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【疾病名】亚临床甲状腺功能减退症【英文名】subclinical hypothyroidism【别名】甲状腺储量减少；潜伏期型甲减；轻微型甲减；生化性甲减；亚临床甲减；亚临床型甲状腺机能减退；亚临床型甲状腺机能减退症【ICD 号】E02【病因和发病机制研究的进展】1.病因研究进展 亚临床甲减的发病与很多因素有关，主要是自身免疫性甲状腺炎及甲减治疗不足，另外还有甲亢经药物、手术或放射治疗后，颈部有外照射史，服用含碘的药物(如锂、胺碘酮等)，患有其它自身免疫病(如 1 型糖尿病)，产后甲状腺炎，服用免疫反应调节剂(如 IFN3)等，但大多数人无明显的危险因素。(1)分类：Chu 等依据原因不同将亚临床甲减分为五类：轻度未发现的甲状腺功能减退(慢性自身免疫性甲状腺炎、颈部外照射、其它原因)；甲减治疗不足；甲亢治疗过度；短暂的甲状腺轴紊乱；确定 TSH 正常参考范围时被排除在上限之外的甲状腺正常者(2.5%)。(2)分期：同时还将甲状腺功能减退的全程分为四期：第一期，TRH 兴奋实验阳性，TSH 位于正常上限，FT?正常；第二期，TSH 在 510mU/L；第三期，TSH 明显升高，超过 10mU/L；第四期，明显甲减(TSH 升高、FT?下降)。显然，目前公认的亚临床甲减患者指第二、三期甲状腺功能减退者。2.发病机制研究进展【诊断研究进展】1.辅助诊断检查进展 (1)实验室检查进展：亚临床甲减的不良后果有两个，一是发展为临床甲减，二是导致血脂增高、动脉粥样硬化和缺血性心脏病。促进亚临床甲减发展为临床甲减的主要因素有两个：血清 TSH 水平和甲状腺自身抗体滴度主要指甲状腺过氧化物酶抗体(TQOAb)，两个因素有叠加作用。英国甲状腺疾病前瞻性研究Whickham 研究对 200 例亚临床甲减患者随访 22 年，单纯血清 TSH 增高者(4mU/L)27%发展为临床甲减；单纯血清甲状腺自身抗体阳性者 33%发展为临床甲减；TSH 增高伴甲状腺自身抗体阳性者 55%发展为临床甲减；血清 TSH水平越高、甲状腺自身抗体的滴度越高，越容易发展为临床甲减。国内一组对93 例亚临床甲减随访 1218 个月，甲状腺功能复查 59 例(63.4%)转为正常，28 例(30.1%)依然为亚临床甲减，4 例(4.3%)发展为临床甲减，2 例(2.2%)发展为临床甲亢。发展为临床甲减的 4 例患者皆为自身免疫性甲状腺炎，TPOAb 4701000U/ml，甲状腺球蛋白抗体(TgAb)303000U/ml，TSH 820mU/L。血清 TSH 是诊断亚临床甲减和估价其预后的主要指标。因为本病完全依赖血清 TSH 值诊断，所以统一血清 TSH 的测定方法和上限标准至关重要。但是目前 TSH 的测定方法已经经历了三代改进，各国使用的试剂盒方法不同，生产厂商和产地不同。即使是同一方法，各个实验室的正常值也不相同。国际上诊断亚临床甲减的血清 TSH 上限值波动在 4.06.0mU/L 之间，所以造成亚临床甲减的患病率的差异显著。我们应用固相化学发光酶免疫分析法(Immuno-chemilu minesence assay，ICMA)(美国 DPC 公司产品)，测定 2247 名正常人即无甲状腺疾病的既往史、家族史，血清 TPOAb、TgAb、甲状腺球蛋白(Tg)正常，甲状腺 B 超检查正常者血清 TSH，获得的 TSH 正常值在 3.04.8mU/L。所以我们在诊断亚临床甲减中采用了血清 TSH4.8mU/L 的标准。甲状腺自身抗体(TPOAb、TgAb)是分析亚临床甲减病因和估价其预后的重要指标。但是这个指标存在与 TSH 同样的问题，由于测定方法不同、试剂的产地不同，各家实验室正常值范围差异很大。测定方法从经典的血凝法、免疫荧光法、放射免疫法改进为现在普遍应用的 ELISA 法、化学发光法等，测定的敏感性显著增加。