神经性疼痛的治疗现状及进展.pdf

1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/神经性疼痛的治疗现状及进展钱滔来 高崇荣(中华疼痛学会第一临床中心,广州510260;广州医学院第二附属医院疼痛科)摘要 神经性疼痛的治疗非常棘手,近年来虽然在基础研究方面突飞猛进,然而临床上的治疗手段仍然有限,并且治疗效果并不理想。但对神经性疼痛治疗方法的研究如脉冲射频、神经调节术和新开发的治疗药物如辅助性镇痛药、抗肿瘤药所呈现的疗效为神经性疼痛的治疗提供了乐观的前景。关键词 神经性疼痛;治疗 国际疼痛研究会将神经性疼痛定义为:“原发或原发病灶引发的或神经系统的功能障碍所引起的疼痛”1。神经系统内的损伤或功能障碍,被认为是外周 神 经 性 疼 痛 或 中 枢 性 疼 痛 的 主 要 病 源。Dworkin认为神经性疼痛即是通常所指的慢性疼痛,即持续超过三个月或在疾病治愈后持续时间超出正常范围的疼痛2。感染、创伤、机体代谢性疾病、恶性肿瘤的化疗、外科手术、射线、神经毒性药物、神经受压、炎症和肿瘤的侵袭都可以引起外周神经性疼痛和中枢神经性疼痛。目前,药物治疗仍然是慢性神经性疼痛治疗的主要手段,微创治疗在临床实践中已取得一些可喜的进展。一、药物治疗用药物治疗神经性疼痛时应该根据每一个病人的基本发病机制进行选择。用于治疗慢性神经性疼痛的药物目前主要有抗惊厥药、三环类抗抑郁药、N2甲基2D2天门冬氨酸(NMDA)拮抗剂、离子通道阻滞剂、非甾体类抗炎药(NSAID)、局部麻醉剂、辣椒素受体阻滞剂、抗高血压药、吗啡类药物和GABA受体激动剂等。近年来还出现了一些新类型药物,如加巴喷丁和抗肿瘤药等3。加巴喷丁(Gabaphentin)是一种抗惊厥药,近年来国际上广泛用于神经性疼痛的治疗,因其疗效确切,副作用小,而成为神经性疼痛治疗的首选药物。剂型为300mg/胶囊,使用时可由300mg开始由小到大逐级加量,日服用的剂量最大可达4800mg,目前国内还没有上市。在此之前,三环类抗抑郁药是治疗神经性疼痛的首选药物,常用的药物有阿米替林、丙米嗪和氯丙米嗪等,但其严重的副作用(如心律失常、体位性低血压、失忆、口干和嗜睡等)使其迅速被加巴喷丁所取代4。选择性52羟色胺再吸收抑制剂的代表性药物有盐酸氟西汀(商品名为百忧解),虽然起效缓慢、疗程长、费用昂贵,但它治疗神经性疼痛的良好效果使得它的使用越来越广泛。NMDA拮抗剂中一个新药就是美金刚(Memantine),其试验结果证明口服40mg可以明显减轻夜间疼痛。目前正在进行第三阶段的临床试验4。辣椒素是从辣椒提取的刺激性物质,对感觉神经具有选择性作用,能耗竭神经末稍的神经肽类物质,对热刺激痛觉过敏可能起主要作用。在局部使用,可治疗糖尿病性神经性痛、带状疱疹后神经性痛以及由某些化学物质如前列腺素引起的异常疼痛。辣椒素受体的抑制剂能产生良好的镇痛效果,在动物试验的基础上已发现一些辣椒素受体的抑制剂,但目前还不能用于临床,因为毒副作用大而且价格昂贵,故研制毒副作用小、具有商品化的辣椒素受体的抑制剂,已成为新的研究热点5。近年来新发现一些具有治疗神经性疼痛作用的抗肿瘤药物如长春新碱和阿霉素等,它们具有神经毒性,能治疗神经性疼痛。Abdi认为用神经毒性药物治疗神经性疼痛至少对部分患者是有用的。他提出了和祖国医学相似的一个理论:以毒攻毒6。KRN5500是一种特殊的阿霉素衍生物,最近研究的结果显示它在神经性疼痛动物模型上具有确切的镇痛效果7。展望未来,在治疗神经性疼痛药物的研究上,将会把注意力转向那些可以对抗神经性疼痛药物的新作用上来。二、神经调节术自1967年神经调节术用于治疗神经性疼痛以来,目前通过在硬膜外腔或大脑皮层放置电极刺激脊髓或大脑运动皮层的神经调节方法已逐渐被广泛用于治疗顽固性中枢和外周神经性疼痛。