靶向治疗的不良反应及处理.pdf

中国实用外科杂志 2010年 7 月 第 30 卷 第 7 期后，检测血管减少是最好的时机。PET通过测量葡萄糖代谢，常用于靶向VEGF/PDGF治疗的疗效评价。在贝伐单抗联合伊立替康或贝伐单抗联合Folfox6治疗结直肠癌肝转移后，FDGPET显示病灶的代谢活性降低4。但是，这种改变与RECIST标准的评价结果并无相关性。在贝伐单抗联合放疗治疗肾癌中，也看到相似的结果。但是，这两个药物单独或者联合应用于其他实体肿瘤中，却没有看到FDGPET的变化。所以，还很难断定这种早期FDGPET代谢活性的改变是否能用作疗效预测。3.2EGFR通道EGFR通道的改变与肿瘤的发生发展、血管形成以及肿瘤的侵袭和转移、凋亡的逃逸都有关系。虽然目前靶向EGFR通道的药物很多，但至今仅3项研究用分子和功能成像技术对药物的疗效进行了评价。在一项以西妥昔单抗联合顺铂和放疗治疗11例鼻咽癌病人的研究中，DCEMRI参数没有明显的变化。在一项西妥昔单抗联合FOLIRI治疗胃癌的研究中，治疗6周后有60%病人的FDGPET代谢活性显著改变，代谢活性降低，病人的中位TTP明显延长（11个月 vs.5个月），OS也有延长的趋势（16个月vs.6个月）。因此认为早期PET预测RECIST疗效的敏感性是83%，特异性是75%5。一项FDGPET研究分析了厄罗替尼或吉非替尼治疗终止对肿瘤的影响，结果10例RECIST标准评价为PD的非小细胞肺癌（NSCLC），在终止治疗后葡萄糖代谢明显升高，而再次给予厄罗替尼或吉非替尼治疗，SUVmax降低。最后，联合mTOR抑制剂依维莫司治疗3周后，肿瘤SUVmax进一步降低，肿瘤进一步缩小。3.3HER2通道HER/ErbB通过多种信号转到通道控制细胞的分化、增殖、迁徙和细胞存活。在化疗联合曲妥珠单抗治疗乳腺癌的新辅助治疗中，4例病理缓解的病人，有3例DCEMRI表现有效；而11例病理无效的病人中，9例DCEMRI提示无效6。Pertuzumab治疗后FDGPET代谢活性降低的NSCLC病人，PFS明显延长。拉帕替尼治疗后，FDGPET代谢活性降低的实体瘤病人的生存期也有延长。3.4下游信号转到通道有关靶向下游信号通道的研究较少，但是针对胃肠间质瘤（GIST）或肉瘤的KIT通道的研究较多。3项格列卫治疗GIST的研究表明，肿瘤的FDGPET代谢活性显著降低，并且在治疗24h后就可以检测到这种改变7。在格列卫治疗软组织肉瘤的4项研究中，其中一项研究表明，SUVmax的降低与PFS的延长有关。有4项研究以FDGPET代谢活性评价了依维莫司的疗效，其中一项研究是依维莫司联合多系紫杉醇治疗激素耐药的前列腺癌，另一项研究是依维莫司联合西妥昔单抗，结果研究初期都观察到代谢活性的下降。其中，依维莫司单药组比西妥昔单抗组的SUVmax下降明显。而且，依维莫司联合西妥昔单抗的SUVmax下降更为明显，SD者比PD者的下降明显。分子靶向药物因为作用机制独特，临床用分子和功能成像技术能够评估靶向药物的疗效。但是在研究中，又不能以客观疗效，而应该以PFS作为研究的终点。而不同类型、不同部位的肿瘤，以及不同作用机制的药物，对相同成像技术的不同扫描的方式、扫描时间和扫描参数的要求也不同。虽然目前分子和功能成像技术的检测手段还不能完全尽如人意，最佳的检测时机还不能确定，相信经过努力，分子和功能成像技术必将纳入未来抗肿瘤疗效评价的新标准中。参 考 文 献1 徐建明.大肠癌内科治疗现状的认识和评价 J.中华肿瘤杂志，2005，27（12）：705-707.2 Ohorodnyk P,Eisenhauer EA,Booth CM.Clinical benefit in on-cology trials:is this a patient-centred or tumour-centredend-point?J.Eur J Cancer,2009,45(13):2249-2252.3 张晓鹏，唐磊.胃肠间质瘤靶向治疗影像学评估 J.