急性呼吸窘迫综合征诊断与治疗指南2006.pdf

中 华内 科杂志2 007 年5 月第4 6 卷第5 期 C h i n J I n，e mM e d，M 即2 007，v o l 4 6，N o 5 标准与讨论 急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断与治疗指南(2 0 0 6)中华医学会重症医学分会 急性肺损伤(A ll)/急性呼吸窘迫综合征(A RDs)是一种临床常见危重症，病死率极高，严重威胁重症患者的生命，并影响存活患者的生存质量。尽管我国重症医学已有了长足发展，但对A L I/A R D S 的 认识与治疗状况尚不容乐观。中华医学会重症医学分会以循证医学证据为基础，经广泛征求意见和建议，反复认真讨论，达成成人A L U A R D S 诊断与治疗的共识，旨 在对成人A L P A R D S 诊断与治疗进行规范。中华医学会重症医学分会还将依据循证医学证据的进展及新的 共识对A L F A R D S 诊断与治疗指南进行更新。指南中的推荐意见依据2 001 年国际感染论坛(IS F)提出的D e l p h i 分级标准，指南中涉及的文献按照研究方法和结果分成5 个层次，推荐意见的推荐级别分为A一 E 级，其中A 级为最高，见附件 1。一、A 份A R D s 的 概 念 与 流 行 病 学 A L F A R D s 是在严重感染、休克、创伤及烧伤等非心源性疾病过程中，肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。以肺容积减少、肺顺应性降低、严重的通气/血流比例失调为病理生理特征，临床上表现为进行性低氧血症和呼吸窘迫，肺部影像学表现为非均一性的渗出性病变。流行病学调查显示，A L F A R D S 是临床常见危重症。19 94年欧美联席会议提出了A l /A RDS 诊断标准。A LI发病率为每年1 8/10万，A R D S 为每年13一 2 3/10万。2(X)5 年的研究显示，A L F A R D S 发病率分别为每年79/l0 万和59/10万。提示A L F A R D S 发病率显著升高，明显增加了社会与经济负担，可与胸部肿瘤、AID S、支气管哮喘或心肌梗死等相提并论。多种危险因素可诱发A L F A R D s，主要包括(1)直接肺损伤因素:严重肺部感染、胃内容物吸人、肺挫伤、吸人有毒气体、淹溺、氧中 毒等;(2)间接肺损伤因素:严重感染、严重的非胸部创伤、急性重症胰腺炎、大量输血、体外循环、弥漫性血管内凝血等。不同病因所致的A R DS 其患病率明显不同，严重感染时A L I/A R D S 患病率可高达25%一 5 0%，大量输血可达40%，多发性创伤达到11%一 25%，而严重误吸时亦可达9%-26%。同时存在两个或三个危险因素时，A I J/A R D S 患病率通信作者:邱海波，东 南大学附属中 大医院IC u，南京，21 仪 犯 9E m ail:h ai boq 2 0(刃 y a ll o 刘大为，中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院加强医 疗科，1 007 3 0 E m ai l:dwli u p u m c h.c n进一步升高。此外，危险因素持续作用时间越长，A 比A RDS的患病率越高，危险因素持续作用24h、48h、72h 时，A R D S患病率分别为76%、85%、93%。虽然不同研究对A R Ds 病死率的报道差异较大，但总体来讲，目 前A R D S 的病死率仍较高。对1 9 67一 19 94年国际正式发表的A R D S临床研究进行 M e ta分析显示，3264 例A R D S 患者的病死率在50%左右。中国上海市15家成人IC UZ ool年 3月至 2 002年 3月 A R D S病死率亦高达68.5%。不同研究中A R D S 的病因构成、疾病状态和治疗条件的不同可能是导致A R Ds病死率不同的主要原因。二、A 份A R D s 病 理 生 理与 发 病 机 制 A L F A R D S 的基本病理生理改变是肺泡上皮和肺毛细血管内皮通透性增加所致的非心源性肺水肿。