维生素C胃漂浮片的研制.pdf

第 31 卷第 5 期河 北 科 技 大 学 学 报Vol.31,No.52010 年 10 月Journal of Hebei University of Science and T echnologyOct.2010?文章编号:1008?1542(2010)05?0413?06维生素 C 胃漂浮片的研制岳红坤,张敏燕(石家庄学院化工学院,河北石家庄?050035)摘?要:研制了维生素 C 胃漂浮片,考察其漂浮和释药性能,确定最优处方。根据辅料性质及制剂质量要求,通过单因素试验确定影响维生素 C 胃漂浮片性能的主要参数,然后通过正交试验确定最佳处方及试验条件。试验采用干粉直接压片制得维生素 C 胃漂浮片,在人工胃液中考察其漂浮性能并用滴定法检测其释药量。研制的维生素 C 胃漂浮片的迟滞时间小于 5 min,持续漂浮时间都大于 12 h,其 8 h 的累积释药量大于 80%。结果表明所研制的维生素 C 胃漂浮片具有良好的漂浮特性和释药性能。关键词:维生素 C;胃漂浮片;漂浮和释药性能中图分类号:R943?41?文献标志码:APreparation of vitamin C gastric floating tabletYUE Hong?kun,ZH ANG Min?yan(College of Chemical Technology,Shijiazhuang University,Shijiazhuang Hebei 050035,China)Abstract:The research develops the gastric floating sustained release tablet of vitamin C,studies its behavior of floating andrelease characteristics and determines the optimal prescription.According to the nature of adjuvant and quality of preparationand through the single factor experiments the main parameters which impact the properties of the vitamin C gastric floating tab?let were determined,and then through the orthogonal experiment the optimum prescription and experimental conditions weredetermined.Tablets were prepared by direct compression with dry powder.Study of its floating properties in the artificial gas?tric juice was conducted and the dissolution of the gastric floating tablet of vitamin C was detected by titration method.The be?ginning floating time of vitamin C intra?gastric floating sustained release tablets is less than 5 min,duration of floating is morethan 12 h,and the total drug release in 8 h is more than 80 percent.T ablets prepared have good behavior of floating and releasecharacteristics.Key words:vitamin C;gastric floating tablets;behavior of floating and release characteristics?收稿日期:2010?01?27;修回日期:2010?05?25;责任编辑:张士莹作者简介:岳红坤(1970?),女,河北石家庄人,讲师,硕士,主要从事药物研究与教学方面的工作。?维生素 C,又名抗坏血酸,是世界卫生组织及联合国工业发展组织共同确定的人类 26 种基本药物之一。维生素 C 在体内以内酯形式存在,因其不仅能参与体内羟化反应,如促进胶原蛋白的合成、参与胆固醇转化为胆汁酸等,还参与体内的氧化还原反应,如保护巯基、促进抗体生成、促进造血、清除自由基等,故维生素 C在临床上应用广泛,对眼科疾病如眼部碱性化学伤害、眼部酸性化学伤害有明显的疗效,在治疗皮肤疾病(继发性红皮病、皮肤过敏等)1及美容方面(黄褐斑、抗衰老)有显著作用。