中国实用外科杂志，2010，30（4）：278-281.4 Goshen E,Davidson T,Zwas ST,et al.PET/CT in the evaluationof response to treatment of liver metastases from colorectal can-cer with bevacizumab and irinotecanJ.Technol Cancer ResTreat,2006,5(1):37-43.5 Di FF,Pinto C,Rojas Llimpe FL,et al.The predictive value of18F-FDG-PET early evaluation in patients with metastatic gas-tric adenocarcinoma treated with chemotherapy plus cetuximabJ.Gastric Cancer,2007,10(3):221-227.6 Hsiang DJ,Yamamoto M,Mehta RS,et al.Predicting nodal sta-tus using dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imag-ing in patients with locally advanced breast cancer undergoingneoadjuvant chemotherapy with and without sequential trastu-zumab J.Arch Surg,2007,142(9):855-861.7 Demetri GD,van Oosterom AT,Garrett CR,et al.Efficacy andsafety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stro-mal tumor after failure of imatinib:a randomised controlled trialJ.Lancet,2006,368(9544):1329-1338.（2010-05-15收稿）文章编号：1005-2208（2010）07-0531-04靶向治疗的不良反应及处理陈闪闪，冯奉仪【摘要】近年来，肿瘤的靶向治疗取得了飞速发展，但是对于靶向治疗药物的毒性和安全性方面的信息还知之甚少。高血压是血管内皮生长因子抑制剂常见的不良反应，而曲妥珠单抗最主要的不良反应为心脏毒性。其他的不良反应有出血、伤口愈合延迟、胃肠道穿孔、皮肤不良反应、手足综合征、黏膜炎、腹泻、蛋白尿等；此外血栓、可逆作者单位：中国医学科学院协和医科大学肿瘤医院，北京100210通讯作者：冯奉仪，E-mail：531中国实用外科杂志 2010 年7 月 第 30 卷 第 7 期性后脑白质病综合征少见但十分严重。早期快速诊断、及时停药是决定病人预后的关键。【关键词】靶向治疗；肿瘤；不良反应中图分类号：R6文献标志码：AAdverse effects of tumor targeted therapiesCHENShan-shan，FENG Feng-yi.Chinese Academy of MedicalSciences Cancer Hospital,Peking Union Medical College,Beijing 100210,ChinaCorresponding author：FENG Feng-yi，E-mail：AbstractGreat advances have been achieved in the field oftumor targeted therapies in the last few years.Hypertension isa vascular endothelial growth factor inhibitor common sideeffects,and trastuzumab major adverse cardiac toxicity.Otheradversereactionsarebleeding,delayedwoundhealing,gastrointestinal perforation,skin adverse reactions,hand-footsyndrome