膀胱癌的治疗新进展.pdf

Correspondence：William Chishing CH O，PhD；Email：chocs ha org hk膀胱癌治疗进展曹志成香港特别行政区伊利沙伯医院临床肿瘤科关键词：膀胱癌；中西医结合；治疗学；综述中图分类号：R ；文献标识码：A；文章编号：（）Progress of treatment for bladder cancerWilliam Chishing CHODepartment of Clinical Oncology，Queen Elizabeth Hospital，Hong Kong SAR，ChinaKeywords：bladder neoplasms；integrated traditional and Western medicine；therapeutics；reviewCho WCS J Chin Integr Med Zhong Xi Yi Jie H e Xue Bao ；（）：Received August ，；publishedonline January ，Free full text（PDF）is available at ww w jcimjournal com 膀胱癌是泌尿系统常见恶性肿瘤，以移行上皮细胞癌为多。据世界卫生组织 年统计，全球每年约有 万新发病例，发病率居恶性肿瘤第九位，男性患者约占 ，平均发病年龄为 岁；每年约有 万人死于膀胱癌，在致命癌症中排第 位，在非治疗情况下，自然生存期约 至 个月。1 病因病机长期接触芳香胺类物质，如染料、皮革、橡胶和油漆等，会增加膀胱癌的发病率。烟草含邻甲苯胺、萘胺和 氨基联苯芳香胺化合物，故吸烟者患上膀胱癌的机会比非吸烟者高 。人体内色氨酸的异常代谢可产生一些代谢产物，经过肝脏代谢后排入膀胱，具有致癌作用。血吸虫病患者膀胱癌的发病率亦较一般人高。膀胱黏膜局部长期遭受刺激，如长期慢性感染、膀胱结石及尿路梗阻，可能是诱发癌变的因素。流行病学研究显示，膀胱癌患者直系亲属有较高的患病风险。此外，已知膀胱癌存在许多致癌基因或抑癌基因突变，如致癌基因 ras、HERneu、cmyc 的激活和 抑癌基因 p或 RB 的缺失会干扰正常细胞增生 ；FGFR基因则使生长因子过度活跃而造成细胞异常增生或繁殖失控 ，。另一方面，基因的突变、扩增及过度表达等改变常与膀胱癌的预后密切相关，如实验发现柯萨奇病毒 mRNA 和 Maspin 基因的低表达与浸润性膀胱癌的发展有关；蛋白质芯片实验显示脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白在浸润性癌肿中呈低表达，提 示 其 在 膀 胱 癌 的 发 展 中 扮 演 一 定 的 角色。2 临床表现间歇出现无痛性血尿是膀胱癌的最早症状，分化良好的乳头状肿瘤可有严重血尿，分化不良的浸润性癌却反而血尿不严重，非上皮性肿瘤血尿也较轻。尿频、尿急等膀胱刺激症状，提示膀胱原位癌的可能。但若非同时伴有感染或肿瘤位于膀胱三角区，其他早期膀胱癌较少出现尿路刺激症状。当肿瘤较大或阻塞膀胱口时，可出现排尿困难或尿潴留。晚期甚至可扪及下腹部浸润性肿瘤，或出现严重贫血和浮肿等。3 诊断方法首选诊断方法为尿液细胞学检查，能检查尿内是否存在癌细胞，可作为膀胱癌的筛选。尿液流式细胞 学 检查 能 快速 定 量分 析 细 胞核 酸 含 量 和DNA 倍体与膀胱肿瘤生物行为的关系，可准确估计肿瘤恶性风险。经尿道膀胱镜检查能直接观察膀胱内部结构，并可取活组织以明确诊断。B 型超声扫描与膀胱镜检查相结合，能发现 cm中西医 结合学报 年 月第 卷 第 期 Journal of Chinese Integrative Medicine，January ，Vol ，No 的肿瘤，并可检查肿瘤的浸润深度。尿路静脉造影可了解上尿路是否异常，膀胱动脉造影可清晰看到膀胱瘤血管，淋巴造影常与淋巴结穿刺细胞学检查相结合，可 显示转移 部位。