慢性胰腺炎疼痛的发生机制及处理对策_孙备.pdf

中国实用外科杂志 2011 年9 月 第 31 卷 第 9 期pancreatitis-induced splenic vein thrombosisJ.Ann Surg，2004，239（6）:876-880.10Sakorafas GH,SarrMG,Farley DR,et al.The significance ofsinistral portal hypertension complicating chronic pancreatitisJ.Am J Surg,2000，179（2):129-133.11 王烈，邹忠东，姚和祥，等.慢性胰腺炎并发门静脉高压症J.中华肝胆外科杂志，2008，14（8）：559-560.12 谢昆，谢学海，杨尹默.胰源性门静脉高压症致消化道出血及其诊治 J.中国实用外科杂志，2010，30（6）：449-451.13 王科伟，吴瑶强，李昱骥，等.上腹部反复疼痛5年间断呕血黑便4个月 J.中国实用外科杂志，2010，30（6）：508-510.（2011-07-08收稿）文章编号：1005-2208（2011）09-0806-03慢性胰腺炎疼痛的发生机制及处理对策孙备，陈友谊【摘要】疼痛是慢性胰腺炎病人的主要症状之一，反复发作的顽固性疼痛使病人痛苦不堪，极大地降低了病人的生活质量。然而，人们对于慢性胰腺炎疼痛原因的研究甚少，治疗水平更是参差不齐。21世纪以来，随着分子生物学和胰腺外科的深入发展，慢性胰腺炎的多重疼痛机制逐渐被人们所认识。药物、内镜、手术等多元化治疗方案已成为临床医生处理慢性胰腺炎疼痛的重要手段。【关键词】慢性胰腺炎；疼痛中图分类号：R6文献标志码：APainmechanismsandcountermeasuresinchronicpancreatitisSUN Bei,CHEN You-yi.Department ofPancreatic and Biliary Surgery,the First Affiliated Hospital ofHarbin Medical University,Harbin 150001,ChinaCorresponding author:CHEN You-yi,E-mail:AbstractPain is dominant symptom of the patients withchronic pancreatitis.The repetitive onset of the inflexible paincausesgreatdepressioninthepatientswithchronicpancreatitis whose quality of life sacrifices a great deal.Inaddition,as the limited research on the etiology of chronicpancreatitis,the treatment standard varied.With the deepstudyofadvancedmolecularbiologicaltechniquesandpancreaticsurgeryinthetwenty-firstcentury,lotsofclinicianshavebecomeawaredofthemechanismsofpancreatic pain.Multi-therapies such as drugs,endotherapy,surgery have been the promising choices for clinicians whenconfronted with the ventral pain in chronic pancreatitis.Keywordschronic pancreatitis;pain慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）是指由于各种不同病因引起的胰腺组织和功能持续性损害，其病理特征为胰腺纤维化，临床以反复发作的腹痛，胰腺外分泌不足为主要症状，可合并有内分泌不足、胰腺实质钙化、胰管结石和胰腺假性囊肿形成1。其中，腹痛是CP的主要症状，通常表现为上腹部反复发作的间歇性疼痛。如何减少慢性胰腺炎病人的痛苦是临床医生共同关注的问题，本文主要针对慢性胰腺炎疼痛的发生机制及治疗对策进行概述。1慢性胰腺炎的疼痛机制1.1胆道系统疾病在我国，慢性胆道系统疾病是导致慢性胰腺炎疼痛的主要原因。胆汁少量多次反流入胰管，造成胰酶在胰腺内激活，长期反复的慢性刺激是导致慢性胆源性胰腺炎疼痛的原因。尤其是在合并有胆道系统结石的情况下，结石或感染引起的胰胆管交界处狭窄或梗阻，胰液流出受阻，进而形成胰管内压升高，导致胰腺腺泡及小导管破裂，损伤胰腺组织及胰导管系统，使胰管扭曲变形，更增加了慢性胰腺炎疼痛的发作次数与程度。