translated_2023+意大利全国共识：难治性抑郁症的临床管理（中文版） docx

Maina等人普通精神病学年鉴 (2023) 22:48
https://doi.org/10.1186/s12991-023-00478-7
普通精神病学年鉴

研究 开放获取

意大利难治性抑郁症临床管理的全国共识：一个Delphi小组
Giuseppe Maina1,2,Marina Adami3,Giuseppe Ascione3,Emi Bondi4,Domenico De Berardis5,Dario Delmonte3,Silvia maffeolizz3,Giovanni Martinotti6,Alessandra Nivoli7,Elena Ottavianelli8*,Delphi Panel Collaboration Group and Andrea Fagiolini9

摘要
背景难治性抑郁症(TRD)由欧洲药品管理局定义为至少两种不同的抗抑郁药治疗后缺乏具有临床意义的改善。个人，熟悉，
TRD的社会经济负担是巨大的。鉴于缺乏明确的指南、不同国家TRD方法的巨大差异以及新药的可用性，以满足有效和速效治疗策略的需求，了解意大利常规临床实践中TRD患者临床特征和治疗途径的共识非常重要，特别是考虑到最近艾司氯胺酮鼻喷雾剂的可用性。
方法通过定制的基于网络的平台，对在抑郁症领域至少有5年经验和具体专业知识的意大利精神病学家进行Delphi问卷调查，共17项陈述（采用7分李克特量表进行一致性评估）。在第二轮中，医生被要求回答相同的陈述，考虑到每个问题的四分位距作为他们同事回答的指标。使用Stata 16.1软件
用于分析。
结果60名小组成员，代表意大利领土，在第一轮回答了问卷。对于8/17个陈述，超过75%的专门小组成员在分配相似分数时达成了一致和较高的共识；对于4个陈述，专门小组成员分配了相似的分数，但在李克特量表的中间，显示了与声明的中度一致性，而对于5个陈述，一致性存在不确定性，与声明的一致性较低。
结论：该Delphi小组表明，意大利TRD患者管理存在广泛的异质性，迫切需要专门批准用于TRD的标准化策略和治疗。关于添加锂盐和/或抗精神病药物作为强化治疗的重要性以及长期维持治疗的必要性，获得了高度的共识和共识。对于将艾司氯胺酮喷鼻剂确定为TRD患者的最佳选择以及在社区门诊环境中毫无困难地给予艾司氯胺酮的可能性，达成了高度共识和一致，突出了对患者进行适当教育支持的益处。

*通讯地址：
Elena [e-mail]
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Maina et al. Annals of General Psychiatry
(2023) 22:48
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关键词：难治性抑郁症，重度抑郁症，抗抑郁药，共识声明，定制治疗，艾司氯胺酮