F荧光 脱氧 葡萄糖 和 C胆碱正电子计算机断层扫描能确定癌症扩散的范围，亦可配合穿刺行细胞学检查，有助于正确分期。核磁共振成像能发现膀胱壁炎症、肥大和充血等症 状，并 可 诊 断 浸 润 深 度 和 转 移 淋 巴 结 的 大小 。已发 现 多 种 与 膀 胱 癌 相 关 的 分 子 生 物 标记 。如尿液 DNA 定量甲基化特异性基 因扩增检 验，其 灵 敏 度 和 特 异 性 分 别 高 达 和 ；利用基因芯片发现胰岛素样生长因子结合蛋白 、sorting nexin 、硫酸软骨蛋白多聚糖 、组织蛋白酶 D、染色质域解螺旋酵素 DNA 结合蛋白、nelllike 和肿瘤 坏死因子 受体家族 成员 等 个基因转录体，能有效区分膀胱癌患者与健康对照组；近年美国食品和药物管理局核准了一系列非 侵 入 性膀 胱癌 检验 套件，包括ImmunoCytuCyt 、B TATRAK、BTAstat、N MP、NMP BladderChek 和 UroVysion，可辅助膀胱癌的诊断与监控，NMP BladderChek 更获准使用于照护点 检验，灵敏 度和特 异性 分别高 达 和 ；已有数个研究证明尿液生存素蛋白可作为膀 胱癌的早期诊 断标记；实验证 明cmet与膀胱癌的分期和生存率有关，或有助于早期个体化治疗；尿液凝聚素蛋白在膀胱癌患者中浓度较高，或可作为诊断标记；利用蛋白质组学分析，发现钙网蛋白、synuclein和儿茶酚氧位甲基转移酶可溶性异型体为膀胱癌的尿液肿瘤标记；应用二维凝胶电泳技术发现角蛋白 、牛皮癣素、牛皮癣相关脂肪酸结 合蛋白、galectin 和 statfin（）等在低分化膀胱癌中表达特异性下调，为膀胱癌的潜在诊断标志物；使用表面增强激光解吸电离飞行时间质谱技术，在膀胱癌患者的尿液中发现了两个蛋白标志物，分别为防御素 和 ；利用质谱辅助激光解吸电离飞行时间技术，发现晚期膀胱癌患者尿液中 prou血浆酶原催化剂丢失，这也许能成为晚期膀胱癌的生物标记；实验证明环氧合酶、M AGEA、BAGE、NYESOLAGE、内皮素、内皮素A、内皮素B 受体和血管内皮生长因子受体 在膀胱癌组织呈高表达，或可作为免疫治疗的新靶点 。4 西医治疗尽管约 膀胱癌新发病例为表浅性肿瘤，但其复发性和浸润性高，许多患者复发或甚至转移，以淋巴结、骨、肺、皮肤和肝为常见转移部位，突显膀胱癌为一全身性疾病，必须采用系统性综合治疗和个体化治疗手段来对抗此顽疾 。手术切除 经尿道肿瘤切除术配合电灼疗法适用于早期浅表性膀胱癌，术后患者可能需要接受化疗或生物治疗；根治性膀胱切除术是治疗浸润性膀胱癌的最常用手术，适用于范围较大的浅表性肿瘤，切除范围包括全膀胱、附近淋巴结、部分尿道和附近可能有癌细胞的器官；部分膀胱切除术适用于只浸润至膀胱壁的低恶性单发肿瘤；当癌肿已转移至膀胱外而无法完全切除时，有时亦会施行膀胱切除术或尿流改道术以缓解病情。放射治疗 由于膀胱癌对放射治疗较不敏感，放疗主要用于不能手术或晚期膀胱癌的姑息治疗，或手术和化疗的辅助治疗，常用形式有膀胱腔内照射和体外照射。化学治疗 术前化疗可提高部分膀胱切除率，对防止术中癌扩散和术后复发均有帮助，也可作为晚期的姑息治疗；膀胱内术后灌注联合化疗药物多用于浅表性膀胱癌，可减少肿瘤复发的机会及降低手术切除过程中瘤细胞种植的可能性，；经腹壁下动脉插管定期灌注联合化疗药物的介入疗法可使部分肿瘤缩小、坏死或消失 ，；全身联合化疗多用于晚期不能切除或已有远处转移的浸润性膀胱癌，可提高生存率 。常用联合化疗药物有甲氨蝶呤 长春 新碱 阿 霉素 顺 铂 和氟 胞 苷 顺铂 。其他疗法 生物治疗多用于术后浅表性膀胱癌，经尿道灌注已削弱的活 CalmetteGu rin 细菌溶液入膀胱内，用细菌刺激免疫系统去杀灭膀胱内的癌细胞，可预防肿瘤的术后复发。