and mucositis,diarrhea,proteinuria.Thrombosisand reversible posterior leukoencephalopathy syndrome arerare but very serious.Early and rapid diagnosis,timelywithdrawal are the keys to determine patient prognosis.Keywordstargeted therapy；tumor；adverse effect近年来，随着分子生物学技术的进步和对肿瘤生物学行为认识的不断深入，肿瘤的分子靶向治疗在短短数年中取得了迅速发展，新的靶向治疗药物不断涌现。随着各种靶向治疗药物在临床上的应用，其不同于传统化疗药物的各种不良反应也逐渐引起了更多的关注。本文将对目前已进入临床的几种靶向治疗药物的不良反应作一概述，并总结有效的处理方法以供参考。1高血压高血压是血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂（包括抗VEGF单抗如贝伐单抗、MTKIs如舒尼替尼）常见的不良反应。各项临床试验中观察到的高血压发生率约为30%，其中中度高血压的发生率为 3%16%，多数为 3 度高血压1。临床上应用抗血管生成药物的病人中，高血压的实际发生率可能高于这一数值，因为上述各项临床试验的入组病人均无高血压病史。应用抗血管生成药物的病人应在治疗开始前以及治疗中定期监测血压情况。既往有高血压病史且血压控制不稳定的病人不应开始抗血管生成药物的治疗。治疗过程中监测周期视不同药物而定，至少每隔24周应测量1次血压。应用抗血管生成药物后新发的高血压病人可以使用钙离子拮抗剂控制血压。血压控制稳定的病人如果在接受抗血管生成药物治疗后出现血压升高，应考虑原有降压药加量或加用另一种降压药物。如果口服降压药无法控制高血压，则应终止抗血管生成药物的使用。如果发生高血压危象，可以使用硝酸盐类药物，并永久终止抗血管生成药物的治疗。2心脏毒性靶向药物导致的心脏毒性主要包括QT间期延长、心肌缺血/心肌梗死、左心室功能障碍/左室射血分数（LVEF）下降、慢性心力衰竭等。心脏毒性是曲妥珠单抗最主要的不良反应。单药曲妥珠单抗所致的无症状性LVEF下降的发生率为3%，严重的慢性心力衰竭发生率为0.6%。而与化疗联合时，心脏毒性的发生率明显升高2。高龄病人、既往心脏病史、胸部放疗史、蒽环类等有心脏毒性的药物使用史都会增加曲妥珠单抗的心脏毒性。TKIs/MTKIs亦会导致QT间期延长，其具体机制目前尚不清楚。因此，在接受上述药物治疗时，必须监测心电图、LVEF及心肌损伤标志物如肌钙蛋白I和T等。3出血单抗类药物（如贝伐单抗）以及MTKI（如索拉非尼、舒尼替尼）对VEGF/VEGFR活性的抑制作用会导致出血。许多接受索拉非尼或舒尼替尼治疗的病人都出现甲床出血、鼻衄或皮下出血3-4。上述出血症状多数是轻微的，经过保守治疗后即可缓解。但是非小细胞肺癌病人中出现的肺出血（约为2%）则可能是致命的5，所有肺出血事件都发生在中央型鳞癌病人，研究者认为出血可能与治疗后肿瘤空洞形成有关。因此，美国FDA批准的贝伐单抗的适应证是不可切除的、复发或转移的非鳞癌非小细胞肺癌6。抗VEGF 药物导致出血的机制尚未得到证实。所有接受VEGF抑制剂的病人都应监测凝血功能以尽早发现出血倾向，监测周期取决于药物的半衰期，单抗类药物应在治疗后23周，而TKIs至少应在治疗后1周即开始监测。4血栓血栓是一个较为少见但十分严重的不良反应，包括心肌梗死、缺血性肠坏死、休克、短暂性脑缺血发作、心绞痛和静脉血栓（包括深静脉血栓、肺栓塞和门静脉血栓）。贝伐单抗相关的血栓性事件多发生在胃癌（达28%）7，结直肠癌等其他肿瘤则相对较少2，8。预防性使用华法林或其他抗凝药物可能能减少贝伐单抗相关的血栓事件，但是也增加了出血的风险。5伤口愈合延迟伤口新生血管的测定结果表明，抗VEGF药物会导致伤口愈合的延迟。Scappaticci等研究了贝伐单抗对晚期结直肠癌病人伤口愈合的影响。所有病人分为两组：一组病人在治疗前2860d进行手术，另一组则在治疗期间进行手术。