尽管英国国家生物标准和质控委员会能够提供这两个指标的标准化血清(MRC65/93、MRC66/387)，但是指标的标准化问题始终没有得到解决。国内一组应用 ICMA 法(美国 DPC 公司产品)测定 2677 名正常人(即无甲状腺疾病的既往史、家族史，血清 TSH 在 3.04.8mU/L 之间，甲状腺 B 超检查正常)的血清甲状腺自身抗体，TPOAb 的 95%正常区间为 038U/ml，TgAb 的 95%正常区间为 037U/ml。应用这个正常值，普查 3761 人，TPOAb 阳性率为 10.9%，TgAb阳性率 9.1%。这个阳性率与 1998 年美国国家健康和营养调查(NHANES)中获得的 TPOAb 阳性率 12%，TgAb 阳性率 10%的结果十分相似。正常人群中存在的低滴度甲状腺自身抗体的意义尚不清楚。经分析甲状腺自身抗体滴度与血清TSH 值异常(即3.0mU/L 和4.8mU/L 的发生率)之间的关系，我们采用 TPOAb50U/ml、TgAb40U/ml 作为与疾病相关的的分割点。这个分割点的特异性达到 95%。亚临床甲减对血脂的影响研究很多，普遍认为亚临床甲减导致低密度脂蛋白(LDL)和总胆固醇(TC)增高，高密度脂蛋白(HDL)减低、脂蛋白 A 增加。Colorado 研究(亚临床甲减 2336 例)发现血清 TSH 浓度每增加 1.0mU/L，血清TC 女性上升 3.5mg/dl，男性上升 6.2mg/dl。对 13 项用 L-T?干预亚临床甲减临床研究的综合分析发现 L-T?治疗前平均血清 TSH 10.8mU/L，治疗后下降至2.8mU/L。治疗后血清 TC 平均减少 0.21mmol/L，LDL 平均减少 0.26mmol/L；HDL 平均增加 0.083mmol/L，甘油三酯平均减少 0.014mmol/L，脂蛋白 B 平均减少 8.5mg/dL，脂蛋白 A 平均增加 1.1mg/dL，结论是 L-T?治疗亚临床甲减可以导致总胆固醇和 LDL 轻度减低。其它的变化都没有统计学意义。最近欧洲的鹿特丹研究(亚临床甲减 1055 例，平均年龄 69 岁)发现亚临床甲减患者的主动脉粥样硬化和心肌梗塞的患病率显著增高，与高胆固醇血症、高血压、吸烟和糖尿病一样构成心肌梗塞的独立危险因素。亚临床甲减发生主动脉粥样硬化和心肌梗塞的危险度分别为 1.9 和 3.1。但是 Whickham 研究 22 年随访资料的多因素回归分析没有发现亚临床甲减与缺血性心脏病的关系。亚临床甲减还可以导致抑郁、女性排卵障碍、怀孕率低、流产率高、影响胎儿的存活率和智力发育等。(2)特殊检查进展：2.临床诊断进展【治疗与预防方法研究的进展】1.治疗目的 (1)防止演变为明显甲减：亚甲减患者如不经治疗，将发展为临床甲减。一项研究报告发现，如果 TSH 大于 5mU/L，甲状腺自身抗体阴性，20 年后变成明显甲减的危险性有 4%，而 TSH 小于 2.5mU/L 者，危险性仅为 1%。如果是老年女性，存在甲状腺自身抗体，TSH 大于 10mU/L，每年将有 5%以上的人演变为明显甲减。是否演变为明显甲减还与基础疾病有关，Kabadi 等随访 30 例亚临床型甲减，14 例于 8.2 年后变为明显甲减，这 14 例中有 11 例接受过颈部手术或颈部放射治疗，另一组 18 例患自身免疫性甲状腺炎伴亚临床型甲减的病儿，随访5.8 年，只有 1 例演变为明显甲减。基线血清 TSH 水平越高，发生的危险性越大。瑞典的一项研究还发现甲状腺抗体在其中具有重要意义，基线 TSH 水平为12mU/L 的患者发生临床甲减的可能性从抗体阴性患者的 27%升高到抗体阳性患者的 57%。这些随访研究结果为早期使用 L-T?治疗亚甲减尤其抗甲状腺自身抗体滴度高的患者提供了依据。2 项研究显示 L-T?替代治疗能够改善亚甲减的临床症状，但也有 1 项研究未能证实这一效果。将这 3 项随机临床研究综合分析，则 28%的亚甲减患者应用 L-T?治疗能够改善症状。