加热疗法用导管插入膀胱灌注预热 C 的生理盐水，利用肿瘤组织受热力和水压的双重作用，使部分癌细胞消灭，本法 配 合 手 术 切 除 或 化 学 治 疗，可 明 显 提 高 疗效。激光治疗将激光纤维经膀胱镜置入膀胱内，对准肿瘤进行照射，可均匀地破坏癌组织，适用于直径小于 cm、比较表浅和局限的肿瘤。光动力学治疗对患者作静脉滴注光敏剂，利用膀胱镜通过激光照射光敏剂含量高的肿瘤组织，有选择性地杀灭癌细胞，适用于原位癌的辅助治疗，以及多次复发肿瘤和晚期已无法手术患者的姑息治疗。5 中医治疗膀胱癌属中医溺血、溲血、尿血、癃闭、血淋等范畴，中医文献有不少记载。中 西医结合学 报 年 月第 卷第 期 Journal of Chinese Integrative Medicine，January ，Vol ，No 辨证论治 肾气虚弱者，药用枟普济方枠参蛤散加减或枟小儿药证直诀枠六味地黄丸加减。脾气虚弱者，药用枟脾胃论枠补中益气汤加减。脾肾两虚者，药用枟太平惠民和济局方枠四物汤合枟景岳全书枠左归饮加减或枟太平惠民和剂局方枠十全大补汤化裁。肝郁气滞者，药用枟金匮翼枠沉香散加减或枟伤寒论枠猪苓汤加味。湿热下注者，药用枟太平惠民和济局方枠八正散加减，口渴重加石斛，出血量多或出血不止加三七、大蓟、小蓟、旱莲草。肺热壅盛者，药用枟证治汇补枠清肺饮加减或枟小儿药证直诀枠泻白散加减。瘀血内阻者，药用枟医宗金鉴枠桃红四物汤加减或枟济生方枠小蓟饮子加减。阴虚内热者，药用枟医宗金鉴枠知柏地黄丸加减 。抗癌中药 体内实验证明，金钱草对膀胱肿瘤细胞的生长有明显抑制作用；石韦能增强机体单核细胞的吞噬活性，具抗癌作用，更可缓解放化疗引起的白细胞下降；萆薢对小鼠肉瘤 S 有一定抑制作用。体外实验证明，萆薢有抑制肿瘤细胞作用；乌檀对人体膀胱癌 T 细胞系列呈显著生长抑制作用。体外实验证明对肿瘤细胞有抑制作用的其他中药还包括大蓟、牡丹皮、牛膝和冬葵子。此外，一些中药对癌症的并发症有治疗作用，如落花生能治疗恶性肿瘤贫血症；仙鹤草能治疗癌性疼痛。针灸治疗 实证尿血者，可选小肠俞、中极、太冲、膀胱俞；虚证尿血者，可选肾俞、气海、大钟、三阴交。久病体弱者，可选石门、关元、中极、水泉、足三里。术后尿频尿痛者，可选膀胱俞、关元、中极、三阴交、血海。术后尿潴留者，可选关元、阴谷、三焦俞、委阳、三阴交、水道。放疗后继发膀胱纤维化及挛缩性膀胱者，可选气海、阳陵泉、水道、膀胱俞、三阴交、关元。饮食调养 湿热浊毒下注者，可用白英猪苓瘦肉汤。热毒内侵者，可用白花蛇舌草小蓟兔肉汤。血瘀内结者，可用莪术三七羊肉汤。下焦湿热者，可用甘蔗茅根鲫鱼汤。下焦瘀热者，可用地黄莲藕猪小肚汤。血虚气弱者，可用党参虫草水鱼汤。尿痛频数者，可用马鞭草苦瓜排骨汤。溺血尿痛者，可用车前草土茯苓乌龟汤、马齿苋猪小肚汤或赤小豆兔肉粳米粥。术后脾肾亏虚者，可用黄芪粳米粥或莲子桂圆粥。手术或放化疗后下焦湿热、瘀毒内结者，可用车前草马齿苋兔肉汤。术后或放疗后下焦湿热、阴虚热结者，可用薏苡仁荠菜猪腰汤。6 中西医综合治疗膀胱癌术前中药扶正治疗者，可服枟太平惠民和剂局方枠四君子汤、枟正体类要枠八珍汤及十全大补汤；术后中药治疗者，调理脾胃可服枟医方集解枠香砂六君子汤，益气固表可服枟丹溪心法枠玉屏风散，养阴生津可服枟温病条辨枠增液汤；术后造瘘处发炎水肿者，可服枟伤寒全生集枠连翘败毒散或枟丹溪心法枠二妙散；术后尿路刺激者，可服八正散加石韦、淡竹叶、野葡萄根等。中药配合放疗，有一定协同增效作用，可服马蔺子、地龙、枸杞子、防己、川芎、红花；放疗后血尿血便者，可服三七粉、云南白药、槐花、地榆、茜草、大蓟、小蓟、侧柏叶、棕榈炭；放疗后膀胱炎直肠炎者，可服瞿麦、车前子、车前草、黄柏、马齿苋、败酱草、葛根、大腹皮、生黄芪、三七粉、北沙参、山萸肉、女贞子、枸杞子、生甘草。一些扶正中药对化疗有增效作用，可服猪苓、甘草；化疗后全身反应或骨髓抑制者，可服八珍汤；化疗后膀胱炎者，可服枟伤寒论枠五苓散和小蓟饮子；化疗后闭经者，可服枟金匮要略枠金匮肾气丸和桃红四物汤；化疗后炎症反应者，可服银花、连翘、板蓝根、蒲公英、黄连。