由于肺泡水肿、肺泡塌陷导致严重通气/血流比 例失调，特别是肺内分流明显增加，从而产生严重的低氧血症。肺血管痉挛和肺微小血栓形成引发肺动脉高压。A R D S 早期的特征性表现为肺毛细血管内皮细胞与肺泡上皮细胞屏障的通透性增高，肺泡与肺间质内 积聚大量的水肿液，其中富含蛋白及以中性粒细胞为主的多种炎性细胞。中性粒细胞勃附在受损的血管内皮细胞表面，进一步向间质和肺泡腔移行，释放大量促炎性介质，如炎性细胞因子、过氧化物、白三烯、蛋白酶、血小板活化因子等，参与中性粒细胞介导的肺损伤。除炎性细胞外，肺泡上皮细胞及成纤维细胞也能产生多种细胞因子，从而加剧炎症反应。凝血和纤溶紊乱也参与 A R D S 的发生，A R DS 早期促凝机制增强，而纤溶过程受到抑制，引起广泛血栓形成和纤维蛋白的大量沉积，导致血管堵塞及微循环结构受损。A R D S 早期，病理学上可见弥漫性肺损伤，透明膜形成及1 型肺泡上皮或内皮细胞坏死、水肿，n 型肺泡上皮细胞增生及间质纤维化等表现。少数A L u A R D s 患 者在 发病第1 周内 可缓解，但多数患者在发病5 一 7 d 后病情仍然进展，进人亚急性期。在A I J/A R D S 的亚急性期，病理上可见肺间质和肺泡纤维化，11型肺泡上皮细胞增生，部分微血管破坏并出现大量新生血管。部分患者呼吸衰竭持续超过14 d，病理上常表现为严重的肺纤维化、肺泡结构破坏和重建。三、A 份A R D s 的临床特征与 诊断 一般认为，A L I/A R D S 具有以下临床特征:(1)急性起病，在直接或间接肺损伤后12一 48 h内发病;(2)常规吸氧后低氧血症难以纠正;(3)肺部体征无特异性，急性期双肺听诊可闻 及湿锣音，或呼吸音减低;(4)早期病变以间质性为主，胸部X 线片常无明显改变。病情进展后，X线胸片可中 华内 科杂志2 007 年5 月第46卷第5 期 C h inJ I ntemM ed，M ayZ 以 7，v ol46，坦 旦 乏出现肺内实变，表现为双肺野普遍密度增高，透亮度减低，肺纹理增多、增粗，可见散在斑片状密度增高影，即弥漫性肺浸润影;(5)无心功能不全证据。目 前A 份A R D S 的 诊断仍沿用1 9 94年欧美联席会议上提出的 诊断标准:(1)急 性起病;(2)氧合指数 Pa0 2/吸氧浓度(F i o:)感 2 0 0 nun H g(l m mH g=0.1 3 3 k Pa)无论呼气末正压(PEE P)的水平;(3)正位X 线胸片显示双肺均有斑片状阴影;(4)肺动脉嵌顿压感18 m mH g，或无左心房压力增高的临床证据。如Pa仇/FI O Z 落 3 00m mH g 且满足上述其他标准，则诊断为A u。四、A L I/A R D S 的治疗 (一)原发病治疗 全身性感染、创伤、休克、烧伤、急性重症胰腺炎等是导致A L I/A R D S 的常见病因。严重感染患者有25%一 50%发生A I /A R D S，且在感染、创伤等导致的多器官功能障碍(M O D S)中，肺往往也是最早发生衰竭的器官。目 前认为，感染、创伤后的全身炎症反应是导致A R D S 的根本原因。控制原发病，遏制其诱导的全身失控性炎症反应，是预防和治疗A L U A R D S 的必要措施。推荐意见1:积极控制原发病是遏制A L F A R D S 发展的必要措施(推荐级别为E 级)(二)呼吸支持治疗 1.氧疗:A L F A R D S 患者吸氧治疗的目的是改善低氧血症，使Pao:达到60一 80mm H g。可根据低氧血症改善的 程度和治疗反应调整氧疗方式，首先使用鼻导管，当需要较高的吸氧浓度时，可采用可调节吸氧浓度的文丘里面罩或带贮氧袋的非重吸式氧气面罩。A R D S 患者往往低氧血症严重，大多数患者一旦确诊，常规氧疗常难以奏效，机械通气仍是最主要的呼吸支持手段。推荐意见2:氧疗是纠正A L F A R D S 患者低氧血症的基本手段(推荐级别为E 级)2.无创机械通气(MV):MV可避免气管插管和气管切开引起的并发症，近年来得到了广泛的推广应用。尽管随机对照试验(R C T)证实，MV治疗慢性阻塞性肺疾病和心源性肺水肿导致的急性呼吸衰竭的疗效肯定，但 MV在急性低氧性呼吸衰竭中的应用却存在很多争议。迄今为止，尚无足够的资料显示，MV可以作为A I J/A R D S 导致的急性低氧性呼吸衰竭的常规治疗方法。