每组又各自分为治疗组和对照组：治疗组为化疗联合贝伐单抗，对照组为单独化疗。在治疗前2860d进行手术的病人中，治疗组和对照组的伤口愈合并发症发生率分别为1.3%和0.5%；而在治疗期间进行手术的病人中，治疗组532中国实用外科杂志 2010年 7 月 第 30 卷 第 7 期和对照组的伤口愈合并发症发生率分别为13.0%和3.4%9。因此，抗VEGF治疗中的病人如需进行手术治疗，应在手术前后中止抗VEGF治疗。任何择期手术与末次贝伐单抗的使用必须间隔至少28d。对于既往曾接受过靶向治疗或正在接受靶向治疗的病人，如果需要进行急诊手术，应在多科协作下进行。6胃肠道穿孔在贝伐单抗治疗结直肠癌的临床试验中曾有胃肠道穿孔的报告，穿孔部位包括胃、小肠或结肠，发生率为1.5%1-2。目前已知的高危因素可能包括局部缺血或黏膜破损。局部缺血的组织在治疗过程中更易出现坏死和穿孔。慢性炎症性疾病、消化性溃疡、既往手术史或放疗史、肿瘤所致梗阻等都可能预示着胃肠穿孔的发生。MTKIs治疗过程中出现胃肠穿孔的资料非常有限。胃肠穿孔虽然少见，却可能危及生命，因此一旦出现穿孔迹象，应立即终止抗血管生成药物的治疗。7皮肤不良反应不同靶向药物所致皮肤不良反应的发生率和临床表现迥异。EGFR抑制剂的生物效应包括抑制角化细胞的分化、增殖和存活及细胞的过早分化和凋亡，导致白细胞聚集并引起组织破坏和炎症10。皮肤毒性是EGFR抑制剂最常见的不良反应之一，发生率约为79%88%11-12，多表现为痤疮样皮疹、皮肤干燥瘙痒或甲沟炎。皮肤毒性同样发生于MTKIs如舒尼替尼和索拉非尼，多表现为皮肤脱屑、斑丘疹或水疱疹，主要分布于躯干或四肢，发生率为19%40%3-4。ckit抑制剂能够抑制黑色素细胞，小鼠接受ckit抑制剂后毛发和皮肤发生显著变化13。有ckit活性的MTKIs如舒尼替尼，还会导致皮肤或头发出现不同程度的脱色素改变。针对皮肤不良反应的推荐治疗包括皮质激素、四环素、甲硝唑和皮肤保湿剂。8手足综合征MTKIs会导致手足综合征，即肢端特别是手掌或足底的红斑、红肿疼痛等症状。通常出现在治疗开始后的前6周。前驱症状包括手掌或足底的麻木或感觉异常，逐渐加重并伴随双侧对称的肿痛、边界清晰的红斑，进一步加重则会出现水泡或脱皮，严重的还可能出现溃疡或继发性感染。接受舒尼替尼或索拉非尼治疗的病人中，手足综合征的发生率分别为10%28%和10%62%14。虽然手足综合征只局限于肢端，并不会危及生命，但是往往给病人带来痛苦，导致生活质量的降低，甚至是治疗的中断或终止。在MTKIs的治疗过程中，尤其是治疗早期，应常规观察是否有手足综合征的症状。同时应尽量减少对手足皮肤的刺激和摩擦，包括温度的变化、不合适的鞋或手套以及过度的运动和体力劳动等。一旦出现手足综合征，减量或停药是目前惟一被证实有效的处理措施。此外，一些减轻疼痛、预防感染的支持治疗同样十分重要，比如过度角化或脱皮的部位可以外用尿素软膏和5%水杨酸制剂15。预防性使用维生素B6和COX2抑制剂能够减轻化疗所致的手足综合征，目前尚不明确这些经验是否同样适用于MTKIs所致的手足综合征，需要进行一些前瞻性的随机临床研究来证实。局部或全身使用皮质激素也是治疗化疗所致手足综合征的有效药物，其作用机制在于能够减轻局部炎症反应，但是长期使用皮质激素会导致皮肤变薄，甚至加重症状16。如果经对症支持治疗后2度手足综合征持续存在、超过710d没有缓解，或出现3度手足综合征，应中断MTKIs治疗，直至不良反应减轻至01度后才能继续MTKIs治疗，但MTKIs的剂量应降至下一个剂量组。9黏膜炎黏膜炎是靶向治疗常见的不良反应之一，口腔黏膜炎的症状包括疼痛、吞咽困难、发音障碍等，胃肠道黏膜炎常常表现为腹痛、腹胀或腹泻等症状。舒尼替尼治疗晚期肾癌的临床试验中，舒尼替尼和对照组IFN黏膜炎的发生率分别为43%和 4%，其中34度黏膜炎的发生率为3%4。舒尼替尼治疗胃肠间质瘤（GIST）的临床试验中，治疗组和安慰剂组的黏膜炎发生率分别为29%和18%17。黏膜炎通常出现在治疗开始后的710d，在没有合并细菌、病毒或真菌感染的情况下具有自限性，通常24周后可自行缓解。目前并没有十分有效的预防措施，口腔清洁以及避免食物的冷热刺激可能有助于预防黏膜炎。