这种方法的原理是通过电极适当地刺激能产生疼痛的目标神经,从而产生麻木样的感觉来覆盖疼痛区域,从而达503中国疼痛医学杂志Chinese Journal of Pain Medicine 2004,10,(5)1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/到缓解疼痛的目的。临床适应证:神经性疼痛(如背部手术后综合征、神经根病、慢性区域疼痛综合征和外周神经损伤)、局部缺血性疼痛(如周围血管性疾病和咽峡炎)、癫痫发作、帕金森综合征相关的运动障碍(如震颤、瘫痪、强直和运动障碍)和其它功能紊乱8。神经调节的方法主要有脊髓刺激术(SpinalCord Stimulation,SCS)和大脑运动皮层刺激术(Motor Cortex Stimulation,MCS)。(一)脊髓刺激术(SCS)85%以上的神经调节术是将刺激电极放置于硬膜外腔,早期是将电极放置于脊髓背侧柱。目前,SCS的长期效果尚不确切,但是,最近在电极形状、电极放置及定位方法、以及正负极刺激程序设计的研究进展,为提高长期疗效提供了新的希望,使它在神经性疼痛的治疗方面的适应证增加。但操作时必须注意:(1)刺激引起的感觉异常必须完全覆盖疼痛区域并且永久地维持,否则临床效果容易丧失;(2)为了使刺激引起的感觉异常的区域能最大限度地覆盖疼痛区域,使用电极的负极进行刺激的区域应集中于脊髓背侧柱的区域;(3)如果患者有双侧的疼痛,那么负极的区域应集中于脊髓中线;(4)如果患者的疼痛是单侧的和节段性的,电极应尽可能放置于外侧,以便能主要刺激背根区域9。并发症:神经纤维变性及疼痛复发;电极的位置改变,导致其它区域发生感觉异常,从而不能完全覆盖疼痛区域;电极在体内放置过久后,其周围组织发生水肿,纤维组织包裹电极和电极附近的瘢痕组织增生而使刺激的强度发生改变,从而使感觉异常的区域发生改变,导致疼痛缓解失败;电极或/和导线发生机械断裂10。(二)大脑运动皮层刺激术(MCS)与SCS相比,MCS早在1930年就发明了,但当时用于确定大脑皮层的功能区,直到1979年,MCS才用于治疗目的。由于刺激的部位不同,因此其结果也与SCS不同,除了对中枢神经性疼痛有良好的作用外,对外周神经性疼痛也有一定的效果。Carrol等用MCS治疗3例患肢痛患者,1例肿瘤相关的患肢痛患者无效,另外2例是损伤后神经痛患者,其中1例的疼痛缓解为90%,另1例无效11。MCS的作用机理目前还不清楚,一些学者认为MCS术并不是作用于电极下的大脑皮层,而是作用于下面的神经元,另一些人则认为是背侧丘脑。Canavero等人对近10年来用MCS治疗神经性疼痛的研究结果进行了分析。在所有使用MCS进行治疗的患者中,大约有50%的中枢性疼痛的患者获得了满意而长久的疼痛缓解。而对于外周神经性疼痛则由于数量太少而难以得出结论。对于中枢性疼痛,MCS比SCS有优越性和较少的并发症,通常在药物治疗无效后,MCS就成了治疗中枢性疼痛的方法。MCS治疗外周神经性疼痛的效果仍在研究中12。MCS的副作用及并发症:癫痫小发作或全身发作,硬膜外血肿,疼痛加重,刺激装置的机械故障(导线断裂、断电)等12。三、神经破坏术对神经进行破坏的方法主要有化学方法和物理方法。神经破坏术一般是在患者对所有的疼痛治疗手段都无效后,作为最后的措施而使用。(一)化学药物毁损术 目前用酒精、酚甘油及苯酚对神经进行毁损仍被广泛使用。然而,近年来越来越多的学者不主张使用这种方法。因为使用这种方法治疗神经性疼痛时要面临以下三个问题:(1)治疗神经性疼痛的效果有质疑;(2)酚甘油或酒精的推荐使用剂量是多少;(3)这种治疗方法的风险有多大?