近年来,人们又认识到维生素 C 在心血管系统疾病(乙型脑炎惊厥、动脉硬化、病毒性心肌炎)和癌症预防和治疗中可能发挥很重要的作用 2。国内外对维生素 C的研究从未间断。近几年来,随着新剂型和制剂新技术的开发和应用,维生素 C 的新剂型也不断涌现,但维生素 C 胃漂浮片的研制在国内尚未展开,其属于维生素 C 的一种新剂型。维生素C 是弱酸性药物,在酸性胃液的环境下吸收性好,适合研制成胃漂浮片。随着胃内漂浮给药系统研究的不断发展,胃漂浮片剂型更加成熟,与其他剂型相比,将维生素 C 制成胃漂浮片后,能延长制剂在胃内的滞留时间 3,改善吸收,提高其生物利用度。1?仪器与试剂1.1?仪?器78X?2 型片剂四用测定仪,上海黄海药检仪器有限公司提供;RCZ?1A 型溶出试验仪,天津市泰斯特仪器有限公司提供;电热恒温水浴锅,上海黄海药检仪器有限公司提供;JA2003N 电子天平,上海精密科学仪器有限公司提供;101?2 型电热鼓风干燥箱,天津市泰斯特仪器有限公司提供;电子万用炉,天津市泰斯特仪器有限公司提供;单冲压片机,上海超亿制药机械设备有限公司提供。1.2?试?剂羟丙基纤维素(HPMC),浓度为 15 mol/L,上海卡乐康包衣技术公司提供;十八醇,天津市化学试剂公司提供;乙基纤维素,浙江省湖州展望天明药业有限公司提供;药用轻质碳酸镁,天津市福晨化学厂提供;碳酸氢钠,天津市化学试剂一厂提供;焦亚硫酸纳,天津市福晨化学厂提供;维生素 C,河北维尔康制药公司提供;各种辅料。2?维生素 C胃漂浮片的制备胃漂浮片可采用湿法制粒压片或粉末直接压片 4,本试验所选辅料可压缩性较好,可采用粉末直接压片。制备步骤如下:按处方量称取各组分,分别粉碎并过 80 目筛,将过筛的物料充分混合,加入滑石粉,混匀。经单冲压片机浅凹冲模干法直接压片,得到外观光洁的白色漂浮片,每片含药量为 60 mg。3?单因素考察3.1?单因素考察的指标在维生素 C 胃漂浮片的单因素考察试验中,主要以起漂时间、持续漂浮的时间及药物释放的性能为指标,考察各主要因素对胃漂浮片漂浮性能及释药性能的影响 5,并以此指标进行正交试验筛选出最优处方。1)漂浮性能测定采用介质为人工胃液,体积为 900 mL,于(37?1)恒温,以片剂在人工胃液中的起漂时间和漂浮滞留时间作为漂浮性能指标,考察不同组分配比及其他因素对漂浮性能的影响。2)释放性能测定采用!中国药典2005 年版中浆法(附录 XC 第 3 法)测定,转速为 100 r/min,溶出介质为 900 mL 的人工胃液,于(37?1)恒温。测定 2,4,6,8,10,12 h 的释放浓度 6。采用!中国药典2005 年版中规定的维生素 C的含量测定法,即碘滴定法,进行不同时间维生素 C 释放量的测定。3.2?亲水性凝胶骨架的影响HPMC 作为胃漂浮片中凝胶骨架剂,主要考虑其型号(不同型号亲水性不同,黏度亦不同)和体积因素的影响情况。在试验中,开始使用的是符合!中国药典第 2 部标准的乙基纤维素,但型号无标示,其试验结果是片剂起漂慢且漂浮时间短,在 3 h 内基本溶蚀完全,不能起到保持漂浮性、延长滞留时间及控制药物释放的作用。其原因是黏度小,不能形成胶体屏障。改用 HPMC 后,通过试验充分证明其具有保持漂浮性、延长滞留时间及控制药物释放的作用。在单因素考察试验中,考察了 HPMC 对维生素 C 胃漂浮片漂浮性能及释药性能的影响 7。结果见表 1 和图 1。由试验结果可以得出:HPMC 在维生素 C 胃漂浮片中含量越低,起漂时间越短,起漂越快;而 HPMC 在一定质量范围(50 90 mg/片)内控制药物释放的作用变化不大,但当其含量为 30 mg/片,片剂起漂时间极短,但起漂 0.5 h 内即溶蚀,片剂变形,药物基本释放完,不能起到持续漂浮及缓释作用。HPMC 的临界用量要达到处方量的 15%(质量分数),否则不能快速形成凝胶骨架,不能起到持续漂浮的作用。414河 北 科 技 大 学 学 报?2010 年?表 1?HPMC 对维生素 C 胃漂浮片漂浮性能的影响T ab.1?Effect of HPM C on vitamin C gastric floating tablet behavior of floating characteristics组别m(HPMC)/mgm(十八醇)/mgm(碳酸镁)/mgm(焦亚硫酸钠)/mgm(滑石粉)/mg硬度/kg起漂时间/min持续漂浮时间/h13052.5105435.00.1-25052.5105435.00.5 1237052.5105435.04.0 1249052.5105435.09.0 123.3?助漂剂的影响3.3.1?十八醇十八醇质轻且压实密度小,是胃漂浮片中常用的助漂剂。在单因素考察试验中,考察了其对维生素 C胃漂浮片漂浮性能及释药性能的影响。结果见表 2 和图 2。表 2?