小纤维神经病的诊断和治疗.pdf

534中国临床神经科学 2009年第 17 卷第5期C h i n J C l i n N e u r o s c i 2 0 0 9,1 7 (5),5 3 4 5 3 9疾病的新认识和新治疗小纤维神经病的诊断和治疗赵彦胤，丁正同(复旦大学附属华山医院神经内科 200040)关键词 小纤维神经病；发病因素；临床表现；诊断方法；治疗摘要 小纤维神经病是一种很常见的周围神经病，通常表现为神经痛和(或)自主神经功能障碍。尽管病因不清楚，但主要的病因包括糖尿病前期状态和免疫介导的疾病等，其中以糖尿病性最为常见。由于在一般的临床体格检查和常规电生理中没有异常表现，所以诊断较困难。目前常用的诊断方法包括有定量感觉测定、定量发汗轴索反射测定及皮肤活检躯体表皮内的神经纤维定量检查等，其中皮肤活检被认为是目前诊断的“金标准”。目前尚无特异的治疗方法。Small Fiber Neuropathy ZHAO Yan-Yin DING Zheng-Tong Department of Neurology,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai 200040,ChinaKEY WORDS small fiber neuropathy;etiology;clinical manifestation;diagnosis;therapyABSTRACT Small fiber neuropathy(SFN)is a common peripheral neuropathy.It often typically presentswith peripheral pain and/or symptoms of autonomic dysfunction.Etiology of SFN includes pre-diabetesstatus and immune-mediated diseases,though it remains frequently unknown.Among them,diabetes is themost common cause.Due to their physiological characteristics,small nerve fibers cannot be investigated byroutine electrophysiological tests,which makes the diagnosis particularly difficult.Quantitative sensory testing(QST)to assess the psychophysical thresholds for cold and warm sensations,quantitative sudomotor axonalreflex test(QSART)and skin biopsy with quantification of somatic intraepidermal nerve fibres have been usedto determine the damage to small nerve fibers and the latter is the“golden standard”of diagnosis.There arenot any specific therapy now.文章编号作者简介通讯作者1008-0678(2009)05-0534-06 中图分类号 R745 文献标识码 A赵彦胤,女(1984-),汉族,上海市人,硕士研究生,主要从事周围神经病方面的研究。丁正同神经纤维根据直径大小和功能的不同通常被分为A、A、A、A、B和C型纤维。前两者就是通常所说的大纤维神经，其直径分别为1221 m和612 m，传导速度分别为70120 m s-1和 3070 m s-1，功能与运动的控制及触觉、振动觉有关；后4者直径分别为36 m、15 m、13 m和 0.31.3 m，即通常所说的小纤维神经，传导速度较慢，功能主要与痛、温觉和植物神经功能有关1。小纤维神经病(small fiber neuropathy，SFN)是指以A和无髓纤维C型纤维受损为特征的一类疾病，可引起感觉和自主神经功能障碍。临床上单独的自主神经病较少见，疼痛等感觉症状往往比自主神经症状常见。因此，SFN通常又被称为“痛性周围神经病”。虽然SFN很常见，有时是全身性周围神经病的首发表现，却很难诊断。这使得SFN造成功能障碍的风险明显增高，同时也制约了SFN的研究。本文就SFN的有关研535中国临床神经科学 2009年第 17卷第5期究进展作一综述。SFN的病因目前认为引起 SFN 的原因有很多(表 1)，主要包括代谢性、药物性、中毒性、自身免疫性、遗传性、感染性及特发性。其中以糖尿病性和特发性最多见。糖尿病性SFN主要是感受机械和热的伤害性感受器受到破坏所致2。研究表明，很早期的糖尿病和轻度的糖代谢紊乱，即糖耐量异常或代谢综合征都可引起SFN3。餐后23 h血糖测试比单次空腹血糖或糖化血红蛋白更加敏感。也有报道甲状腺功能减退也可以引起SFN4。另外，不伴有维生素B1缺乏的乙醇性神经病也是以小纤维受损为特征，它通过造成神经营养缺乏或乙醇及其代谢产物直接的神经毒性作用引起神经损害5。常见的中毒性因素有砷及甲硝唑中毒等6。据报道，利奈唑胺也可引起SFN7。常见的免疫相关性原因有：系统性红斑狼疮、干燥综合征、单克隆丙种球蛋白血症和淀粉样变性810，其中淀粉样变性引起的 SFN 有 30%以上的患者以自主神经功能受损为突出表现9。副肿瘤性周围神经病也与免疫相关，副肿瘤性周围神经病造成的疼痛与小纤维神经的缺失有关11。