背景
治疗抑郁症的主要目标是使症状完全消退，但约30%的重度抑郁症(MDD)患者对治疗反应不充分[1，2]。对药物治疗无反应很常见，在多次尝试不同药物治疗后仍可能持续存在[2]。如缓解抑郁的序贯治疗替代方案(STAR-D)试验[1]所示，随着后续试验的进行，治疗成功率降低。欧洲药品管理局(EMA)将难治性抑郁症(TRD)定义为至少两种不同的抗抑郁药治疗后缺乏具有临床意义的改善[3]。TRD是一种复杂疾病，受遗传、临床和环境因素以及合并症和心理社会因素的影响[4]。与应答者相比，TRD患者的疾病负担更高，包括症状更严重、残疾更严重和生活质量降低[2,5]。TRD的经济负担也很显著，与非难治性抑郁症相比，其直接和间接成本更高[6]。由于欧洲缺乏循证指南或共识策略，目前TRD的管理具有挑战性，导致治疗选择的变化[7]。药物选择包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、三环类抗抑郁药(TCA)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和非典型抗抑郁药和非药物治疗（神经刺激、心理治疗干预），可单独使用或与不同策略联合使用，如剂量递增、药物转换、联合治疗和增强/附加治疗。意大利的日常临床实践与欧洲没有差异；在意大利，一方面可以记录经常使用SSRI、SNRI和强化策略，另一方面可以记录很少使用心理社会方法[5]。
然而，在现实世界实践中，治疗反应
发生率较低。近期在欧洲进行的一项TRD观察性研究证实，TRD患者在6个月和12个月时达到缓解的几率均较低；此外，研究发现在6个月时达到缓解的患者无法长期维持缓解[7]。尽管缓解率较低，但TRD患者通常长期保持相同的药物治疗[7,8]。有必要
TRD的其他速效治疗策略，并已在该人群中证实有效[4, 9, 10]。氯胺酮及其S-对映体艾司氯胺酮在靶向谷氨酸通路和恢复大脑突触连接以改善情绪症状方面显示出前景[11, 12]。艾司氯胺酮鼻用喷雾剂，开发并专门批准用于TRD，提供了一种快速起效的额外治疗选择，并证明了与其他完善的药理学策略（如喹硫平XR增效）相比的疗效[13]。艾司氯胺酮的不良事件报告很少（最常见的是短暂分离症状、恶心、头晕）[14安全性问题可以在医疗保健专业人员的监督下按照最佳实践进行艾司氯胺酮给药[15]。成本效用分析表明，艾司氯胺酮可能是治疗TRD的一种具有成本效益的选择[16]。TRD药理学治疗的未来发展是测试氯胺酮衍生物或其他谷氨酸能药物。此外，gaba能药物（如zuranolone）、阿片受体和电压门控离子通道调节剂、食欲素拮抗剂以及抗炎和甲状腺激素正在研究中[15].
鉴于缺乏明确的指南和新药的可用性，在常规临床实践中，尤其是关于艾司氯胺酮喷鼻剂，了解MDD和TRD患者的临床特征和治疗途径的共识非常重要。

方法
1962年[17]开发的Delphi技术源自Delphic甲骨文的解释和预见技能；这是一个用于从专家那里就某些领域的真实世界知识达成共识的过程。Delphi是科学领域中使用的一种成熟方法[18,19]。Delphi过程传统上从一小组专家开始，根据对文献的广泛综述准备问卷；该问卷用作调查工具。要求每名Delphi参与者对总结的声明进行审查和评级，以便确定共识和非共识领域。每名Delphi参与者在随后的轮次中都会收到一个问卷，其中包括陈述和评级（来自上一轮），并被要求重新评估他们的初步判断。

专家委员会和共识小组
2022年9月，由6名专家组成的委员会，根据他们在TRD领域记录的专业知识，召开会议，审查疾病的现状，并确定临床管理的关键主题。专家委员会的所有成员都披露了潜在的利益冲突。
在选题过程结束时，删除了答复和冗余，并使用Delphi问卷生成了17个声明，供更广泛的受众进行测试。
这些声明可以分组如下：

• TRD患者的临床特征和诊断（陈述：1，2，3）
• 治疗过程和组织影响（声明：4、5、6、13、16、17）
• 常规临床实践中的抗抑郁治疗（声明7、8、9、10、11、12、14、15）。
专家委员会根据以下标准确定了小组成员，并在第一次会议期间决定，并要求志愿者参加：
• 专门从事精神病学，具有抑郁症领域的专业知识（至少100例患者/年），并具有艾司氯胺酮鼻喷雾剂的直接或间接经验；
• 经验年限（至少5年，包括专业知识）；
• 在意大利国家卫生服务机构工作（与NHS达成一致的公共服务、门诊/地区设置、大学）；
• 意大利领土的代表。