对 Jaechke 等所作研究的批评意见是针对治疗后 TSH 水平达 4.6mU/L，仍然较高，该项研究没有能够显示 L-T?治疗的益处。早期所作的两项规模较小的安慰剂对照研究，也是以TsH 为治疗亚甲减成功与台的标准，瑞典研究人群基线 TSH 平均为 12.7mU/L，治疗显示临床症状明显改善，而其他研究人群基线 TSH 水平在 510mU/L 者则没有显示类似的效果。(2)降低血脂：对于亚临床型甲减和高脂血症的关系一直存在争论。以 L-T?治疗亚甲减如对血脂有影响，就会影响动脉粥样硬化的发生、发展，这是争论的焦点。一派观点认为，亚临床型甲减患者血浆胆固醇高于正常，另一派观点认为两者无显著差异。目前的研究认为 L-T?治疗似乎对血清胆固醇水平没有明显的影响，没有发现亚甲减患者和正常甲状腺功能的患者心血管疾病死亡率之间有差别，没有证据证明以预防亚甲减患者合并动脉粥样硬化为目的的 L-T?治疗有其合理性，尤其现在已有更强的降血脂药物如他汀类药物。但是以 L-T?治疗亚甲减患者的高胆固醇血症可能存在其他治疗指征。近期 Danses 等综合既往33 年的 13 项研究报告，共 247 例亚临床型甲减病人，结果发现，经过治疗的亚临床型甲减，血清总胆固醇平均下降 0.2mmol/L(7.9mg/dL)，治疗前胆固醇越高，治疗后血清胆固醇下降越明显；低密度脂蛋白胆固醇平均下降0.26mmol/L(10mg/dL)，高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯无明显变化。近期的一项研究表明亚临床型甲减存在于 10%的中年以上女性，这些病人的血清胆固醇较正常对照升高 0.5mmol/L。临床上血清胆固醇升高 0.5mmol/L 就能够增加心脏缺血的危险性，故治疗亚临床型甲减对降低血脂、减少心脏缺血的危险因素有积极意义。(3)改善躯体和神经精神症状：一些研究表明亚临床型甲减患者的躯体症状、情感和认知障碍的发生率较高，替代治疗后，某些精神心理指标(反应时间、图形鉴别、记忆能力和认知能力)明显改善。有些个案报告指出，难治性抑郁症和亚临床型甲减有关，经甲状腺素治疗后难治性抑郁症可缓解；但这方面尚缺乏大样本对照研究。观察发现，经甲状腺素治疗后的甲减病人，如果平均TSH 水平仍为 10.8mU/L，甲减症状(怕冷、皮肤干燥、乏力)的发生率高于正常对照组，提示亚临床型甲减有一些甲减症状。但另有观察发现亚临床型甲减无明显症状。但是 L-T?治疗在改善亚甲减患者神经生理参数方面没有得到一致的反应，4 项研究采用特异的方法评估患者认知功能或记忆力，结果显示治疗前、后只有轻微的症状改善。(4)改善心脏功能：有关研究表明，亚临床型甲减病人左心室收缩时间延长，运动后延长更加明显，TSH 越高，延长越明显，替代治疗后这种情况得到改善。利用核素左心室造影和 UCG 检查发现亚临床型甲减病人左心室收缩功能下降和运动时左心室射血前期延长，未发现心脏结构异常。另外，有 9%的亚临床型甲减和 37%的明显甲减有心包渗出性改变，可被替代治疗纠正。亚临床型甲减患者还可出现心脏迷走神经异常的表现，如心搏变得缓慢，经甲状腺素替代治疗后，心搏恢复正常。(5)改善神经肌肉功能：亚临床型甲减患者的神经传导和肌肉功能可能异常。未经治疗的亚临床型甲减镫骨反射的振幅下降，替代治疗后好转。近期的研究发现亚临床型甲减时骨骼肌功能受到轻度损害，而肌酸激酶无明显改变。Beyer 等报告，亚临床型甲减患者的肌酸激酶活性与 TSH 水平正相关，与 FT?负相关。另一项对照研究发现，中等量强度运动后亚临床型甲减患者血乳酸浓度明显高于对照。(6)优生优育：虽然大家公认明显甲减可引起月经失调和不孕，但尚未见到亚临床型甲减对男女生殖系统有明显影响的报告。Bals 等检查了 5 例患不孕伴亚临床型甲减女性，发现卵巢的脉冲分泌和正常对照没有区别。Karzekwa 等没有发现亚临床型甲减和经前期综合征有关。