2-（2，4-二氯苯基）乙基-1H-咪唑硝酸盐1-2-（4-chlorophenyl）methoxy-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl-1H-imidazole Nitrate 2. 发现1) 1969年，克霉唑与咪康唑作为抗真菌药用于临床，2) 咪康唑可以口服用药，3) 抗真菌药的新结构类型，4) 治疗外表及体内深度的霉菌感染。5) 推动了唑类抗真菌药物的快速发展3. 化学结构特点Econazole的化学结构特点可以看作为乙醇的取代物，其中羟基为氯苯醚，C-1被二氯苯基取代，C-2通过N与咪唑基联结，因而C-1是手性碳，药物应具有旋光性，临床使用消旋体。 4. 作用机制Econazole 及其它唑类抗真菌药物通过抑制真菌细胞色素P-450，抑制真菌细胞内麦角甾醇的生物合成而起作用。 5. 益康唑的合成氟康唑 Fluconazole1. 化学名：2-（2，4-二氟苯基）-1，3-双-（1H-1，2，4-三氮唑-1-基）-2-丙醇2-（2，4-Diflurophenyl）-1，3-bis-（1H-1，2，4-triazole-yl）-2-propanol 2. 发现1) Fluconazole是根据咪唑类抗真菌药物构效关系研究结果，以三氮唑替换咪唑环后，得到的抗真菌药物。2) 它与蛋白结合率较低，且生物利用度高并具有穿透中枢的特点。Fluconazole对新型隐球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等有抗菌作用。 3. 作用机制1) 对真菌的细胞色素P-450有高度的选择性2) 使真菌细胞失去正常的甾醇A. 14-甲基甾醇在真菌细胞内蓄积B. 抑制真菌4. 氟康唑的合成三、 唑类抗真菌药物的构效关系四、 其它抗真菌药物 第五节抗病毒药物Antiviral Agents一、 病毒1. 病毒是能感染所有生物细胞的微小有机体2. 利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖病毒一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内3. 被某种发病因子激活，就可以在动物或人体内产生细胞毒性或引起各种疾病二、 理想的抗病毒药物1. 能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢2. 至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的3. 许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体亦产生毒性三、 分类1. 三环胺类抗病毒药物2. 核苷类抗病毒药物 3. 其它类抗抗病毒药物膦甲酸钠 Foscarnet sodium能竞争性地抑制多种病毒DNA聚合酶，对人巨细胞病毒（CMV），乙肝病毒（HBV），HIV-1逆转录病毒和甲型、乙型流感病毒等也有非竞争性地抑制作用。(一) 盐酸金刚烷胺 Amantadine Hydrochloride 1. 化学名为：三环3.3.1.13,7癸烷-1-胺盐酸盐（Tricyclo3.3.1.13,7decan-1-amine hydrochloride）。2. 作用1) Amantadine在临床上能有效预防和治疗所有A型流感毒株，尤其是亚洲流感病毒A2型毒株，2) 对德国水瘟病毒、B型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞体病毒和某些RNA病毒也具有一定的活性。3) 在体外和动物模型中，对人体不同亚型的原型A流感病毒也有抑制作用。 3. 代谢1) 口服吸收好2) 可通过血脑屏障3) T1/2 1520小时4) 尚无Amantadine的代谢产物的报导4. 类似物(二) 利巴韦林 Ribavirin 1. 化学名：1-b-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酰胺（1-b-D-Ribofuranosyl-1H-1，2，4-triazole-3-carboxamide）。三氮唑核苷，病毒唑 2. 临床应用1) Ribavirin为广谱抗病毒药，2) 用于治疗麻疹、水瘟、腮腺类等3) 也可用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒感染4) 静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎5) 对流行性出血热有效3. 合成(三) 齐多夫定 Zidovudine 1. 化学名：3-叠氮基-2 ，3 -双脱氧胸腺嘧啶核苷；3 -Azido-2 ,3 -deoxythymidine, AZT.2. 研究历程1) AZT于1964年首次合成。2) 曾作为抗癌剂，后来被证明具有抗鼠逆转录酶活性。3) 1972年被用于抑制单纯疱疹病毒复制的研究。4) 1984年发现其对HIV有抑制作用。5) 1987年被批准作为第一个抗AIDS药物上市。3. Zidovudine为脱氧胸苷（dT）C3 -位的羟基被叠氮基取代的类似物，它由一对苏型和赤型异构体组成，由于苏型不能进行磷酸化，因而没有活性。4. 合成(四) 阿昔洛韦 Acyclovir 1. 化学名：9-（2-羟乙氧基甲基）鸟嘌呤（9-（2-Hydroxyethoxymethyl）guanine）。又名无环鸟苷 2. Acyclovir为开环的核苷类抗病毒药物，为第一个上市的非糖苷类核苷类似物，系广谱抗病毒药物。现已作为抗疱疹病毒首选药物，广泛用于治疗疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、全身性带状疱疹和疱疹性脑炎及治疗病毒性乙型肝炎。 3. 代谢4. 脱氧无环鸟苷脱氧无环鸟苷为Acyclovir的水溶性衍生物，可用于水痘带状疱疹病毒感染，这源于它在体内可被黄嘌呤氧化酶迅速代谢成Acyclovir。5. 