问卷和统计分析
通过基于网络的系统进行Delphi问卷调查。用于数据收集的平台称为“NPCdata_survey DE9 Version 1.0”，专门用于Delphi会议的管理。该系统已根据GAMP V指南进行了验证，并驻留在ARUBA服务器上的保护区。数据完整性安全由ARUBA备份系统和Fullcro的内部程序保证。通过登录完成对系统的访问。为每个用户分配唯一代码和系统链接。
该方法具有匿名性，小组成员之间无干扰。网络链接通过电子邮件发送，最多提醒一次。
共识和非共识的定义是先验决定的。使用Likert量表（1 = 不同意至7 = 最大同意）评价程度
与问卷中提出的每项声明一致。
在第一轮中，用户登录系统，并为所有声明提供评分（强制性回答）。保存后，删除访问权限，以防止对所提供的答案进行任何更改。
在第一轮结束时（2022年10月27日-11月15日），计算每个声明的中位值和第25和第75百分位数（第75个p值-第25个p值，四分位距）。
在第二轮（2022年11月21日-12月19日）中，对于每项声明，系统提供了第一轮中用户提供的答案，并计算了整个数据库的四分位距（代表50%答案落在的范围），作为其同事回答的指标。系统要求在第二轮回答超出四分位距(IQR)的患者给出其回答的原因。在缺少此信息的情况下，系统不会保存会话。在第二轮结束时，再次计算中位值以及每个声明和IQR的第25和第75百分位数。
专家委员会在“验证会议”（2023年1月）上讨论了第一轮和第二轮的结果以及回答超过四分位间距者的动机。在讨论和评论了17项声明的结果后，专家委员会成员制定了反动机。由于所有17个发言都达成了一致意见和共识，决定不进行第三轮。
分析流程图如图1所示。
根据第25百分位数、第75百分位数和四分位距(IQR)对声明进行排序（图2）：
• 与以下声明一致并达成共识：第25百分位数≥4且IQR≤2，但与4不同的affirmations属于该组。
• 与声明的一致性和低一致性：第25百分位数≥4和IQR≥3的声明属于该组。
• 评价中的不确定和对声明的共识：第25百分位数≥4且IQR 4–4或第25百分位数 < 4且
第75百分位数 > 4和IQR≤2属于该组。
• 评价中的不确定和对声明的低共识：第25百分位数<4、第75百分位数>4和IQR≥3的声明。
• 不同意并同意以下声明：第25百分位数 < 4、第75百分位数≤4和IQR≤2的声明属于该组。

1°专家委员会会议
声明的定义
向小组成员提交问答
1°圆形
向专门小组成员提交2°查房问答
数据分析
专家委员会确认

图1 Delphi工艺流程图。Delphi过程从专家委员会开始，根据对文献的广泛审查编写声明列表。每个德尔菲参与者都被要求根据李克特量表从1到7回答这些陈述。在第二轮中，每个德尔菲参与者都会收到一份包含相同陈述的调查问卷。
和每个问题的四分位间距（代表50%答案落在的范围）作为他们同事回答（来自上一轮）的指标，并被要求重新评价他们的初步判断。第二轮回答超出四分位间距(IQR)者为
要求给出他们回答的原因。在第二轮结束时，再次计算中位值以及每个声明和IQR的第25和第75百分位数。第一次的结果
第二轮和回答超出四分位间距者的动机，由专家委员会在“验证会议”上讨论

• 不同意且对声明的共识较低：第25百分位数 < 4、第75百分位数≤4和IQR≥3的声明属于该组。

报告了每项声明和每轮的中位数和第25百分位数、第75百分位数和IQR（补充文件1）。
使用Stata 16.1软件进行分析。
结果
参加人员
60名小组成员在第一轮回答了调查表，58名在第二轮回答了调查表。
关于地理分布，小组很好地代表了意大利的情况（北部33%，中心20%，南部47%和岛屿）。在60名参与者中，21人在大学工作，39人在公共结构中担任精神卫生科，在日托精神卫生中心或医院精神病服务诊断和治疗组织。
17个陈述的总体结果总结在表1中，并在图3中以图形形式显示（箱形图和条形图的一致/不一致分布水平）。
对于Delphi的17个陈述中的8个，超过75%的专门小组成员分配了4分或以上的达到一致性（第25百分位数≥4）。这些声明
由于小组成员分配的评分相似，也达到了较高的共识(IQR < 2)。8个声明是：
8. 当治疗对两种抗抑郁药无效的抑郁症患者时，我倾向于首先加用锂盐。
对于该声明，第二轮中IQR为1.5，一致性中位值为5%，52%的受访者在第一轮和第二轮之间改变了答案。仅2例病例的评分低于4，动机如下，1例评分高于5.5：
• 我更喜欢使用非典型抗精神病药物而不是稳定剂进行强化治疗：3分
• 还有其他可能性，如可能的器质性原因的重新评估、抗抑郁药物的联合治疗、非典型抗精神病药物的强化治疗、艾司氯胺酮：3分
• 根据我的临床经验，我使用药物获得了最有效的反应：7分。
10. 当治疗对两种抗抑郁药无效的抑郁症患者时，我认为最佳选择是联合艾司氯胺酮（如果目前可用或在我中心可用）。
对于该声明，中位值为6，两轮IQR均为2，27%的受访者在第一轮和第二轮之间改变了答案。只有一位精神科医生以这种动机回答超出范围：
•考虑到双相抑郁症的患病率，还有更容易获得和更便宜的增强策略，以及适应症：4分。
11. 我对锂剂和/或抗精神病药物作为TRD患者强化治疗的疗效感到满意。