近期 Haddow 等报告甲减母亲生的孩子的智商较正常对照平均值低，若母亲没有接受替代治疗，智商下降更多。亚临床型甲减母亲所产孩子的智商如何，虽尚未见报告，但为了优生优育对亚临床型甲减的孕妇必须进行替代治疗。以 L-T?治疗亚甲减妇女不孕症：一项研究应用 L-T?治疗后 11 例中有 7 例(64%)怀孕，所有亚甲减伴小孕的患者都应试用 L-T?治疗，因为可以增加怀孕的几率，义没有副作用。(7)其他：近期的临床观察提示，亚临床型甲减合并缺铁性贫血日渐增多。因此，对亚临床型甲减的治疗可达到纠正这类患者的缺铁性贫血的目的。2.替代治疗 (1)亚甲减治疗的争议：英美杂志最近发表多篇文章反对使用左甲状腺素(L-T?)治疗亚甲减，声称有些患者根本没有必要替代治疗，认为这是一种浪费。另外一些反对意见认为早期开始 L-T?替代治疗可能会导致医源性甲状腺功能亢进症，从而引起心律失常(心房纤颤)并加重已经存在的骨质疏松(Marqusee，1998)。考虑到这些批评意见，因此在决定是否治疗亚甲减时必须考虑到伴发的疾病，包括心脏病变(见下述)以及 TsH 水平的升高情况。如果治疗指征不明确(即有“相对指征”)，应该选择 L-T?观察治疗，如果无效或出现了副作用，随时停用。(2)亚甲减的治疗指征：无症状患者筛查甲状腺疾病的优点还没有被广泛接受，目前对亚甲减患者是否治疗也没有统一的推荐指南。推荐治疗亚甲减主要应根据患者的临床特点和抗甲状腺过氧化物酶(TPO)抗体的滴度。L-T?替代治疗不推荐用于患有冠心病、血清 TSH 滴度仅轻度升高(血清 TSH 水平10mU/L)及甲状腺自身抗体阴性的患者，而以临床观察为主。基于这些推荐治疗亚甲减的提议，Cooper(2001 年)提出了以 L-T?治疗亚甲减的指征：如 TPO 抗体阳性则推荐应用 L-T?治疗。对于亚临床型甲减应在出现下列情况时才进行替代治疗：有轻微甲减症状，如怕冷、乏力并无其他原因解释，替代治疗能消除症状者；有高脂血症，替代治疗能纠正高脂血症者；具有发展成明显甲减的危险因素者，即老龄、TSH 大于 10mU/L、存在甲状腺自身抗体。如果 TSH 介于 5mU/L10mU/L，可暂不予治疗，每年检测 TSH。对于抗 TPO 抗体阴性的患者，只有当血清 TSH 水平10mU/L 方推荐 L-T?治疗。抗 TPO 抗体阴性且血清 TSH 水平10mU/L 的患者如果处方 L-T?，则必须有其他的治疗指征如甲状腺肿大、总胆固醇或 LDL 胆固醇水平升高、妊娠、不孕以及患其他自身免疫性疾病。其他明确的亚甲减治疗指征包括哺乳期妇女、TSH水平4.0mU/L 且抗 TPO 抗体阳性者。(3)以 L-T?治疗亚甲减的方法：对于需要进行替代治疗者，具体治疗方法和治疗甲减方法相同。亚甲减患者通常以 L-T?50g 开始替代治疗，冠心病患者以及有心动过速倾向的患者应该使用更低的剂量(12.525g)，甲状腺手术或放射碘治疗后的亚甲减患者，多数需要每天 75g 的 L-T?进行治疗。甲状腺功能的监测依据临床表现和血清 TSH 水平，一般持续替代治疗 46 周后 TSH 水平下降。血清 TSH 水平正常永远是治疗的目标。绝经期女性使用雌激素替代治疗者甲状腺激素的需要量增加，开始雌激素替代治疗 12 周后需要评估 L-T?的治疗情况，以及及时调整剂量。对于亚甲减的老年患者，由于甲状腺激素能够增加心脏耗氧量，引起冠心病患者的心绞痛发作，因此老年患者应该处方低起始剂量的 L-T?(如 12.5g)，必要时应间隔 12 周逐渐增加剂量。通常 L-T?的治疗剂量不应超过 5075g。以 L-T?治疗妊娠亚甲减妇女：妊娠妇女的亚甲减一定要治疗，因为甲减可以导致流产、早产、难产、先天畸形并增加围产期死亡率，而早期治疗能够预防这些并发症的发生。甲减引起的最严重后果足儿童神经心理发育迟缓或异常，亚甲减母亲所生的儿童也有这种可能。为了预防这些不良妊娠后果(严重的异常如克汀病)，Glinoer(1998 年)提出妇女妊娠期前 3 个月应常规筛查以除外甲状腺疾病。