康复期毒 热下注、蕴结膀胱者，可服八正散；康复期脾肾双虚、气不摄血者，可服六味地黄丸。此外，一些中药对放化疗引起的并发症有治疗作用，如女贞子可诱导鼠巨噬细胞抑制膀胱肿瘤细胞 MBT，发挥抗肿瘤作用，更能减轻放化疗毒副反应；金银花能治疗放化疗口干症；当药能治疗化疗脱发症 ，。7 分子治疗随着对肿瘤癌变过程分子机制的深入研究，以及纳米医学和生物技术的迅猛发展，分子治疗已成为肿 瘤 综 合 治 疗 中 的 另 一 新 模 式，日 益 受 到 重视 ，。免疫治疗 免疫治疗是将体细胞、细胞因子、树突状细胞疫苗与生物反应调节剂输到患者体内对抗肿瘤，或通过激活免疫系统的效应细胞来杀伤或抑制肿瘤。体细胞是体外大量扩增的患者自身免疫细胞，包括 LAK、TIL、CIK、DC、CDAK 和 AK M等；而细胞因子有干扰素、白介素、造血刺激因子、肿瘤坏死因子和修复因子等；树突状细胞是抗原提呈细胞；生物反应调节剂则包括细菌类、微生态型和真菌多糖类等 ，。靶向治疗 靶向治疗是指通过基因组学、蛋白质组学和代谢组学技术寻找分子靶标，筛选合适靶向药物进行治疗，如截断酪氨酸激酶受体信号转导途径，阻止细胞过度增殖。常用单克隆抗体类药物有针对 HERneu 原癌基因产物的 Herceptin、抗表皮生长因子受体的 IMCC 和抗血管内皮生长因子 受 体 的 Avastin 等，研 制 中 的 新 药 有 针 对HER 产物的 T AK；常用小分子化合物类中西医 结合学报 年 月第 卷 第 期 Journal of Chinese Integrative Medicine，January ，Vol ，No 药物则有酪氨酸激酶抑制剂 STI 和抗表皮生长因子受体的 ZD 与 OSI 等。由于 RNA干扰与其他基因封闭方法相比有着不可比拟的优势，近年已成为基因功能研究及肿瘤治疗的重要手段。如 Bcl 和 生存素的高 表达与化 疗耐药性 有关，RNAi 能下调膀胱癌细胞内 Bcl 和生存素的表达，或能成为逆转化疗抗药性的有效工具，。亦有利用 siRNA 阻抑膀胱癌细胞内 PL K、Id 和EphB 的表达，或应用 shRNAs 靶向 hTERT 干扰膀胱癌 T 细胞，均能有效抑制癌细胞增殖 。基因治疗 将外源目标基因（如 p、白介素 和白介素 等）以病毒为载体导入人体靶细胞或组织，取代、修饰、添加和补充或封闭有缺陷的基因，以达到防治肿瘤的目的 。生物放化疗 以单克隆抗体（如抗 CD 抗体）或纳米颗粒为载体，、或 放射性同位素或化疗药物为弹头，通过抗体特异性结合抗原表达阳性的肿瘤细胞，将放射性同位素或化疗药物靶向到癌细胞，实现近距离照射或化疗，以减少对周围正常细胞的伤害。8 未来展望近年恶性肿瘤综合治疗已取得显著的成果，中医药与手术、放化疗和免疫治疗相结合，不但提高了患者的身体质素，增强了疗效，还减轻了毒副反应，减少了复发，已成为肿瘤治疗的流行模式，。另一方面，分子治疗为 世纪肿瘤治疗的潮流，正在研究中的崭新疗法 有 DNA 疫苗和反 义寡核苷 酸等，尽管一些技术性问题仍待解决，但已成就了许多可喜的研究成果，如能更有效地将综合治疗和分子治疗结合，提高疗效和改善患者生存质量，将有助于分子治疗在癌症综合治疗中发挥更重要的作用，并为攻克膀胱癌作出积极的贡献 。REFERENCES Parkin D M，Bray F，Ferlay J，et al Global cancer statistics，CA Cancer J Clin ；（）：Carreon T，LeMasters GK，Ruder A M，et al The genetic and environmental factors 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