图2报表的排序。根据第25百分位数、第75百分位数和四分位距(IQR)对声明进行排序。结果分为一致、不确定或与声明不一致，另一方面，达成共识或低共识。这两个指标的结合产生了不同的类别：一致性和共识、一致性和低共识，
评估和共识的不确定、评估和低共识的不确定、不一致和共识、不一致和低共识

对于这一说法，一半的小组成员在第一轮和第二轮之间改变了主意，但在最后，他们100%同意这一说法，并分配了4到5之间的分数。在两轮中IQR均为1。3名精神病学家在声明的中位数方面得分较高：
• 基于我的临床经验，我认为加固非常有用：6分
• 我几乎没有得到令人满意的结果：7分。

13. 在TRD患者获得满意的治疗反应后，长期维持治疗至关重要。
对于第二轮的声明，77%的小组成员得分为7分（最高一致性），其余的小组成员得分为6分。只有20%的小组成员改变了他们的回答，整个调查的最低值，第二轮的IQR为0，表明总体一致性和共识。
14. 在我看来，大多数TRD患者可以在社区门诊接受艾司氯胺酮鼻喷雾剂治疗，没有困难。

一致性的中位值为6，即使在第二轮时，数值也明显与声明不一致。即使在第二轮，IQR也为2，29%的小组成员从第一轮和第二轮不等。描述精神病学家与第二轮声明不一致的运动是最有意义的：
• 根据我的经验，我认为至少诱导阶段应在住院环境中给药，可能是日间医院(DH)，主要是由于与分离现象相关的风险：发生率2
• 药品的成本、随之而来的医药支出治理困难和自治区人员的需要，使人们很难想到会很容易：率1
• 我同意，但通常无法获得药物：4级。

15. 对患者的教育支持有助于充分利用艾司氯胺酮鼻喷雾剂提供的治疗机会。

表1总结17项声明的结果

1. 在我看来，环境和人格因素是几乎所有TRD患者治疗无效的主要因素之一
2. 在我的临床实践中，我还认为在足够的治疗期后症状未完全改善（部分缓解）的患者是治疗抵抗患者
3. 在临床实践中，我通常使用量表/问卷对抑郁症患者的诊断分类和/或临床病程进行评价
4. 在我看来，意大利正在采用共同策略（基于指南、循证治疗、诊断-治疗途径）管理TRD患者
5. 根据我的临床经验，我认为第二次治疗失败后，缓解机会明显减少


同意协议
+ ±

– ±

– ±

+ ±

+ ±

6. 当我治疗抑郁症患者时，如果3-4周后没有反应，我决定改变抗抑郁治疗 − ±
7. 当治疗对两种抗抑郁药无效的抑郁症患者时，我认为最好的选择是com- ±抗精神病药，如喹硫平
8. 当治疗对两种抗抑郁药无效的抑郁症患者时，我倾向于先加用锂盐 + +
9. 在治疗对两种抗抑郁药无效的抑郁症患者时，我倾向于将心理治疗 + ±首次
10. 当治疗对两种抗抑郁药无效的抑郁症患者时，我认为最好的选择是com-+ + bine艾司氯胺酮（如果目前可用或在我的中心可用）
11. 我对锂剂和/或抗精神病药物作为TRD患者强化治疗的疗效感到满意 + +
12. 仅在对现有增强/增强策略无应答后使用（或将使用）艾司氯胺酮喷鼻剂 − ±
13. 在TRD患者获得满意的治疗反应后，长期维持治疗至关重要 + +
14. 在我看来，大多数TRD患者可以在社区门诊接受艾司氯胺酮鼻喷雾剂治疗， + + 无困难
15. 对患者的教育支持有助于充分利用艾司氯胺酮鼻内给药的治疗机会 + + 喷雾
16. 在我的日常现实中，我有足够和足够的资源（工作人员、后勤、设施等）为患者提供TRD + + 最佳治疗
17. 在我看来，临床医生必须考虑到专业责任的各个方面，以便 + + 在可能的情况下，首选临床适应症获批用于TRD患者的药物