临床上常表现为上腹部或脐周反复发作间歇性疼痛，严重时可呈持续性、进行性加重而成集丛样疼痛，可向双侧季肋区及背部、胸部、肩胛等处放散。1.2胰管内高压及胰腺实质内高压胰管内高压导致胰腺疼痛的观点备受争议。研究表明，胰管内结石、慢性炎症导致的胰管内狭窄及壶腹括约肌功能紊乱可导致胰管内压力明显增高，进而引起疼痛。目前，手术和内镜是测得胰管内压力的主要方法，ERCP技术也可对胰管内压力进行精确的测定。研究表明，正常人胰管内压力一般为820mmHg（1mmHg=0.133kPa），慢性胰腺炎病人胰管内压力比正常人高出810mmHg2。胰腺实质内压力增高是引起慢性胰腺炎疼痛的另一主要原因。间隔室综合征理论能更好的解释这一点：胰腺实质被伸展性相对较差的胰腺被膜完全包围，当炎症刺激胰腺实质时，实质可充血肿胀，因被膜限制其膨胀，导致胰腺实质内组织压力明显升高，毛细血管和静脉塌陷，胰腺组织灌注减少，进而导致无氧代谢及酸中毒，引起胰腺的持续性疼痛。通过手术的方法如果能将胰腺实质内压力降低10mmHg，病人的疼痛症状通常能得到有效缓解。一年以后随访表明，术后再次出现疼痛的病人胰腺实质内压力往往接近术前水平，这表明胰腺实质内压力增高与慢性胰腺炎疼痛明显相关。1.3氧化应激反应在对患有酒精性慢性胰腺炎病人的研究分析中发现，病人血清中抗氧化剂水平显著降低。这作者单位：哈尔滨医科大学附属第一医院胰胆外科，黑龙江哈尔滨 150001通讯作者：陈友谊，E-mail:806中国实用外科杂志 2011年 9 月 第 31 卷 第 9 期一研究结果提示活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的代谢紊乱可造成胰腺腺泡细胞的损伤，从而诱发胰腺炎症及疼痛的产生。饮酒可以作为独立性的因素，直接导致胰腺疼痛，这一情况在国外较为多见。另有资料显示，微量营养素(维生素E、锰、镁、铜、胆碱、核黄素)的摄入不足同样可以加重氧化应激反应。1.4神经疼痛感受反应1.4.1周围神经损伤在胰腺炎症产生和发展的过程中，胰腺腺泡细胞损伤后释放出的中间产物（如缓激肽、硫化氢、血清素和钙离子等）反复刺激胰腺神经疼痛受体PAR-2和TRPV13，使得胰腺纤维大量释放神经递质如谷氨酸盐、P物质、基因相关性降钙素（CGRP），从而导致局限性胰腺神经炎性改变。神经损伤后代偿释放的神经生长因子（NGF）及其高亲和性酪氨酸激酶受体A（TrKA）的激活直接刺激胰腺周围神经从而产生疼痛4。1.4.2胰腺神经重塑嗜酸性粒细胞浸润和胰腺神经的肥大增粗是引起疼痛和胰腺神经损伤的直接原因。在神经损伤研究中发现，GAP-43在胰腺神经损伤后过量表达5，提示胰腺神经重塑的发生。神经重塑解释了腹腔神经节毁损术及胰腺神经毁损术治疗胰腺慢性疼痛效果不佳的原因。有研究表明，在胰腺神经重塑过程中，神经胶质细胞和施-万细胞的数目变化6，增加了慢性胰腺纤维化的过程，更加重了慢性疼痛的程度。1.4.3中枢神经重塑及疼痛增敏当上述原因引起的疼痛刺激积累到一定程度时，可产生强烈的内脏伤害性疼痛信号，并传入中枢神经系统。神经传导过程中产生的神经介质能使脊髓神经重塑及疼痛感觉受体增敏，导致中枢疼痛敏感性明显增加7。2处理对策2.1内科治疗慢性胰腺炎的内科治疗主要包括控制饮食，戒酒，减少油腻食物的摄入以及药物控制。慢性胰腺炎病人疼痛的控制多数需应用镇痛药物，NSAIDs、曲马多和阿片类药物可供不同疼痛程度的病人选择。解痉剂、胰酶抑制剂、H2受体拮抗剂、抗氧化剂等均已成为临床上缓解慢性胰腺炎疼痛的一线用药。另有研究表明，胆囊收缩素释放肽（CCK-RP）活性加强可导致胰液分泌大量增加，进而引起胰管内高压。CCK受体拮抗剂氯谷胺可有效减少胰液分泌从而减轻慢性胰腺炎疼痛。2.2内镜治疗内镜治疗可通过解除胰管梗阻，降低胰管内压力，腹腔神经节毁损等方式缓解慢性胰腺炎疼痛，并以其操作方便，创伤小，痛苦少，安全性高等优点成为当今治疗慢性胰腺炎的热门手段。尤其对于内科药物治疗失败，手术风险高的病人，内镜治疗更显示其优势作用。经内镜胰管内切开术（endoscopic pancreatic sphincter-otomy，EPS）是内镜下将Oddi括约肌的胰管部分切开，可明显降低胰管内压力并保持胰液流出通畅。当十二指肠乳头部位狭窄时，EPS可作为独立缓解慢性胰腺炎疼痛的手段8。如果狭窄部位在胰管开口或者主胰管，可在EPS下同时行胰管扩张术及胰管支架植入术。胰管扩张术是用探条或球囊对狭窄部位进行机械性扩张，但因其易复发，发生再狭窄可能性大逐渐被胰管支架植入术所代替。后者能显著降低胰管内压力，广泛应用于慢性胰腺炎疼痛的治疗9。因蛋白质附着可造成支架堵塞，通常在植入支架后612周将其取出。虽然胰管内狭窄部位持续存在，但有研究表明，取出支架后 65%病人疼痛症状得到明显改善10。