遗传性的常见原因有：遗传性感觉自主神经病、红斑性肢痛症、Fabry病12。此外，一些病毒感染也可以引起SFN，包括有麻风、艾滋病1314和带状疱疹病毒15。表1 SFN 的病因16Tab 1 Etiologies of small fiber neuropathy16SFN的临床表现SFN多见于成年人。SFN的感觉症状为麻木和疼痛的混合，往往有多种描述，比如表面烧灼感、深部疼痛、针刺感、电击感和刀刺感，其中最常见的描述为烧灼样，有长度依赖的特点。足部受累表现先出现，以后逐渐向近端发展至小腿和手部，最后累及口、舌等区域的短纤维；后期还可以出现感觉缺失或者麻木。最初表现的“Buring Foot”为最常见和突出的症状表现，持续性足部疼痛，衣被轻碰、夜间和寒冷均可引起足部疼痛加剧17。536中国临床神经科学 2009年第 17 卷第5期当脚部症状延展达小腿中段时，常开始出现手部症状。值得注意的是，此时的感觉症状，比如疼痛常会掩盖痛温觉的缺失，体检时才被发现，感觉障碍呈手套袜子样分布。后期较短神经纤维受累时，还可以出现躯干和头面部的症状，如口腔烧灼综合征(5070岁女性中比较常见)以舌前2/3部的持续性疼痛为主要特点，以往误认为是心理作用引起，目前已经证实是三叉神经的SFN18。随着疾病的发展，自主神经的损害也很常见，比如血管收缩异常，引起足部肿胀，足部皮肤的颜色和温度变化，皮肤变得菲薄和无光泽。还可以有内脏器官的累及，比如胃肠蠕动失调引起腹泻或便秘、膀胱及性功能受损，但血压异常和心律失常比较少见。SFN也是导致死亡与截肢的重要原因。SFN也可同时伴有大纤维损害，因造成小纤维神经损害的各种病因同时也损害了大纤维神经轴索，临床上表现为肌无力、肌萎缩、肌肉颤动及触觉和深感觉消失。目前认为不宁腿综合征可能的原因之一，是由不正常的小纤维感觉神经传入所激发，尤其多见于糖尿病、糖耐量异常和快速血糖异常的周围神经病患者中19。SFN的诊断方法临床评价 详细的病史是确定有无 SFN 的前提条件。仔细询问有无诱发因素、基础疾病以及发病时间、疾病进展、症状的分布和特点都能提供一些线索。有无感觉异常在病史中需要特别询问，比如洗澡时的温度异常；行走时双足或穿特定鞋或足部碰到床单时有无异常疼痛等。此时，患者可仅有疼痛的症状，体格检查往往正常，但其中深浅感觉的检查需要特别强调。随着疾病的发展，除足部症状(包括足底疼痛、皮肤颜色和皮温的变化)外，体征可能表现为足底针刺觉减退，无法感知或仅感觉部分尼龙丝触及足底。自主神经功能也需要询问和检查，包括瞳孔大小、性功能、大小便情况、腹部饱胀感、出汗情况、皮肤颜色变化、口眼干燥和体位性血压变化等。实验室检查重在上述常见病因的筛查，并遵循阶梯原则，先查常见病因20。神经电生理测定 针对大纤维病变常规进行四肢神经传导速度测定，而对SFN的诊断帮助不大。当病变累及大纤维神经的轴索甚至继发髓鞘脱失时，临床上出现深感觉或者运动症状。此时，神经传导速度往往会有阳性发现。但SFN患者若无大纤维的累及，其神经传导速度多正常，或仅有轻度与症状无关的异常21。自主神经功能的测定 SFN往往有自主神经功能的损害。自主神经功能的测定包括定量发汗轴索反射测定(quantitative sudomotor axonal reflex test，QSART)、心脏迷走反射和肾上腺功能的评估。轴索反射是由交感神经节后发汗纤维所调节，所以通过QSART测定交感神经节后发汗纤维的轴索反应可评价小纤维神经的节后自主神经功能。有研究证实，发汗试验检查对于远端SFN的检出有较高敏感度22。其他自主神经功能的测定，如心脏迷走反射可以通过深呼吸后心率的反应和Vaslsava动作比率来测定，而肾上腺功能也可通过血压和心率对于Vaslsava动作的反应来评定23。定量感觉测定(quantitative sensory test，QST)QST不仅能评价小纤维功能(温度觉和痛觉)，还可以评价大纤维的功能(振动觉)，常用于SFN的诊断。在周围神经病的诊断中可与神经传导检测互补。QST通过给予定量的感觉刺激精确地测定感觉的阈值，从而确定有无感觉阈值的异常。由于振动觉、温度觉或痛觉有其特定的传导通路，可以分别进行测量24。但是必须承认的是，每一次刺激不可能只激活了一种感觉感受器，会同时激活各种相关的感受器24。QST 是一种主观性较强的测试，测定的效果与患者的配合程度密切相关，所以其结果也与心理作用有关，与客观的神经传导速度及诱发电位的检查有明显的不同。皮肤活检 皮肤活检是一种安全、创伤小、无痛和便宜的SFN诊断方法，它能发现常规神经电生理检查不能发现的异常，并且不存在主观因素影响，是目前SFN诊断的“金标准”。在有毛发的部位进行皮肤活检可以进行无髓或薄髓纤维的检查，而在无毛发的部位进行活检，则可进行有髓纤维的检查。活检时，运用圆形的打孔活检刀片，称为 punch(Stiefel Laboratories,Sligo,Ire-land)，在外踝上方10 cm及股骨大转子下方10 cm分别取2块直径为3 mm的皮肤组织，固定，片厚50 m，用蛋白基因产物 9.5(Protein Gene Product 9.5，PGP9.5)进行免疫染色。PGP9.5是一种泛激素水解酶，可以与树突结合，因此可以作为神经轴突和神经内分泌的标志，目前被用于真皮内和上皮小纤维神经的染色。通过定量分析皮肤中平均树突长度(mean dendrite length，MDL)及表皮内神经纤维密度(intraepidermal nerve fiber density，IENFD)、观察神经纤维形态改变、轴索变性和异常再生的情况，从而帮助SFN的诊断。图1显示了SFN患者皮肤中的神经末梢较正常人明显减少。