图3一致性/不一致性水平。第2轮各声明的结果分布

在第二轮中，100%的参与者达成一致（评分6-7）和共识，IQR为
1. 27%的人从第一轮到第二轮回答各不相同。

16. 在我的日常现实中，我有充足的资源（工作人员、后勤、设施等）为TRD患者提供尽可能好的治疗。
一致性的中位值为5。该声明的IQR较宽：第一轮为3，第二轮为2；39%的受访者回答不同。即使在第二轮会议上，也有与声明不一致的动机：
• 药品的成本、随之而来的医药支出治理困难和自治区需要人员在场，使人们很难想到会很容易：率2
• 不幸的是，缺乏医生和设施不足，很难给出足够的答案：2级。
17. 在我看来，临床医生必须考虑到职业责任的各个方面

在可能的情况下，考虑优先选择临床适应症已获批用于TRD患者的药物。
几乎所有参与者的评分均在6-7之间（最大一致性）；两轮的IQR均为1。32%的参与者改变了他们的答案。
有4种声明被归类为高度共识，但一致性不确定（第25百分位数<4和第75百分位数>4和IQR≤2）。
从实践角度来看，这意味着小组成员分配的评分相似，但这些评分在Likert量表的中间，显示中度一致性
声明：小于75%但大于50%（在这种情况下）指定评分≥4。
1. 在我看来，环境和人格因素是几乎所有TRD患者对治疗无应答的主要因素之一。
48%的受访者在第一轮和第二轮之间回答各不相同。
4. 在我看来，意大利正在采用共同策略（基于指南、循证治疗、诊断-治疗途径）管理TRD患者。
52%的受访者在第一轮和第二轮之间回答各不相同。
5. 根据我的临床经验，我认为第二次治疗失败后，缓解机会明显减少。
61%的受访者在第一轮和第二轮之间改变了他们的答案（调查结果中记录的最广泛的变化）。第二轮中小组的一名成员分配的分数超出了第一轮中达到的范围，与声明非常一致：
• 如文献报告，在前两次失败后，改善的可能性急剧下降：评分7
对于以下声明，专家小组达成共识，IQR值为2，但平均值为4.5（第二轮时为3-5），将其归类为不确定。特别是，36%的选民得了3分，47%的选民投票5分或6分。
9. 在治疗对两种抗抑郁药无效的抑郁症患者时，我倾向于首先将心理治疗联系起来。
38%的受访者在第一轮和第二轮之间回答各不相同。一个精神病学给出了他回答的动机，与陈述不一致，而两个比其他更一致：
• 在领土背景下往往不可行：2分。
• 因为我认为可能存在干扰反应的人格因素：7分。
• 在我看来，在治疗抵抗的情况下，心理治疗至关重要，因为抵抗通常与重要的心理或环境因素相关：7分。
最后一组由5个声明表示，分类为一致性不确定（第25百分位数<4，第75百分位数>4）和声明的低一致性(IQR≥3)。
从实践的角度来看，这意味着小组成员之间的共识较低，李克特量表的评分范围为2-7分。
2. 在我的临床实践中，我还认为经过足够时间的治疗后症状未完全改善（部分缓解）的患者是治疗抵抗患者。
专家小组未围绕该声明达成共识，IQR值为3，答案值从第一轮的2至6至第二轮的3-6不等。21%的被调查者得2分，32%的被调查者得6分。38%的被调查者在第一轮和第二轮之间的回答各不相同。
3. 在临床实践中，我通常使用量表/问卷对抑郁症患者的诊断分类和/或临床病程进行评价。
专家小组未围绕该声明达成共识，IQR值为3，第二轮回答评分存在巨大变异性(2-7)。30%的被调查者得3分，39%的被调查者得6分。50%的被调查者在第一轮和第二轮之间的回答各不相同。
回答超出第一轮范围者如下：
• 我在目前的实践中不使用它们，主要是在私人诊所看到患者：2分。
• 考虑到时间限制，这通常是不可行的。公共服务台提供的电子记录系统不足以整合心理测量学评价：2分。
• 完全同意，因为我在大学和研究机构工作：7分。
6. 当我治疗抑郁症患者时，如果3-4周后没有反应，我决定改变抗抑郁治疗。
专家小组未就该声明达成共识，两轮IQR值均为3，第二轮平均值为4.5（不确定）。55%