十八醇对维生素 C 胃漂浮片漂浮性能的影响T ab.2?Effect of octadecanol on vitamin C gastric floating tablet behavior of floating characteristics组别m(HPMC)/mgm(十八醇)/mgm(碳酸镁)/mgm(焦亚硫酸钠)/mgm(滑石粉)/mg硬度/kg起漂时间/min持续漂浮时间/h17032.5105435.06.0 1227052.5105435.04.0 1237072.5105435.00.5 12?由试验结果可得出十八醇在维生素 C 胃漂浮片中含量越多,片剂起漂时间越短,起漂越快,且释药越慢。故十八醇在维生素 C 胃漂浮片中不仅有助漂作用,而且还起到控制维生素 C 释放的作用。3.3.2?乙基纤维素(EC)具有疏水性且压实密度小的乙基纤维素也是胃漂浮片中常用的助漂剂 8。将乙基纤维素与十八醇进行对比,考察其对维生素 C 胃漂浮片漂浮性能及释药性能的影响。结果见表 3 及图 3。表 3?乙基纤维素与十八醇对比结果T ab.3?Comparison of octadecanol and EC组别m(HPMC)/mgm(十八醇)/mgm(乙基纤维素)/mgm(碳酸镁)/mgm(焦亚硫酸钠)/mgm(滑石粉)/mg硬度/kg起漂时间/min持续漂浮时间/h17052.50105435.04.0 12270052.5105435.03.7 12415?第 5 期?岳红坤等?维生素 C 胃漂浮片的研制图 3?乙基纤维素与十八醇对比结果Fig.3?Comparison of octadecanol and EC?由试验结果可以看出,乙基纤维素与十八醇对维生素 C 胃漂浮片的漂浮性能及释药性能的影响基本相同。3.4?起泡剂的影响3.4.1?碳酸镁碳酸镁遇到胃酸可产生二氧化碳,二氧化碳被包裹在 HPMC 所形成的胶体屏障中,使片剂密度减小,是胃漂浮片中常用 的起泡剂 9。通过单因素考察试验,考察用量对维生素 C 胃漂浮片漂浮性能及释药性能的影响。结果见表 4 及图 4。表 4?碳酸镁对维生素 C 胃漂浮片漂浮性能的影响T ab.4?Effect of magnesium carbonate on vitamin C gastric floating tablet behavior of floating characteristics组别m(HPMC)/mgm(十八醇)/mgm(碳酸镁)/mgm(焦亚硫酸钠)/mgm(滑石粉)/mg硬度/kg起漂时间/min持续漂浮时间/h170052.585435.015 12270052.5105435.04 12370052.5125435.010 12图 4?碳酸镁对维生素 C 胃漂浮片释药性能的影响Fig.4?Effect of magnesium carbonate on vitamin C gastric floating tabletbehavior of release characteristics从以上试验结果可以得出:在维生素C 胃漂浮片中,碳酸镁质量分数为 31%40%时,均会使起漂时间延长,35%时起漂时间相对较短;碳酸镁在维生素 C 胃漂浮片中的含量也会影响其释药性能,质量分数为 31%35%时,同一时间溶出量基本相同,而当质量分数为 40%时则有明显的缓释作用。即维生素 C 胃漂浮片中,碳酸镁质量分数的高或低均会使漂浮时间延长,而碳酸镁质量分数高时,会有明显的缓释作用。3.4.2?碳酸氢钠在 3.4.1 所述试验中,将 105 g 的碳酸镁替换为 105 g 的碳酸氢钠,其他条件不变,进行试验。将两者进行对比,考察碳酸氢钠对维生素 C 胃漂浮片的影响。结果表明,片剂在胃液中漂浮 10 min 内即崩解溶蚀。这是因为碳酸氢钠与胃液反应快,短时间内可产生大量的二氧化碳,使片剂崩解溶蚀,起不到持续漂浮的作用,其含量少时,可起到持续漂浮的作用;而在维生素 C 胃漂浮片中使用碳酸镁则可满足要求。故选择单独使用碳酸镁。3.5?硬度的影响硬度是影响片剂性能的一项重要指标,可能对维生素 C 胃漂浮片的性能产生影响,故通过单因素考察试验,考察其用量对维生素 C 胃漂浮片漂浮性能及释药性能的影响。结果见表 5 及图 5。416河 北 科 技 大 学 学 报?2010 年?表 5?硬度对维生素 C 胃漂浮片漂浮性能的影响Fig.5?Effect of different hardness on vitamin C gastric floating tablet behavior of floating characteristics组别m(HPMC)/mgm(十八醇)/mgm(碳酸镁)/mgm(焦亚硫酸钠)/mgm(滑石粉)/mg硬度/kg起漂时间/s持续漂浮时间/h15052.5105433.510 1225052.5105435.030 1235052.5105437.5780 12图 5?