有研究显示，糖尿病性周围神经病、非糖尿病性周围神经病和健康者的MDL在近端和远端皮肤中差异有统计学意义，而IENFD只在远端皮肤中差异有统计学意义26。之后的另一项有关糖尿病性周围神经病和正常人537中国临床神经科学 2009年第 17卷第5期的研究也显示，远端皮肤的IENFD差异有统计学意义，而近端皮肤却无差异。IENFD 比率(近端 IENFD/远端IENFD)差异也有统计学意义，证实糖尿病性 SFN 具有长度依赖性27。有研究证实足部IENFD下降与针刺觉的缺失具有一致性。目前认为IENFD是一项与临床密切相关的 SFN 评价方法28。图1 用PGP9.5 染色后的外踝上5 cm皮肤活检标本29Fig 1 Skin sample of biopathy staining with PGP9.5 up theexternal ankle29注：A 为正常人皮肤样本，B 为 SFN 患者皮肤样本，可以看到 B 神 经末梢较 A 有明显减少Notes：normal person(A)，patient with small-fiber neuropathy(B)，the amount of nerve terminals were significantly decreased皮肤活检与传统周围神经活检的方法，所针对的疾病及检查对象不同。传统的周围神经活检是针对有大纤维神经损害的周围神经病变，也就是在神经电生理检查中具有明显异常的那类病例。活检时，往往取腓肠神经作为活检部位，先肉眼观察其直径、色泽变化，再在光镜和电镜下观察其轴索和髓鞘的损害程度，还可同时观察神经间质组织的病理变化(如淀粉样变性，肉芽肿及炎性细胞浸润)，从而对周围神经病的程度、性质和病因获得进一步的认识。但术后会引起患者足背外侧区域感觉功能的减退甚至缺失，不可重复，且对于没有感觉受累的运动神经病变意义不大。皮肤活检是针对以无髓C型纤维和薄髓 A纤维受损为主的SFN，通过定量分析皮肤中MDL及IENFD、观察神经纤维形态改变、轴索变性和异常再生的情况，从而帮助SNF的诊断。目前已经被证实是一种可重复、可靠、创伤相对小，不受神经病变严重程度影响、能区分自主神经和躯体神经病变的方法30。两者的应用将进一步的推进对周围神经病的认识。其他 皮肤表面血流测定27：通过激光多普勒血流仪测定灌注单位内的皮肤血流量，可以得到血流速度和被测区域内活动性血细胞的聚集情况。此探头要有加热局部皮肤的作用，是一种较好的微循环检测方法。SFN患者可有微循环的改变，因此，SFN患者可行皮肤表面血流测定，但其临床意义目前尚难肯定。深反射潜伏期(deep reflex latency，DRL)测定：SFN 患者一般不存在粗的有髓纤维受累，腱反射常是正常的。除了可以用检测神经传导的方法来判断有无粗的有髓纤维受累外，还可用DRL的方法来判断。有研究用连有肌电图仪的电反射锤去引出肱二头肌反射、膝反射和踝反射，发现DRL在大多数SNF患者中有明显异常，提示SFN患者存在亚临床的粗的有髓纤维受累。因此，此方法可用于评价 SFN 患者有无粗的有髓纤维受累31。疼痛相关诱发电位(pain related evoked potentials，PREP)：PREP是测定电流刺激皮肤产生的疼痛相关诱发电位的方法，在HIV性SFN中比传统的神经传导检查具有更高的敏感度32。SFN和大纤维神经病的临床表现和检查方法都有不同，表2为大小纤维神经的正常功能及其受损后体征和检查方法。表2 周围神经的正常功能及受损后体征和常见的检查方法25Tab 2 Normal function of peripheral nerves,physical signs and examination methods of damaged peripheral nerves25538中国临床神经科学 2009年第 17 卷第5期治 疗SNF目前尚无特殊治疗，尽管SFN的病因目前还不明确，针对病因的治疗有困难，但是病因治疗仍是第1位的。对一些可能由自身免疫引起的SFN患者，在权衡免疫抑制剂的利弊后，可试用免疫抑制剂治疗。Hoitsma等33报道肿瘤坏死因子-(TNF-)可能是肉芽肿性SFN发病机制中的一个重要细胞因子，抗TNF-可以用于肉芽肿性SFN的治疗，甚至在疾病已很严重的时候也可能有效33。此外，一项最新的有关糖尿病性SFN的研究显示，除控制血糖之外，其他心血管危险因素，如三酰甘油、BMI、吸烟和高血压病也是发生周围神经病的独立危险因素34。糖尿病患者控制好这些危险因素可从中获益。所以目前认为糖尿病、糖耐量异常、肥胖和代谢综合征引起SFN的患者，除控制血糖外，还应积极控制饮食，多做运动，以减缓糖尿病的发展，从而减轻SNF的病情35。对症治疗主要是针对SFN引起疼痛的治疗，可以用局部麻醉药、三环类抗抑郁药、抗癫药、钠通道阻滞剂和阿片类等药物36。锻炼和物理治疗对功能的保存有帮助。目前还没有研究证实针灸的有效性37。参考文献丁正同.周围神经病J.