不同研究中MV对急性低氧性呼吸衰竭的疗效差异较大，可能与导致低氧性呼吸衰竭的病因不同有关。2 004 年的一项M et a 分析显示，在不包括慢性阻塞性肺疾病和心源性肺水肿的急性低氧性呼吸衰竭患者中，与标准氧疗相比，N l v可明显降低气管插管率，并有缩短ICU住院时间、降低住院病死率的趋势。但分层分析显示，MV对A L F A R D S 的疗效并不明确。最近Mv治疗54例A I J/A R D S 患者的临床研究显示，70%患者应用 MV治疗无效。逐步回归分析显示，休克、严重低氧血症和代谢性酸中毒是预测A R D S 患者MV治疗失败的指标。一项 R C T 研究显示，与标准氧疗比较，MV 虽然在应用第一小时明显改善A L F A R D S 患者的氧合，但不能降低气管插管率，也不改善患者的预后。可见，A】J/A R D S患者应慎用 MV。当A R D S 患者神志清楚、血流动力学稳定，并能得到严密监 测和随 时 可 行气管 插管时，可尝 试M v 治 疗。Se vran sk y等建议，在治疗全身性感染引起的A L F A R D S 时，如能预测患者的病情在48一 72h 内缓解，可考虑应用MV。应用MV可使部分合并免疫抑制的A L I/A R D S 患者避免有创机械通气，从而避免呼吸机相关肺炎(V A P)的发生，并可能改善预后。目 前两个小样本 R C T 研究和一个回顾性研究均提示，因免疫抑制导致的急性低氧性呼吸衰竭患者可从MV中 获益。对40例实体器官移植的急性低氧性呼吸衰竭患者的R C T 研究显示，与标准氧疗相比，MV组气管插管率、严重并发症的发生率、人住IC U时间和ICU病死率明显降低，但住院病死率无差别。而对52例免疫抑制合并急性低氧性呼吸衰竭患者(主要是血液系统肿瘤)的R C T 研究亦显示，与常规治疗方案相比，MV联合常规治疗方案可明显降低气管插管率，且 ICU病死率和住院病死率也明显降低。对2 37例行机械通气的恶性肿瘤患者的回顾性分析显示，N I V可以改善预后。故免疫功能低下的患者发生 A I J/A R D S，早期可首先试用MV。一般认为，A L F A R D S 患者存在下述情况时不适宜应用Mv:(1)神志不清;(2)血流动力学不稳定;(3)气道分泌物明显增加且气道自洁能力不足;(4)因脸部畸形、创伤或手术等不能佩戴鼻面罩;(5)上消化道出血、剧烈呕吐、肠梗阻及近期行食管、上腹部手术;(6)危及生命的低氧血症。应用MV治疗A L F A R D S 时应严密监测患者的生命体征及治疗反应。如MV治疗1 一 Zh 后，低氧血症与全身情况得到改善，可继续用MV。若低氧血症不能改善或全身情况恶化，提示Mv治疗失败，应及时改为有创通气。推荐意见3:预计病情能够在短期内缓解的早期 A I JFA R D S 患者，可考虑应用Mv(推荐级别为C 级)推荐意见4:合并免疫功能低下的A L F A R D S 患者，早期可首先试用MV(推荐级别为C 级)推荐意见5:应用MV治疗A L F A R D S 应严密监测患者的生命体征及治疗反应。神志不清、休克、气道自 洁能力障碍的A L F A R D S 患者不宜用MV(推荐级别为C 级)3.有创机械通气:(1)机械通气的时机选择:A R D S 患者经高浓度吸氧仍不能改善低氧血症时，应气管插管行有创机械通气。A R D S患者呼吸功明显增加，表现为严重的呼吸困难，早期气管插管机械通气可降低呼吸功，改善呼吸困难。虽然目前缺乏R C T 研究评估早期气管插管对A R D S 的治疗意义，但一般认为，气管插管和有创机械通气能更有效地改善低氧血症，降低呼吸功，缓解呼吸窘迫，并能更有效地改善全身缺氧，防止肺外器官功能损害。推荐意见6:A R D s 患者应积极行机械通气治疗(推荐级别为E级)Jl llt中 华内 科杂志2 0 0 7 年5 月第46卷第5 期 C h inI l nt ern M e d，M 叮2 0 07，V d4 6，N o.5 (2)肺保护性通气:由于A R D S 患者大量肺泡塌陷，肺容积明显减少，常规或大潮气量通气易导 致肺泡过度膨胀及气道平台压过高，加重肺及肺外器官的损伤。