硬度对维生素 C 胃漂浮片释药性能的影响Fig.5?Effect of different hardness on vitamin C gastric floatingtablet behavior of release characteristics从以上试验结果可以得出,在维生素 C 胃漂浮片中,硬度越小,起漂时间越短,起漂越快。硬度对释药性能也有影响:硬度为 3.5 kg 和7.5 kg时,均对维生素 C 胃漂浮片有缓释作用;硬度为 5.0 kg 时,缓释作用较小,8 h 溶出度可达 81.9%。故为使释药性能达到要求,应控制适宜的硬度。4?正交试验通过单因素考察试验,明确了维生素 C 胃漂浮片漂浮性能及释药性能的主要影响因素,进一步确定正交试验的因素水平,并以片剂在人工胃液中起漂时间、持续漂浮时间及溶出度为参考指标,最终确定维生素 C 胃漂浮片的最优处方。4.1?正交试验因素水平的确定通过单因素考察试验得出 HPMC、十八醇、碳酸镁、硬度是影响维生素 C 胃漂浮片漂浮性能及释药性能的主要因素,每个因素设 3 个水平,将选定的因素水平按 L9(34)正交设计表安排,进行处方优化 10,正交试验因素水平见表 6。表 6?正交试验因素水平表Tab.6?Factors and levels of orthogonal test水平因素 Am(HPMC)/mg因素 Bm(十八醇)/mg因素 Cm(碳酸镁)/mg因素 D硬度/kg15032.5853.528052.51055.0310072.51257.54.2?正交试验的结果正交试验的结果见表 7。为进一步判断试验误差与试验条件是否影响试验结果,将正交试验数据进行方差分析。漂浮性能方差分析见表 8,释放度方差分析见表 9。表 7?正交试验结果Tab.7?Results of orthogonal test项?目因素 A因素 B因素 C因素 D漂浮性能得分(1)/分释放度得分(2)/分11111107.621222108.731333107.34212367.952231104.36231297.57313276.88321337.793321107.2(1)?(2)(1)?(2)(1)?(2)(1)?(2)K110.0?7.877.67?7.437.33?7.6010.0?6.37K28.33?6.577.67?6.908.67?7.938.67?7.67K36.67?7.239.67?7.339.00?6.136.33?7.63R3.33?1.302.00?0.531.67?1.803.67?1.30417?第 5 期?岳红坤等?维生素 C 胃漂浮片的研制表 8?漂浮性能方差分析Tab.8?Analysis of variance in behavior of floating characteristics方差来源离差平方和自由度均方误差F 值P 值A16.6728.353.570 0.05B8.0024.001.713 0.05C#4.672D20.67210.344.426 0.05误差4.6722.34总变异50.008?注:F0.01(2,2)=99.01;F0.05(2,2)=19.00;#表示误差项。表 9?释放度方差分析T ab.9?Analysis of variance in release characteristics方差来源离差平方和自由度均方误差F 值P 值A2.5421.275.25 0.05B#0.482 0.05C5.5022.7511.39D3.3021.656.82 0.05误差0.4820.24总变异11.828?注:F0.01(2,2)=99.01;F0.05(2,2)=19.00;#表示误差项。?检验结果表明,4个因素的影响都不显著。究其原因可能是本例试验误差大且误差自由度小(仅为 2),使检验的灵敏度低,从而掩盖了考察因素的显著性。由于各因素的影响都不显著,故不必再进行各因素水平间的多重比较。从表 7 可以看出各因素对维生素 C 胃漂浮片的漂浮性能影响作用从大到小为 D A B C,对其释药性能影响作用从大到小为 C A(D)B。通过对正交试验结果进行分析,从制剂的漂浮性能考虑,最优处方为 A1B3C3D1;从制剂的释药性能考虑,最优处方为 A1B1C2D2。综合考虑制剂的 2 种性能,确定最优处方为 A1B3C2D2。按最优处方制备的片剂外观光洁,片剂漂浮性能和释放性能良好。片剂均在 5 min 内起漂,且持续时间在 10 h 以上,8 h 的溶出度在 80%以上,符合胃漂浮片的质量要求。5?结果与讨论通过正交试验,确定了维生素 C 胃漂浮片的最佳处方如下:维生素 C,60 mg;HPMC,100 mg;十八醇,52.5 mg;碳酸镁,105 mg;焦亚硫酸钠,4 mg;滑石粉,3 mg;硬度,5.0 kg。在本试验中,通过单因素考察试验得出 HPMC、十八醇、碳酸镁、硬度是影响维生素 C 胃漂浮片漂浮性能及释药性能的主要因素。