临床实践中，要求所有有流产史的妊娠妇女均应接受 L-T?的治疗，亚甲减妊娠妇女还应该服用 200g/d 碘，除非母亲患有临床甲状腺炎。亚甲减的妊娠妇女不仅要使用 L-T?替代治疗，还应该监测甲状腺功能，调整剂量至满意的治疗效果。以 L-T?治疗医源性亚甲减：医源性亚甲减如甲状腺次全切除术、放射性碘治疗及颈部放射治疗后亚甲减是 L-T?的绝对治疗指征，临界性 TSH 水平升高就应该开始进行 L-T?治疗。但是由于局部炎症消除后甲状腺开始重建的最初数周或数月患者会经历短暂的甲减阶段，然后恢复到甲状腺功能正常。因此甲状腺功能检测需要间隔 46 周，方能保证用药剂量的准确。放射碘治疗后甲状腺功能恢复正常一般需要几个月时间。颈部放射治疗例如淋巴瘤的放射治疗，出现亚甲减时也应开始 L-T?替代治疗，替代治疗过程中应该随时调整剂量。L-T?治疗亚甲减的好处多于给老年人带来的潜在危险，另外不孕和妊娠亚甲减妇女也应接受 L-T?治疗。3.预防 国内外的流行病学研究都显示：亚临床甲减患病率随碘摄入量的增加而增高。尿碘中位数(MUI)145g/L 的美国的亚临床甲减的患病率为 6.3%15.0%；而 MUI 2070g/L 的德国的患病率仅为 2.2%4.0%。国内一组对碘致甲状腺功能减退症(IITD)的流行病学调查报告 MUI 分别为 103、374 和 641g/L的三个农村社区的患病率分别为 0.91%、2.90%和 6.05%。所以将碘摄入量严格控制在 WHO 提出的最佳碘摄入量范围(MUI 100200g/L)是预防亚临床甲减发生的有效措施。【目前存在问题和研究热点】近年来我国甲状腺疾病的发病率显著增高。防治亚临床甲减是我国内分泌学界医生面临的一个新课题。甲状腺自身抗体阳性人群、具有甲状腺疾病遗传背景的人群和碘过量摄入的人群是发生亚临床甲减和临床甲减的三个易感群体。随着我国居民碘摄入量的增加，对碘过量所致的亚临床甲减发生率增加应当引起高度关注。国内外的流行病学研究都显示：亚临床甲减患病率随碘摄入量的增加而增高。研究发现的妊娠妇女的亚临床甲减对后代的智力影响受到国际优生学界普遍关注。无症状患者筛查甲状腺疾病的优点还没有被广泛接受，目前对亚甲减患者是否治疗也没有统一的推荐指南。今年年初，美国医学杂志(JAMA)发表 Surks 等的综述，总结了 19952002 年 195 篇关于亚临床甲减研究的文章，认为亚临床甲减与临床甲减肯定是关联的，但是对于给予甲状腺素干预后的预防作用缺乏证据；血清 TSH10mU/L 与血清胆固醇增高肯定是关联的，但是对于甲状腺素干预后的效果证据不充分。提出对于妊娠妇女和 60 岁以上的老年人群的亚临床甲状腺疾病应当给予足够的重视。我国亚临床甲减的临床研究工作刚刚起步，尚缺乏多中心，大样本、前瞻性、安慰剂对照的系统研究。对于发病率如此之高的一种亚临床疾病是否应当给予长期的替代治疗，尚缺乏循证医学资料的支持。特别是我国居民的饮食结构区别于欧美国家，亚临床甲减对这种饮食结构的血脂究竟有否影响也无系统研究。血清 TSH 的正常范围是诊断亚临床甲减的关键因素。我国各地采用 TSH 方法和试剂的多样性和多来源渠道以及实验室测定技术的可靠性都影响对本病的正确诊断。甲状腺学界与妇产科学学界合作有助于克服亚临床甲减对于儿童神经智力发育的影响。我们期望国内的内分泌学界都来重视亚临床甲减的临床和流行病学研究，提出符合我国特点的预防、筛查和治疗策略。【近期期刊发表的部分论文】亚临床甲状腺功能减退症与冠心病相关性的研究进展 亚临床甲状腺功能减退症患者应用左旋甲状腺素替代治疗后血脂的改变 亚临床甲状腺功能减退症患者的自身免疫特征及预后影响因素 亚临床甲状腺功能减退症患者血清促甲状腺激素与血清铁蛋白血清铁的相关性分析 亚临床甲状腺功能减退症患者血脂水平分析 亚临床甲状腺功能减退症的研究进展 亚临床甲状腺功能减退症的调查分析 孕妇亚临床型甲状腺功能减退症与妊娠 甲状腺素治疗对亚临床甲状腺功能减退症患者血脂谱影响的 Meta 分析