目 前有5 项多中心R CT研究比 较了常规潮气量与小潮气量通气对A RDS 病死率的影响;其中A n、ato 和A R D S n e t 的研究显示，与常规潮气量通气组相比，小潮气量通气组A R D S 患者病死率显著降低;另3 项研究应用小潮气量通气并不降低病死率，但进一步分析显示，常规潮气量组与小潮气量组的潮气量差别较小可能是导致阴性结果的主要原因之一。气道平台压能客观反映肺泡内压，其过度升高可导致呼吸机相关肺损伤。在上述5 项多中心 R C T研究中，小潮气量 组的 气道平台 压 均 30二 H:仇而不降低 病死率的3 项研究中，对照组的气道平台 压均 30 c mH Z O。若按气道平台压分组(3 3 c mH 2 0)，随气道平台 压升高，病死率显著升高(P二 0.加2)。而以气道平台 压 进行 调整，不同 潮 气 量通气组(5 6 m 护 k g、7 一 s m Fk g、9 一 1 0m F k g、1 1 一 1 2m l/k g)病死率无显著差异(尸二0.招)，并随气道平台压升高，病死率显著增高(p 7.20，否则可考虑静脉输注碳酸氢钠。推荐意见7:对A R 刀 5 患者实施机械通气时应采用肺保护性通气策略，气道平台 压不应超过30一 35o mH 2 0(推荐级别为B 级)(3)肺复张:充分复张A R D S 时塌陷的肺泡是纠正低氧血症和保证PEEP 效应的重要手段。为限制气道平台压而被迫采取的小潮气量通气往往不利于A R D S 时塌陷肺泡的膨胀，而P E E P 维持肺复张的效应依赖于吸气期肺泡的膨胀程度。目前临床常用的肺复张手法包括控制性肺膨胀、P E E P 递增法及压力控制法。其中实施控制性肺膨胀采用恒压 通气 方式，推 荐吸 气压为30一 45。H Z o、持续时间30-40 5。临床研究证实，肺复张手法能有效地促进塌陷的肺泡复张，改善氧合，降低肺内分流。一项R C T 研究显示，与常规潮气量通气比 较，采用肺复张手法合并小潮气量通气，可明显改善 A R D S 患者的预后。然而，A R D S 刀 e 毛 对肺复张手法的研究显示，肺复张手法并不能改善氧合，试验也因此而中断。有学者认为，得到阴性结果可能与复张的压力和时间不够有关。肺复张手法的效应受多种因素影响。实施肺复张手法的压力和时间设定对肺复张的效应有明显影响，不同肺复张手法效应也不尽相同。另外，A R D S 病因不同对肺复张手法的反应亦不同，一般认为，肺外源性的A RDS 对肺复张手法的反应优于肺内源性的A R D s;A R D S 病程也影响肺复张手法的效应，早期A R D S 实施肺复张效果较好。值得注意的是，肺复张手法可能影响患者的循环状态，实施过程中 应密切监测。推荐意见8:可采用肺复张手法促进A R D S 患者塌陷的肺泡复张，改善氧合(推荐级别为E 级)(4)PEE P 的选择:A R D S 时广泛的肺泡塌陷不但可导致顽固的低氧血症，且部分可复张的肺泡周期性塌陷开放而产生的剪切力，会导致或加重呼吸机相关肺损伤。充分复张塌陷的肺泡后应用适当水平的PEE P 防止呼气末肺泡塌陷，可改善低氧血症，并避免剪切力，防治呼吸机相关肺损伤。故A R Ds 时应采用能防止肺泡塌陷的最低P E E F。A R D S 最佳P E E P的选择目前仍存争议。一项M e ta分析比 较了不同PEE P 对A R D S 患者生存率的影响，结果表明，P E E p 12c。氏0、尤其是 16。残0时明显提高生存率。有学者建议，可参照肺静态压力一 容积(P 一 V)曲线低位转折点压力来选择PEE P。A m at o 及vin ar的研究显示，在小潮气量通气的同时，以静态P 一 V曲线低位转折点压力 十 2。m残0作为即E P，结果与常规通气相比A R D S 患者的病死率明显降低。若有条件，应依据静态P 布曲线低位转折点压力+2 o mH:0 来 确 定P E E p o 推荐意见9:应使用能防止肺泡塌陷的最低PEEP，有条件的情况下，应依据静态P 一 V 曲线低位转折点压力+2c mH，0 来确定P E E P(推荐级别为C 级)(5)自主呼吸:自主呼吸过程中隔肌主动收缩可增加A RDS 患者肺重力依赖区的通气，改善通气/血流比例失调，改善氧合。一项前瞻对照研究显示，与控制通气相比，保留自 主呼吸的患者镇静剂的使用量减少，机械通气时间、I C U住院时间均明显缩短。故在循环功能稳定、人机协调性较好的 J晴 况下，A R D S 患者机械通气时有必要保留自 主呼吸。