1)HPMC(浓度为 15 mol/L)的密度较大,在制剂中含量越低,制剂的密度越低,故制剂起漂时间越短,起漂越快;HPMC 的的黏度较大,在凝胶屏障情况下,对药物的缓释作用变化较小,但当其质量分数小于15%时,不能形成凝胶屏障,故不能起到缓释作用。2)十八醇质轻且压实密度小,故在制剂中含量越少,起漂时间越短,起漂越慢;且十八醇不溶于水,在HPMC 形成的凝胶屏障中,对药物起到缓释作用。3)碳酸镁含量低时,不能较快形成二氧化碳,不能快速降低制剂密度,造成起漂时间延长。碳酸镁含量高时,制剂中二氧化碳含量高,形成的气泡小,分布广,故可起到缓释作用。4)制剂的硬度越小,密度越小且形成凝胶屏障快,故起漂时间越短,起漂越快;而硬度小时,制剂中HPMC 可快速形成较厚的凝胶屏障,起到缓释作用。参考文献:1?姜?晔,姜杰锋.维生素 C 的临床应用 J.菏泽医学专科学校学报(Journal of Heze Medical College),2007,19(3):27?29.2?杨淑梅,杨晓梅.维生素 C 的研究动态及新的治疗前景 J.中国医药导报(China Medical Hrald),2008,5(28):11?13.3?乔继文.一种药物剂型 漂浮片 J.山西医药杂志(Shanxi M edical Journal),2008,37(12):11?31.4?张?朔,姜典卓,邹宇清,等.VB1胃内滞留型漂浮缓释片释放度及漂浮性能的研究 J.沈阳药科大学学报(Journal of Shenyang Pharma?ceutical University),2002,19(4):253?256.5?WEI Wei,ZHOU Quan,ZENG Ren?jie,et al.A novel sustained gastric floating tablet containing nimodipine solid dispersion J.Journal ofChinese Pharmaceutical Sciences,1999,8(4):216?220.(下转第 432 页)418河 北 科 技 大 学 学 报?2010 年?0.935,说明在研究的频段内,混响室和 GTEM 室中单极子天线对场强归一化的感应电流最小值之间的线性相关性一般,而平均值之间也具有较好的线性相关性,但不如最大值之间的线性相关性好。4?结?语笔者采用 FEKO 软件,在混响室和 GTEM 室重叠的工作频率范围内,对混响室和 GT EM 室中单极子天线上的感应电流及相应位置的场强进行了计算,根据计算数据,对混响室和 GT EM 室的相关性进行定性分析和定量分析,定性分析和定量分析都表明:混响室和 GTEM 室中单极子归一化感应电流最大值的相关性最好,平均值的相关性次之,最小值的相关性最差。总的来说,混响室的测试结果和 GT EM 室的测试结果是相关的,两者的测试是等效的,可以用混响室替代传统的 GTEM 室进行电磁兼容测试。参考文献:1?张林昌.混响室及其进展 J.安全与电磁兼容(Safety&EM C),2001(4):2?8.2?IEC 61000?4?21:2003,T esting and M easurement T echnique?Reverberation Chamber T est Methods S.3?李尔平,高?捷.应用新型混响室技术进行电磁辐射和抗干扰检测 J.安全与电磁兼容(Safety&EMC),2004(5):28?30.4?郭硕鸿.电动力学 M.北京:高等教育出版社,1997.5?沈?涛,姚利军.混响室设计技术研究 J.宇航计量技术(Journal of Astronautic Metrology and Measurement),2005,25(3):26?31.6?李春雷,邓?波,高?斌,等.混响室的仿真与优化 J.安全与电磁兼容(Safety&EMC),2004(6):33?35.7?郭英俊.数理统计中的相关性 J.函授教育(Postal Education),1999(2):11?13.8?丁剑洁.相关性分析技术在软件度量中的应用 J.陕西教育学院学报(Journal of Shaanx i Institute of Education),2008,24(1):100?103.