的被调查者在第一轮和第二轮之间改变了他们的回答。
在第二轮中，精神病学家给出了与声明完全不一致的动机，而另一方面，2名同事给出的动机完全一致：
• 考虑到在改变剂量或抗抑郁药或锂盐或其他药物增强之前，对口服5-羟色胺能药物的反应潜伏期（至少3-4周），我通常从治疗开始等待6-7周：评分1。
• 我认为改变治疗是正确的，因为根据我的经验，在此之后如果没有临床改善，这不太可能发生在以后：7分。
• 我认为有必要评价早期反应体征，包括副作用，作为2个月时有效反应的预测因素：7分。
7. 当治疗对两种抗抑郁药无效的抑郁症患者时，我认为最好的选择是联合一种抗精神病药物，如喹硫平。专家小组未就该声明达成共识，两轮IQR值均为3，第二轮平均值为3，第一和第三四分位数分别为3和5，同意水平归类为不确定。在第二轮中，答案分布在所有7个可能的分数上，约20%的受访者在2到5之间的每个可能的分数。43%的受访者在第一轮和第二轮之间改变他们的答案。两个强烈反对的动机和三个与声明非常一致的动机
记录如下：

• 我更喜欢使用阿立哌唑：1分。
• 在这些情况下，我很少选择喹硫平进行强化治疗：1分。
• 尝试抗精神病药物是一种有效的强化策略：6分。
• 这取决于患者的特定精神病理学维度：6分。
• 一些证据表明，进一步转换抗抑郁药的疗效并不先进，而是使用增效或联合策略：7分。
12. 仅在对现有增强/增强策略无应答后使用（或将使用）艾司氯胺酮喷鼻剂。
专家小组未就该声明达成共识，第二轮IQR值为2.5，平均值为5，第一和第三四分位数分别为3和5.5；一致性水平分类为不确定。48%的受访者在第一轮和第二轮之间回答各不相同。
讨论
17项声明中有8项达成了高水平的共识和一致性（表2）。
结合不同陈述的结果，可以推断锂剂和抗精神病药物在治疗TRD中的重要性，但也可以推断将艾司氯胺酮喷鼻剂作为增效治疗是治疗TRD患者最适合的方法。这强调了尽可能优先考虑TRD患者已获批临床适应症的药物的重要性。
此外，大多数TRD患者可以在社区门诊接受艾司氯胺酮喷鼻剂治疗，没有明显困难，这一事实已达成共识和共识。已经认识到为患者提供教育支持在最大限度提高艾司氯胺酮鼻喷雾剂的治疗获益方面的益处。

表2具有高度共识和一致性的8项声明的编号和文本

编号声明

8. 当治疗对两种抗抑郁药无效的抑郁症患者时，我倾向于先加用锂盐
10. 当治疗对两种抗抑郁药无效的抑郁患者时，我认为最佳选择是联合艾司氯胺酮（如果目前可用或在我中心可用）
11. 我对锂剂和/或抗精神病药物作为TRD患者强化治疗的疗效感到满意
13. 在TRD患者获得满意的治疗反应后，长期维持治疗至关重要
14. 在我看来，大多数TRD患者可以在社区门诊接受艾司氯胺酮鼻喷雾剂治疗，没有困难
15. 对患者的教育支持有助于充分利用艾司氯胺酮鼻喷雾剂提供的治疗机会
16. 在我的日常现实中，我有足够和足够的资源（工作人员、后勤、设施等）为TRD患者提供可能的最佳护理
17. 在我看来，临床医生必须考虑到专业责任的各个方面，以便在可能的情况下偏好具有获批临床适应症的药物治疗TRD患者