推荐意见10:A R D S 患者机械通气时应尽量保留自主呼吸(推荐级别为C 级)(6)半卧位:A R D S 患者合并VAP 往往使肺损伤进一步恶化，预防V A P 具有重要的临床意义。行机械通气的患者平卧位时易发生V A P。研究表明，由于气管插管或气管切开导致声门的关闭功能丧失，行机械通气的患者胃 肠内容物易反流误吸进人下呼吸道，导致做P。低于30度角的平卧位是院内获得性肺炎的独立危险因素。前瞻性RCT研究显示，行机械通气患者平卧位和半卧位(头部抬高45度以上)V A P 的患病率分别为34%和8%(尹=0.的3)，经微生物培养确诊的v A p 患病率分别为23%和5%(尸=0 0 18)。可见，半卧位可显著减少机械通气患者V A P的发生。因此，除非有脊髓损伤等体位改变的禁忌证，机械通气患者均应保持中华内 科杂志2 007 年5 月第4 6 卷第5 期 C h i n J I nt e mM e d，M 月，2 007，V ol4 6，N o.5半卧 位，预防v AP 的 发生。推荐意见 1 1:若无禁忌证，行机械通气的A R D S 患者应采用30 一 45 度半卧位(推荐级别为 B级)(7)俯卧位通气:俯卧位通气通过降低胸腔内压力梯度、促进分泌物引流和肺内液体移动，明显改善氧合。一项每天7 h 连续7d 行俯卧位通气的随机对照研究显示，俯卧位通气明显改善A R D S 患者的氧合，但对病死率无明显影响。然而，若依据Pa仇/Fi o:对患者进行分层分析结果显示，Pa0 2/Fi o:88m mH g 的患者俯卧位通气后病死率明显降低。此外，依据简化急性生理评分(SAPS)11 进行分层分析显示，S A PS n 高于49分的患者采用俯卧位通气后病死率显著降低。最近一项每天20 h 俯卧位通气的R C T 研究显示，俯卧位通气有降低严重低氧血症患者病死率的趋势。可见，对于常规机械通气治疗无效的重度A R D S 患者，可考虑俯卧位通气。严重低血压、室性心律失常、颜面部创伤及未处理的不稳定性骨折为俯卧位通气的相对禁忌证。当然，体位改变过程中可能发生如气管插管及中心静脉导管意外脱落等并发症，需予预防，但严重并发症并不常见。推荐意见12:常规机械通气治疗无效的重度 A R D S 患者，若无禁忌证，可考虑采用俯卧位通气(推荐级别为 D级)(8)镇静、镇痛与肌松:机械通气患者应考虑使用镇静、镇痛剂，以缓解焦虑、躁动、疼痛，减少过度的氧耗。合适的镇静状态、适当的镇痛是保证患者安全、舒适的基本环节。机械通气时在应用镇静剂之前应先制定镇静方案，包括镇静目 标和评估镇静效果的标准，根据镇静目 标来调整镇静剂的 剂量。临床研究中常用R a m s ay评分来评估镇静深度、制定镇静计划，以R ams ay评分3 一 4 分作为镇静目 标。每天均需中断或减少镇静药物剂量直至患者清醒，以判断患者的镇静程度和意识状态。R C T研究显示，与持续镇静患者相比，每天间断镇静患者的机械通气时间、ICU住院时间和总住院时间均明显缩短，气管切开率、镇静剂用量及医疗费用均有所下降。可见，对机械通气的A R D S 患者应用镇静剂时应先制定镇静方案，并实施每日 唤醒。危重患者应用肌松药后，可能延长机械通气时间、导致肺泡塌陷和增加 V AP 发生率，并可能延长住院时间。机械通气的A R D S 患者应尽量避免使用肌松药物。如确有必要使用肌松药物，应监测肌松水平以指导用药剂量，以预防隔肌功能不全和V A P 的发生。推荐意见 13:对行机械通气的A R D S 患者，应制定镇静方案(镇静目 标和评估)(推荐级别为B 级)推荐意见14:对行机械通气的A R D S 患者，不推荐常规使用肌松剂(推荐级别为E 级)4.液体通气:部分液体通气是在常规机械通气的基础上经气管插管向肺内注人相当于功能残气量的全氟碳化合物，以降低肺泡表面张力，促进肺重力依赖区塌陷的肺泡复张。研究显示，部分液体通气72 h 后，A R D S 患者肺顺应性可以得到 改 善，并 且改 善气体交换，对循环无明 显影响。但患者预后均无明显改善，病死率仍高达50%左右。近期对90 例A L F A R D S 患者的R C T 研究显示，与常规机械通气相比，部分液体通气既 不缩短机械通气时间，也不降低病死率，进一步分析显示，对于年龄 55 岁的患者，部分液体通气有缩短机械通气时间的趋势。