中国临床神经科学,2008,16:634-640rstavik K,Namer B,Schmidt R,et al.Abnormal function of C-Fibers in patients with diabetic neuropathyJ.J Neurosci,2006,26:11287-11294Singleton JR,Smith AG,Bromberg MB.Painful sensory polyneur-opathy associated with impaired glucose toleranceJ.Muscle Nerve,2001,24:1225-1228rstavik K,Norheim I,J rum E.Pain and small-fiber neuropathyin patients with hypothyroidismJ.Neurology,2006,67:786-791Koike H,Sobue G.Alcoholic neuropathyJ.Current OpinionNeurology,2006,19:481-486Zivkovic SA,Lacomis D,Giuliani MJ.Sensory neuropathy associ-ated with metronidazole:Report of four cases and review of theliteratureJ.J Clinical Neuromuscular Disease,2001,3:8-12Bressler AM,Zimmer SM,Gilmore JL,et al.Peripheral neuropa-thy associated with prolonged use of linezolidJ.Lancet InfectDis,2004,4:528-531Ramsey B,Terenghi G,Polak JM,et al.Depleted cutaneous innervationin familial amyloidJ.Clin Exp Dermatol,1996,21:449-450Kissel JT,Mendell JR.Neuropathies associated with monoclonalgammopathiesJ.Neuromuscul Disord,1996,6:3-18Griffin JW,Cornblath DR,Alexander E,et al.Ataxic sensoryneuropathy and dorsal root ganglionitis associated with Sj?grenssyndromeJ.Ann.Neurol,1990,27:304-315Oki Y,Koike H,Iijima M,et al.Ataxic vs painful form ofparaneoplastic.NeuropathyJ.Neurology,2007,69:564-572Dib-Hajj SD,Rush AM,Cummins TR,et al.Gain-of-function mu-tation in Nav1.7 in familial erythromelalgia induces bursting ofsensory neuronsJ.Brain,2005,128:1847-1854Agrawal A,Pandit L,Dalal M,et al.Neurological manifestationsof Hansens disease and their managementJ.Clin NeurolNeurosurg,2005,107:445-454Polydefkis M,Yiannoutsos CT,Cohen BA,et al.Reducedintraepidermal nerve fiber density in HIV-associated sensoryneuropathyJ.Neurology,2002,58:115-119Petersen KL,Rice FL,Suess F,et al.Relief of post-herpeticneuralgia by surgical removal of painful skinJ.Pain,2002,98:119-126Lauria G.Small fibre neuropathiesJ.Current Opinion in Neurology,2005,18:591-597Vlckova-Moravcova E,Bednarik J,Belobradkova J,et al.Small-fibre involvement in diabetic patients with neuropathic foot painJ.Diabet Med,2008,25:692-699Lauria G,Majorana A,Borgna M,et al.Trigeminal small-fibersensory neuropathy causes burning mouth syndromeJ.Pain,2005,115:332-337Gemignani F,Brindani F,Vitetta F,et al.Restless legs syndrome indiabetic neuropathy:a frequent manifestation of small fiberneuropathyJ.J Peripher Nerv Syst,2007,12:50-53Devigili G,Tugnoli V,Penza P,et al.The diagnostic criteria forsmall fibre neuropathy from symptoms to neuropathologyJ.Brain,2008,131:1912-1925Krarup C.An update on electrophysiological studies in neuropathyJ.Curr Opin Neurol,2003,16:603-612Low VA,Sandroni P,Fealey RD,et al.Detection of small-fiberneuropathy by sudomotor testingJ.Muscle Nerve,2006,34:57-61Low PA,Caskey