合成第六节抗寄生虫药Antiparasitic Drugs一、 驱肠虫药 驱肠虫药是作用于肠寄生虫、蛔虫、钩虫、蛲虫、涤虫，将其杀死或驱出体外的药物阿苯达唑 Albendazole1. 化学名：（5-丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸甲酯（5-Propylthio）-1H-benzimidazol-2-ylcarbamic acid methy ester）。 2. 结构特点3. 发现1) 左旋咪唑是一种广谱的驱肠虫药，选择地抑制虫体肌肉中的琥珀酸脱氢酶，使延胡素酸不能还原为琥珀酸，影响虫体肌肉的无氧代谢，减少能量的产生，虫体肌肉麻痹后，虫随粪便排出体外。2) 发现-苯并咪唑保留左旋咪唑分子中的咪唑环，将氢化噻唑环打开4. 合成5. 毒副作用孕妇禁用，有致畸作用和胚胎毒性 二、抗血吸虫病药(一) 血吸虫病是全世界流行最广，危害人民健康最严重的寄生虫病(二) 血吸虫分类1. 曼氏血吸虫2. 埃及血吸虫3. 日本血吸虫我国流行的由日本血吸虫引起(三) 血吸虫病治疗药1. 锑剂2. 非锑剂锑剂的毒性较大，现已较少使用(四) 抗血吸虫病药 吡喹酮Praziquantel 1. 化学名：2-（环己甲酰基）-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪并2，1-a异喹啉-4-酮（2-（Cyclohexylcarbonyl）-1，2，3，6，7，11b-hexahydro-4H-pyrazino 2，1-a isoquinolin-4- one）。 2. 光学活性1) 左旋体的疗效高于消旋体2) 用消旋体3. 作用1) Praziquantel为一新型的广谱抗寄生虫药，对日本血吸虫有杀灭作用。A. Praziquantel低浓度时（5g/ml），可刺激血吸虫使其活性加强，B. 较高浓度时（5mg/ml）虫体即孪缩。2) 疗效高、疗程短、代谢快、毒性低4. 合成三、抗疟药 (一) 奎宁Quinine 1. 化学名：6-甲氧基-a-（5-乙烯基-2-奎宁环基）-4-羟甲基喹啉甲醇：6-Methoxy-a-（vinyl-2-quiniclidinyl）-4-quinoline methanol。2. 发现1) 1820年从金鸡纳树皮中提取得到Quinine2) 1945年Woodward和Doering全合成Quinine，这为现代有机合成化学中的一个重要里程碑。 3. Quinine的结构特点1) 两部分组成：喹啉及通过醇与哌啶双环相连2) 四个手性碳：C-3、C-4、C-8、C-94. Quinine的前药：优喹宁（Euquinine）Quinine的苦味消失，但仍保留其抗疟作用，口服后在消化道内水解出Quinine。适于儿童患者服用。 5. Quinine的代谢途径 1) Quinine口服后迅速并完全被吸收，广泛分布于全身。2) Quinine可以进入脑、脑脊液中，可通过胎盘并分泌于乳汁。3) 其主要代谢途径多为羟基化，羟化多发生在喹啉环的2位，其次发生在喹核碱的6位，未代谢的原药占520 。6. 结构改造后新药(二) 磷酸氯喹Chloroquine phosphate 1. 化学名： N1，N1-二乙基-N4-（7-氯-4-喹啉基）-1，4-戊二胺二磷酸盐（N4-（7-Chloro-4-quinolinyl）-N1，N1-diethyl-1，4-pentanediamine diphosphate）。 2. 发现1) 抗疟药在战争中被列为战略物资，战争双方常切断Quinine供应作为致胜手段之一，2) 被动方则力图寻找其合成代用品，因而每次世界大战中科学工作者为合成抗疟药的研制付出了巨大努力，异喹啉类合成抗疟药就是这样发明的。3) 从化学角度来看，对Quinine的构效关系研究认为，具有胺基侧链的喹啉化合物是抗疟药的基本药效基团。在Chloroquine分子中喹啉4位侧链是二乙基戊二胺，因而有两个碱性部位，可以成盐。 4) 将碱性侧链引入4-氨基喹啉衍生物获得对裂殖原虫最显速效杀虫作用，其中最为突出的为Chloroquine，它对人类健康作出了重大贡献。5) 虽然在世界多数地区已经出现对恶性疟原虫的耐药性，但Chloroquine至今对三日疟原虫和卵形疟原虫都十分敏感，对间日疟原虫，仍保持较高的治疗价值。 3. 作用机理-影响DNA复制Chloroquine的作用机理为它能进入疟原虫体后，其分子插入DNA双螺旋链之间，形成稳定的复合物，从而影响DNA复制、RNA的转录和蛋白质的合成。4. 作用机理-细胞液的pH值变化1) Chloroquine为弱碱性药物2) 大量进入疟原虫体内，必然使其细胞液的pH值增大3) 形成对蛋白质分解酶不利的环境4) 使疟原虫分解和利用血红蛋白的能力降低，导致必需氨基酸缺乏5) 可干扰疟原虫的繁殖5. 合成(三) 青蒿素Artemisinin 1. Artemisinin是我国科学家在1971年首次从菊科植物黄花蒿（Aremisia annua Linn）提出的新型结构的倍半萜内酯2. 化学名：( 3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)八氢-3，6，9-三甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃4，3-j-1，2-苯并二塞平-10（3H）-酮3. 缺点：口服活性低、溶解度小、复发率高等缺点，扩大应用受到影响4. 发现-青蒿素衍生物1) 合成或半合成大量的衍生物2) C-10羰基还原得到二氢青蒿素，为Artemisinin在体内还原代谢物，抗鼠疟比Artemisinin强一倍5. 结构与活性关系研究1) 内过氧化物对活性存在是必需的，脱氧青蒿素，完全失去抗疟活性2) 活性的存在归于，内过氧化物-缩酮-乙缩醛-内酯的结构6. 构效关系1) 1 0 位羰基被还原为Dihydroartemisinin，活性大于Artemisinin2) Dihydroartemisinin的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活性3) 引入亲水性基团和使其极性增大，则导致抗疟活性减少4) 亲酯性是非常重要的