部分液体通气能改善A 份A R D s 患者的 气体交换，增加肺顺应性，可作为严重A R D S 患者常规机械通气无效时的一种选择。5.体外膜氧合技术(E C M O):建立体外循环后可减轻肺负担、有利于肺功能恢复。非对照临床研究提示，严重的A R D S 患者应用E C M O 后存活率为46%一 66%。但 R C T 研究显示，E C M O并不改善A R D S 患者的预后。随着E C M O技术的改进，需进一步的大规模研究结果来证实 E C M O在A RDS 治 疗中的 地位。(三)A L F A R D S 的 药物治疗 1.液体管理:高通透性肺水肿是A L F A R D S 的病理生理特征，肺水肿的程度与A l /A R D S 的预后呈正相关，故通过积极的液体管理，改善A L F A R D S 患者的肺水肿具有重要的临床意义。研究显示，液体负平衡与感染性休克患者病死率的降低显著相关，且对于创伤导致的A L F A R D S 患者，液体正平衡使患者病死率明显增加。应用利尿剂减轻肺水肿，缩短机械通气时间，进而减少v A p 等并发症的发生。但利尿减轻肺水肿的过程可能会导致心输出量下降，器官灌注不足。故Al刀A R DS患者的液体管理必需考虑到二者的平衡，必需在保证脏器灌注的前提下进行。最近A R D snet完成的A RDS 不同液体管理策略的研究显示，尽管限制性液体管理组与非限制性液体管理组病死率无明显差异，但与非限制性液体管理组相比，限制性液体管理(利尿和限制补液)组患者第 1 周的液体平衡为负平衡(一 136 m l 比十 6 9 9 2 nil)，氧合指数明显改善，肺损伤评分明显降低，ICU住院时间明显缩短。特别值得注意的是，限制性液体管理组的休克和低血压的发生率并无增加。可见，在维持循环稳定、保证器官灌注的前提下，限制性液体管理策略对A L F A R D S 患者有利。A R D S 患者采用晶体液还是胶体液进行液体复苏一直存在争论。最近的大规模 R C T研究显示，应用白蛋白进行液体复苏，在改善生存率、脏器功能保护、机械通气时间及ICU 住院时间等方面与生理盐水无明显差异。但值得注意的是，胶体渗透压是决定毛细血管渗出和肺水肿严重程度的重要因素。研究证实，低蛋白血症是严重感染患者发生A R D S 的独立危险因素，且低蛋白血症可导致A RDS 病情进一步恶化，并使机械通气时间延长，病死率也明显增加。故对低蛋白血症的A R D s 患者，有必要输入白蛋白或人工胶体，提高胶体渗透压。最近两个多中 心R C T 研究显示，对于存在 低蛋白 血症(血 浆总 蛋白 14 d 应用激素会明显增加病死率。可见，对于晚期A R D S 患者不宜常规应用激素治疗。推荐意见 17:不推荐常规应用激素预防和治疗 A R D S(推荐级别为B 级)3 一 氧化氮(N O)吸人:N O吸人可选择性扩张肺血管，且N O 分布于肺内通气良好的区域，可扩张该区域的肺血管，显著降低肺动脉压，减少肺内分流，改善通气/血流比例失调，且可减少肺水肿形成。临床研究显示，N O吸人可使约60%的A R D S 患者氧合改善，同时肺动脉压、肺内分流明显下降，但对平均动脉压和心输出量无明显影响。但是氧合改善效果也仅限于N o吸人治疗的早期24一 48h。两个R c T研究证实，N O吸人并不能降低A R D S 的病死率。故吸人N O不宜作为A R D S 的常规治疗手段，仅在一般治疗无效的严重低氧血症时可考虑应用。推荐意见 18:不推荐吸人 N O作为 A R D S的常规治疗(推荐级别为A级)4.肺泡表面活性物质:A R D S 患者存在肺泡表面活性物质减少或功能丧失，易引起肺泡塌陷。肺泡表面活性物质能降低肺泡表面张力，减轻肺炎症反应，阻止氧自由基对细胞膜的氧化损伤。故补充肺泡表面活性物质可能成为A R D s的治疗手段。但早期的R C T 研究显示，应用表面活性物质后，A R D S 患者的血流动力学指标、动脉氧合、机械通气时间、ICU住院时间和30 d 生存率并无明显改善。有学者认为，阴性结果可能与表面活性物质剂量不足有关。