经内镜胰管取石术联合体外冲击波碎石术（ESWL）可用于治疗慢性胰腺炎合并胰管内结石，但常受到结石大小、数量及位置的限制，通常应用于结石嵌顿导致急性发作需要迅速降低胰管内压力的病人。经内镜胰腺假性囊肿引流术在慢性胰腺炎合并假性囊肿形成时，尤其是出现持续腹痛症状或消化道及胆道压迫症状时，应用较为广泛11。它包括经胃肠道黏膜穿刺引流术和经十二指肠乳头插管支架引流术。前者多用于胰腺假性囊肿较大,直径通常6cm，且不与胰管相通的情况。而后者应用于囊肿直径6cm，且与胰管相通的情况。虽然此术式常受到囊肿位置的限制，但是其成功率可达 80%95%，并发症（包括出血、腹膜后瘘、感染、支架易位等）发生率10%，故常作为治疗胰腺假性囊肿的重要方式之一12。经超声内镜内脏神经节阻滞术是在内镜超声（EUS）引导下将药物注射到腹腔神经节，从而阻断疼痛刺激传导以达到止痛目的。但由于腹腔神经的重塑发生，此方式对于疼痛的控制仅约24个月，且再次阻滞多无效，故不常为临床所选用。2.3外科治疗慢性胰腺炎虽然是良性疾病，却有潜在恶变可能，在治疗上通常需要外科手术干预，且疗效与手术方式的选择、术后并发症的控制密切相关13。当药物难以控制顽固性疼痛，或者慢性胰腺炎合并有假性囊肿、胰瘘、胆道梗阻及消化道梗阻时，外科手术治疗成为疾病控制的关键。手术治疗的目的除缓解疼痛及解除压迫症状外，还包括改善内外分泌功能及获取病理。手术方式大体上可分为去神经术，胰管减压术和胰腺切除术。2.3.1去神经术1947年Ray和Neill研究的胸腰段交感神经节切除术，最近一项研究表明双侧内脏神经切除术以及腹腔神经节松解术和迷走神经切断加胃部分切除术，这几种术式对慢性胰腺炎的疼痛缓解作用均不理想。1984年Warren等提出了治疗慢性胰腺炎的去神经脾胰瓣术，Shires等报道的5例该手术病人中3例疼痛控制良好,其长期效果未见报道。2.3.2胰管减压术Puestow和Gillesby等提出对胰管纵行切开减压，同时行胰空肠侧侧吻合术（Puestow术）及各种改良术式。这种术式常应用于主胰管近侧炎性狭窄或结石导致胰管扩张达68mm甚至更宽的慢性胰腺炎病人，以尽量切开狭窄部位同时取尽结石作为主胰管切开长度的指标。Puestow术能使绝大多数主胰管病变及结石的病人疼痛症状明显缓解，并可同时解除狭窄及梗阻，明显降低胰807中国实用外科杂志 2011 年9 月 第 31 卷 第 9 期管内压力。Puestow术作为标准减压术式长达40余年，至今仍以其操作简单、并发症少、死亡率低等优点被广泛采用。2.3.3胰腺切除术适应证：（1）慢性炎症导致局限性肿块，但无明显胰管扩张或狭窄；（2）慢性胰腺炎合并胰腺假性囊肿；（3）合并区域性门静脉高压症；（4）经积极内科及内镜治疗无效或治疗后疼痛复发；（5）疑似恶变。胰十二指肠切除术（Whipple术）治疗慢性胰腺炎疼痛已有60余年的历史，主要适用于以胰头部肿块为主要表现14，并出现胆道或消化道梗阻症状的病人，其疼痛缓解率达60%80%。随着外科学围手术期处理的不断进步和胰腺外科医生手术技巧的不断革新，各种改良的Whipple术逐步发展。Traverso和Longmire在1978年提出了保留幽门的胰十二指肠切除术（PPPD）治疗慢性胰腺炎，并以其保留幽门带来的营养优势得到广泛采用。但因术后胃排空障碍问题被保留十二指肠的胰头切除术（Beger术）所取代，后者不仅使疼痛明显缓解，同时保留胰体尾部、脾、胃、十二指肠和胆总管的完整，沿用至今。保留十二指肠的胰头次全切除+胰管切开减压术（Frey术）适用于胰头肿块合并胰体尾部的主胰管狭窄和结石。Frey术在切除胰头的同时切开胰腺体尾部的主胰管，纠正胰腺体尾部主胰管的狭窄,并同时取出结石。此术式能够最大限度的保留胰腺组织，降低对胰十二指肠动脉及胆管的损伤，对缓解疼痛、解除梗阻、保留胰腺内外分泌功能起到重要作用。胰体尾部切除术适用于慢性炎症肿块、胰腺假性囊肿、导管狭窄仅局限于胰尾部的病人，其疼痛缓解率可达60%80%。当炎症病变弥漫性遍布整个胰腺，或胰管引流术及胰腺部分切除术不能解除持续疼痛时，全胰切除术+自身胰岛细胞移植术成为病人的最终选择。但此种术式并发症多，死亡率高，并且技术要求高，远期治疗效果不佳。参 考 文 献1 中华医学会外科学分会胰腺外科学组.慢性胰腺炎诊治指南（讨论稿）J.中国实用外科杂志，2009,29（1）：1-42Fazel A,Geenen JE,MoezArdalan K,et al.Intrapancreatic ductalpressure in sphincter of Oddi dysfunction J.Pancreas,2005,30(4):359-3623 Drewes AM,Krarup AL,Dimcevski G,et 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