(上接第 402 页)4?M ARCHAL R,CARBONNIERE P,POUCHAN C.A global search algorithm of minima exploration for the investigation of low lyinglsomers of clusters from density functional theory?based potential energy surfaces:T he example of Sin(n=3,15)as a test case J.Jounalof Chemical Physics,2009,131:114105.5?REHMAN H U,SPRINGBORG M,DONG Y.Structural,energetic and electronic properties of Sin,Genand SinGenclusters J.EuropeanPhy sical Journal D,2009,52:39?42.6?DINDN P T,VLAST OU?T SINGANOS G,FLYT ZANIS N,et al.T he melting behaviour of small silicon clusters J.Phys Lett A,1994,191:339?345.7?WANG Jin?lan,WANG Guang?hou,DING Feng,et al.Structural transition of Si clusters and their thermodynamics J.Chem Phys let?ters,2001,341:529?534.8?王?坚,王绍青.硅团簇熔化行为的紧束缚分子动力学研究 J.物理学报(Acta Physica Sinica),2003,52(11):2 854?2 857.9?SHEN Hai?jun.The compressive mechanical properties of C60and endohedral M C60(M=Si,Ge)fullerene molecules J.M aterials Let?ters,2006,60:2 050?2 054.10?付称心,陈云飞.硅纳米杆拉伸的分子动力学模拟 J.传感技术学报(Chinese Journal of Sensors and Actutors),2006,19(5):1 697?1 700.11?ALLEN M P,TILDESLEY D J.Computer Simulation of Liquids M.Oxford:Clarendon Press,1987.12?SCHEL LING P K,PHILLPOT S R,KEBLINSKI P.Comparison of atomic?level simulation methods for compution thermal conductivity J.Physical Review B,2002,65(14):144?156.13?STILLINGER F H,WEBER T A.Computer simulation of local order in condensed phases of silicon J.Physical Review B,1985,31(8):5 262?5 271.(上接第 418 页)6?郑淑贤.胃内漂浮片的处方工艺筛选 J.海峡药学(Strait Pharmaceutical Journal),2003,15(5):51?53.7?SINGH N,KILN H.Floating drug delivery systems:An approach to oralcontroll?ed drug delivery via gastric retention J.J Controlled Re?lease,2000,63:235?259.8?OZDEMIR N,ORDU S,OZKAN Y.Studies of floating dosage forms of furosemide:In vitro and in vivo evaluations of bilay er tablet formu?lations J.Drug Dev Ind Pharm,2000,26(8):857?866.9?王芳芳,杜?蓉,刘祖雄,等.盐酸昂丹斯琼胃漂浮型缓释片的制备及质量控制 J.中国药学杂志(Chinese Pharmaceutical Journal),2002,37(9):678?680.10?沓仁芝,任君刚,金丽娜,等.卡维地洛胃漂浮片的制备和体外释放 J.中国新药杂志(Chinese Journal of New Drugs),2007,16(19):61?64.11?许保云,尚会建,郑学明,等.维生素 C 化学转化工艺研究进展 J.河北工业科技(Hebei Journal of Industrial Science and Technology),2006,23(3):193?196.12?谢英花,郑亚茹,刘?翠,等.抗感咀嚼片的处方工艺研究 J.河北科技大学学报(Journal of Hebei U niversity of Science and Technolo?gy),2009,30(1):41?44.432河 北 科 技 大 学 学 报?2010 年?