黏膜炎的治疗可以参照癌症支持治疗的多国协作组织（MASCC）提供的指南，但是目前并没有大宗的循证医学资料。10腹泻TKIs/MTKIs 相关的腹泻发生率较高，如吉非替尼为48%67%，厄洛替尼为48%54%，拉帕替尼为65%，索拉非尼为43%55%，舒尼替尼为40%58%3-4,7-18。化疗药物如伊立替康、顺铂或氟尿嘧啶导致腹泻的机制各不相同，包括胆碱能综合征、肠上皮细胞急性损伤等。MTKIs所致腹泻并没有明确的病理生理学改变。针对腹泻的治疗主要包括减轻症状、补液、纠正水电解质及酸碱平衡，必要时可使用抗生素治疗，特别是在合并重度粒细胞减少的情况下。同时应评估是否合并了其他危险因素，例如有导泻作用的食物、胃肠动力药物、大便软化剂等，治疗中应首先去除上述诱因。1/2度腹泻比较容易控制，对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解，几乎不需要调整TKIs药物剂量。去除诱因后，经过静脉补液、抗生素等治疗后仍持续存在的腹泻，需要进行TKIs剂量调整、中断或终止治疗。11蛋白尿贝伐单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的研究中，联合治疗组和单独化疗组的蛋白尿发生率分别为 26.5%和21.7%19。大多数病人为1/2度蛋白尿，3度蛋白尿或严重533中国实用外科杂志 2010 年7 月 第 30 卷 第 7 期的肾病综合征（4度）则非常少见。关于蛋白尿产生机制的假设认为VEGF信号传导通路调节肾小球血管通透性，抑制VEGF可能导致肾小球内皮细胞和上皮细胞（足细胞）的破坏从而产生蛋白尿。既有的肾小球损伤可能会增加VEGF 抑制剂的蛋白尿发生率。接受贝伐单抗或其他VEGF抑制剂治疗的病人必须密切监测尿蛋白，一旦出现4度蛋白尿（肾病综合征）必须立刻终止治疗。出现蛋白尿的病人接受ACEI（血管紧张素转化酶抑制剂）治疗可能获益。此外，对于24h尿蛋白定量1g的病人，血压最好控制在125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下。12可逆性后脑白质病综合征可逆性后脑白质病综合征（RPLS）是VEGF抑制剂的一种少见（1%）但是十分严重的不良反应。最早见于贝伐单抗的报告，此后在舒尼替尼的临床应用中也有所报告20。临床表现各异，包括头痛、意识障碍、视觉障碍或癫发作等。影像学表现为脑白质区广泛的血管源性水肿，多位于顶叶或枕叶。一旦出现可逆性后脑白质病综合征，应立即停用VEGF抑制剂，并给予降压等对症治疗。正确处理后，临床症状即可缓解，没有明显的神经系统后遗效应。因此，早期快速诊断、及时停药是病人预后的关键。综上所述，分子靶向药物具有与传统化疗药物不同的不良反应谱。目前这些不良反应的发生机制尚不完全明确，在不良反应的诊断及治疗等方面的经验也并不充分，有待于药物作用机制的进一步阐明以及临床应用经验的继续积累。参 考 文 献1 Van Cutsem E,Rivera F,Berry S,et al.Safety and efficacy offirst-line bevacizumab with FOLFOX,XELOX,FOLFIRI andfluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer:the BEATstudy J.Ann Oncol,2009,20(11):1842-1847.2 Suter TM,Procter M,van Veldhuisen DJ,et al.Trastuzumab-as-sociated cardiac adverse effects in the herceptin adjuvant trialJ.J Clin Oncol,2007,25(25):3859-3865.3 Escudier B,Eisen T,Stadler WM,et al.Sorafenib in advancedclear-cell renal-cell carcinoma J.N Engl J 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