针对这三个问题,Furlan等人经过系统的查阅文献后,得出结论:基于病例的报道和系统的文献调查,化学药物毁损腰交感神经术看起来最多只有暂时性的效果,能限制皮肤的异常疼痛。尽管化学毁损腰交感神经术受到患者的欢迎,但只有少数患者获得确切的效果,说明有必要对这种治疗方法进行进一步研究与评估13。Furlan等强烈建议:临床医师在使用这种治疗方法的前后应对患者的多种疼痛问题进行准确的测试,以证实这种治疗方法的有效性。这样的测试包括进行性的自发性疼痛和多种刺激引起的诱发性疼痛(皮肤的异常疼痛、针刺痛觉过敏、冷刺激异常疼痛、压痛和肌肉运动与感觉的异常疼痛)。此外有必要告知患者:(1)这种治疗方法的短期表现,(2)疼痛可能会复发或者疼痛治疗效果可能欠佳,(3)可能存在的并发症13。(二)物理方法毁损术 近年来一个新进展就是射频热凝毁损神经术。射频热凝分为连续射频和脉冲射频。在连续射频中,当射频电流通过神经组织时,神经组织因电阻抗效应而发热,温度可达6580,从而使神经变性阻断痛觉的传导,达到疼痛缓解的目的。而脉冲射频的机理目前还不十分清楚,它的温度通常在3845 之间,这样低的温度认为603中国疼痛医学杂志Chinese Journal of Pain Medicine 2004,10,(5)1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/是不能使神经变性的,对神经性疼痛的治疗效果不如连续射频那样确切。推测脉冲射频缓解疼痛的机制主要是作用于脊髓背根节、脊髓背角以及分子水平14。与化学药物毁损术相比,射频术因为并发症少,定位准确、对组织创伤少而且效果显著、疼痛的复发率低等诸多优点而受到越来越广泛的使用,成为目前以及将来疼痛治疗的主要手段之一。如果能基本确定疼痛的神经来源,就可以对该神经进行毁损从而达到治疗疼痛的目的。因此在进行射频热凝之前必须行试验性的神经阻滞15。目前用脉冲射频处理脊髓背根节治疗由外伤性脊髓损伤引起的顽固性中枢性神经痛是研究热点之一。而连续射频可用于治疗马尾神经损伤性神经痛以及对三叉神经、脊神经后支、枕大神经、面神经、肋间神经和交感神经等进行毁损。随着对射频的研究深入,射频热凝毁损神经术的应用范围还会越来越大15。结语随着人口的老龄化,神经性疼痛的发病率将逐渐增加。神经性疼痛综合征(包括PHN、PDN、和脑卒中后神经性疼痛)在老年人中的发病率较高;另一方面是癌症、HIV、糖尿病和其它经常引发神经性疼痛的疾病患者中长期存活的病人增多;另外,药物和外科手术治疗肿瘤和其它疾病时也可以产生神经性疼痛。然而,目前很多神经性疼痛病人的治疗是很棘手的。因此,对神经性疼痛治疗方法的研究和开发新的治疗药物具有重要意义1。参考文献1Merskey H,Bogduk N.Classification of chronicpain:descriptions of chronic pain syndromes anddefinitions of pain termsPRE,2nd ed.Seattle,WA:IASP Press,1994.2Dworkin RH.An Overview of Neuropathic Pain:Syndromes,Symptoms,Signs,andSeveralMechanisms.Clin J Pain,2002,18?343349.3Kopf A,Ruf W.Novel drugs for neuropathicpain.Curr Opin Anaesthesiol,2000,13?577583.4Ahn SH,Park HW,Lee BS,et al.GabapentinEffect on Neuropathic Pain Compared 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