PE,Tuck RR,et al.Quantitative sudomotor axonreflex test in normal and neuropathic subjectsJ.Ann Neurol,1983,14:573-580Gardner EP,Martin JH,Jessell TM.The bodily sensesM.In:Kandel ER,Schwartz JH,Jessell TM,eds.Principles of NeuralScience.New York:Elsevier,2000:430-450Shy ME,Frohman EM,So YT,et al.Quantitative sensory testing:reportof the Therapeatics and Technology Assessment Subcommittee of theAmerican Academy of NeurologyJ.Neurology,2003,60:898-904Pittenger GL,Ray M,Burcus NI,et al.Intraepidermal nerve fibersare indicators of small-fiber neuropathy in both diabetic and non-diabetic patientsJ.Diabetes Care,2004,27:1974-1979Umapathi T,Tan WL,Loke SC,et al.Intraepidermal nerve fiberdensity as a marker of early diabetic neuropathyJ.muscle nerve,2007,35:591-598Walk D,Wendelschafer-Crabb G,Davey C,et al.Concordancebetween epidermal nerve fiber density and sensory examination inpatients with symptoms of idiopathic small fiber neuropathyJ.JNeurological Sci,2007,255:23-26A.L.Oaklander,in/Engclopedia of the Neurological Sciencse/,M.Aminoff,R Daroff,eds.(Academic Press,San Diego,2003)Lauria G,Devigili G.Skin biopsy as a diagnostic tool in peripheralneuropathyJ.Nat Clin Pract Neurol,2007,3:546-557Sharma KR,Saadia D,Facca AG,et al.Diagnostic role of deeptendon reflex latency measurement in small-fiber neuropathyJ.JPeripher Nerv Syst,2007,12:223-23112345678910111213141516171819202122232425262728293031539中国临床神经科学 2009年第 17卷第5期Katsarava Z,Yaldizli O,Voulkoudis C,et al.Pain related potentialsby electrical stimulation of skin for detection of small-fiber neur-opathy in HIVJ.J Neurol,2006,253:1581-1584Hoitsma E,Faber CG,van Santen-Hoeufft M,et al.Improvement ofsmall fiber neuropathy in a sarcoidosis patient after treatment withinfliximabJ.Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis,2006,23:73-77Tesfaye S,Chaturvedi N,Eaton SE,et al.Vascular risk factors anddiabetic neuropathyJ.N Engl J Med,2005,352:341-350Smith AG,Singleton JR.Impaired glucose tolerance and Neuropathy32333435J.The Neurologist,2008,14:23-29Attal N,Cruccu G,Hansson P,et al.EFNS guidelines on pharmaco-logical treatment of neuropathic painJ.Eur J Neurol,2006,13:1153-1169Shlay JC,Chaloner K,Max MB,et al.Acupuncture and amitriptylinefor pain due to HIV-related peripheral neuropathy:A randomizedcontrolled trial.Terry Beirn Community Programs for ClinicalResearch on AIDSJ.JAMA,1998,280:1590-1595(2008-11-21 收稿 2009-02-27 修回)3637