随后的小样本不同剂量的对照研究显示，与安慰剂组及肺泡表面活性物质5 0 m 岁k g 应用4 次组比 较，肺泡表面活性物质l oom 群k g 应用4 次和8 次，有降低A R D S 2 8 d 病死率(4 3.8%、5 0%比18.8%、16.6%，尸二 0.0 7 5)的趋势。2004 年有两个中心参加的R C T 研究显示，补充肺泡表面活性物质能够短期内(24h)改善A R D S 患者的氧合，但并不影响机械通气时间和患者的病死率。最近一项针对心脏术后发生A R D s 补充肺泡表面活性物质的临床研究显示，与既往病例比较，肺泡表面活性物质治疗组的氧合明显改善，且病死率下降。目 前肺泡表面活性物质的应用仍存在许多尚未解决的问题，如最佳用药剂量、具体给药时间、给药间隔和药物来源等。因此，尽管早期补充肺泡表面活性物质有助于改善氧合，还不能将其作为A R D S 的常规治疗手段。有必要进一步研究，明确其对A R D S 预后的影响。5.前列腺素E，(P GE，):P G E，不仅是血管活性药物，还具有免疫调节的作用，可抑制巨噬细胞和中性粒细胞的活性，发挥抗炎作用。但P G E，无组织特异性，静脉注射P G E I会引起全身血管舒张，导致低血压。静脉注射P G E，用于治疗A L F A R D S，目 前已 完成了多个R C T 研究，但无论是持续静脉注射P G E I，还是间断静脉注射脂质体P GE，与安慰剂组比较，P G E I 组在28 d 病死率、机械通气时间和氧合等方面并无益处。有研究报道，吸人型P GEI 可改善氧合，但需进一步 R C T研究证实。故只有在 A L FA R D S患者低氧血症难以纠正时，可考虑吸人P G E，治疗。6.N 一 乙酞半胧氨酸和丙半胧氨酸:抗氧化剂 N 一 乙酞半胧氨酸(N A C)和丙半胧氨酸(P ro cy st ei ne)通过提供合成谷胧甘肤(G S H)的前体物质半胧氨酸，提高细胞内GSH水平，依靠 GSH氧化还原反应来清除体内氧自由基，从而减轻肺损伤。静脉注射 N A C 对A ll患者可显著改善全身氧合和缩短机械通气时间。而近期在 A R D S 患者中进行的n 期临床试验证实，N A C 有缩短肺损伤病程和阻止肺外器官衰竭的趋势，但不能缩短机械通气时间和降低病死率。丙半胧氨酸的n、111期临床试验也证实，丙半耽氨酸不能改善 A R D S 患者的预后。因此，目 前尚无足够证据支持 N A C等抗氧化剂用于治疗A R D s。7.环氧化酶抑制剂:布洛芬等环氧化酶抑制剂，可抑制A L F A R D S 患者血栓素A Z 的合成，对炎症反应有强烈的抑制作用。小规模临床研究发现，布洛芬可改善全身性感染患者的氧合与呼吸力学。对严重感染的临床研究也发现，布洛芬可降低体温、减慢心率和减轻酸中毒，但亚组分析(A R D s患者 130 例)显示，布洛芬既不能降低危重患者 A R D S的患中华内科杂志2 007 年5 月第46卷第5C h i nJ I nt e m M e d，M 哪2(X)7，V O14 6，N o.5病率，也 不能改善A R D S 患者30d 生存率。故布洛芬等环氧化酶抑制剂尚不能用于A L F A R D S 常规治疗。8.细胞因子单克隆抗体或拮抗剂:炎性细胞因子在人 I L 几 马 R D S 发病中 具有重要作用。动物实验研究显示，应用单克隆抗体或拮抗剂拮抗TNF、I L 一 1、IL一 8 等细胞因子可明显减轻肺损伤，但多数临床试验获得阴性结果。近期结束的两项大样本临床试验观察 了抗 TNF单克隆抗体(A fe l i m o m ab)治疗严重感染的临床疗效，尤其是对于IL石水平升 高患 者的 疗效，但 结果 亦不一 致。其中M O N A R c s 研究(2634例)显示，无论在 IL 石高水平还是低水平的严重感染患者，A fe l im o n l a b 治疗组的病死率明 显降低。但另一项研究显示，Afeli m o m ab并不降低病死率。细胞因子单克隆抗体或拮抗剂是否能够用于A I J/A R D S 的治疗，目 前尚缺乏临床研究证据。故不推荐抗细胞因子单克隆抗体或拮抗剂用于A R D S 治疗。9.己酮可可碱及其衍化物利索茶碱:己酮可可碱(P e n t o x i甲line)及其衍化物利索茶碱(Li s o 乌 】i n e)均可抑制中 性粒细胞的 趋化和激活，减少促炎因子TNF a、I L 一 1 和IL 石等释放，利索茶碱还可抑制氧自由 基释放。但目 前尚 无R C T研究证实己酮可可碱对 A L L/A R D S的疗效。一项大样本的ul 期临床试验(n 二 2 3 5)显示，与安慰剂组比较，应用利索茶碱治疗A R D S，28d 病死率并无差异(利索茶碱组为31.9%，安慰剂组为24.7%，尸 二 0.2 1 5)，另外，28 d 内无需机械通气时间、无器官衰竭时间、院内感染发生率等亦无差异。故不推荐己酮可可碱或利索茶碱用于A R D S 治疗。10.重组人活化蛋白C:重组人活化蛋白C(th A P C 或称D r o t recogin al fa)具有抗血栓、抗炎和纤溶特性，已被试用于治疗严重感染。ul 期临床试验证实，持续静脉注射th A P C 24此 k g 一，h 一，%h可显著改善重度严重感染患者(A PAC H E ll 25)的预后。基于 A R DS 的本质是全身性炎症反应，且凝血功能障碍在 A R D S 发生中具有重要地位，th A P C 有可能成为A R D S 的治疗手段。但rh A PC 治疗A R D S的n 期临床试验正在进行。目 前尚无证据表明，rh A PC 可用于A R Ds 的治疗，当然，在严重感染导致的重度 A R Ds 患者，如无禁忌证，可考虑应用 rh A P C。rh A P C高昂的治疗费用也限制了其临床应用。11.酮康哩:酮康哇是一种抗真菌药，但可抑制白 三烯和血栓素A:合成，同时还可抑制肺泡巨噬细胞释放促炎因子，有可能用于A R D S 的治疗。但是由A R D Snet完成的大样本(234 例)临床试验显示，酮康哇既不能降低 A R D S 的病死率，也不能 缩短机 械通 气时间。在外 科IC U 中 的A R Ds高危患者中预防性口服酮康哇，结果显示治疗组患者 A R D S 患病率有所降低，提示在高危患者中预防性应用酮康哇可能有效，但仍需进一步临床试验证实。因此，目 前仍无证据支持酮康哇可用于A R D s 的常规治疗，同时为避免耐药，对酮康哇的预防性应用也应慎重。12.鱼油:鱼油富含。召脂肪酸，如二十二碳六烯酸(D H A)、二十碳五烯酸(E P A)等，也具有免疫调节作用，可抑制二十烷花生酸样促炎因子释放，并促进P GEI 生成。研究显示，通过肠道给A R DS 患者补充E PA、，一 亚油酸和抗氧化剂，可使患者肺泡灌洗液内中性粒细胞减少，IL 名释放受到抑制，降低病死率。对机械通气的A ll患者的研究亦显示，肠内 补充E 以 和赞 亚油酸可显著改善氧合和肺顺应性，明显缩短机械通气时间，但对生存率无影响。新近的一项针对严重感染和感染性休克的临床研究显示，通过肠内营养补充E P A、，一 亚油酸和抗氧化剂，明显改善氧 合，并可缩短机械通气时间与ICU住院时间，减少新发的器官功能衰竭，降低28d 病死率。此外，肠外补充E PA 和赞 亚油酸也可缩短严重感染患者ICU 住院时间，并有降低病死率的 趋势。故对于A】J/A R D S 患者，特别是严重感染导致的ARD S，可补充E PA和个 亚油酸以改善氧合，缩短机械通气时间。推荐意见19:补充E 以 和丫 亚油酸，有助于改善A I /A R D S 患者氧合，缩短机械通气时间(推荐级别为C 级)附件1:推荐意见的推荐级别:A级:至少有2 项1 级研究结果支持;B 级:仅有1 项1 级研究结果支持;C级:仅有n 级研究结果支持;D级:至少有1 项1级研究结果支持;E级:仅有W 级或V 级研究结果支持。研究文献的分级1 级:大样本、随机研究，结论确定，假阳 性或假阴 性错误的风险较低;n 级:小样本、随机研究，结论不确定，假阳性和(或)假阴性错误的风险较高;班级:非随机，同期对照研究;W级:非随机，历史对照研究和专家意见;V 级:系列病例报道，非对照研究和专家意见。工作小组成员(按姓氏笔划排列):马晓春(中国医科大学附属第一医院重症医疗科);王辰(首都医 科大学附属北京朝阳医院);方强(浙江大学附属第一医院ICU);刘大为(中国医学科学院 中国协和医科大学北京协和医院加强医疗科);邱海波(东南大学附属中大医院ICu);秦英智(天津第三中心医院ICU);席修明(首都医 科大学附属北京复兴医院ICU);黎毅敏(广州医学院附属第一医院)(收 稿日 期:20 07仍刁 1)(本文编辑:胡朝晖)