医学界强调在TRD患者获得满意的治疗反应后维持长期治疗的重要性，同意有足够和足够的资源，包括工作人员、后勤和设施，为TRD患者提供可能的最佳治疗。
然而，当考虑与“TRD患者的临床特征和诊断”相关的陈述（陈述1、2、3）时，关于环境和人格特质因素在治疗无应答中的作用尚无一致意见。部分缓解缺乏共识（声明2）可能反映了围绕TRD定义的国际争论和不确定性，也在科学社会层面。此外，关于量表/问卷的使用缺乏强烈的共识，这可能是由于在繁忙的临床实践中使用它们的负担，以及人员短缺，尽管随着时间的推移它们能够改善疾病的诊断和监测。
关于“治疗历程及其组织意义”（声明4、5、6、13、16、17），接受调查的医生同意需要长期治疗，并为TRD患者提供适当和批准的治疗。然而，在调整无效的抗抑郁药治疗前，等待3-4周的共识和不确定性较低（状态6）。在日常实践中，部分缓解和缺乏缓解之间的区别可能模糊不清。多年来，关于调整前抗抑郁药治疗周期的持续时间提出了不同的方法。在常规临床实践中，经常观察到治疗变化的不适当延迟，如TRD队列研究中所记录[20]。
大多数参与者认识到共同治疗策略路径（声明4）的重要性。令人惊讶的是，尽管对声明5达成了共识，声明5指出第二次治疗失败后缓解机会明显减少，但对一致性存在不确定性。这与文献[1]相反，可能是因为在意大利，传统上，直接临床经验至关重要，与指南和循证治疗相比，具有相同的重要作用。
声明13获得了广泛的共识和一致，因为所有小组成员均理解在TRD患者获得满意的治疗反应后长期维持治疗的重要性。继续治疗是临床医生和患者共同做出的决定。提醒电话、短信或数字日历可以鼓励在没有治疗的情况下坚持治疗，即使在停药后仍有长期疗效的记录[4]。
从组织的角度来看，接受调查的意大利医疗保健专业人员表达了中等程度的共识，即他们在日常实践中有足够和充足的资源（工作人员、后勤、设施等），为TRD患者提供可能的最佳治疗（状态16）。尽管讨论了精神卫生系统的资金不足，但临床医生努力确保患者接受最适当的治疗。
声明重点关注“常规临床实践中的抗抑郁治疗”（声明7、8、9、10、11、
12,14,15）强调在艾司氯胺酮鼻喷雾剂到达之前，没有批准用于TRD治疗的药物。然而，常用的药理学和非药理学方法多种多样。结果表明，与喹硫平相比，锂盐加强治疗的信心更大，对该策略的满意度中等。
与临床实践一致，关于TRD患者心理治疗的相关性存在不确定性（声明9）。这与一项意大利真实世界研究一致，其中仅7%的TRD患者接受心理社会治疗[5]，这可能是由于意大利公共精神卫生部门对此类技术的可用性和使用有限。文献表明，在急性反应和预防复发方面，药物和心理相结合的方法可能是大多数TRD患者最有效的治疗方法[21]。
一致认为，TRD可以在两次抗抑郁药治疗失败后使用艾司氯胺酮喷鼻剂治疗（陈述10），并且可以在社区门诊无困难地给药（陈述14）。这与报告艾司氯胺酮喷鼻剂在真实世界环境中的安全性和耐受性的文献报道一致[22]，表明训练有素的护士可以在艾司氯胺酮给药后管理TRD患者并监测不良事件[10]。
教育支持对于患者充分利用艾司氯胺酮鼻用喷雾剂提供的治疗机会的重要性（声明15）与文献结果一致，因为对治疗领域的理解不足可能导致患者不依从[4,22]。
最后，关于艾司氯胺酮喷鼻剂的使用，只有在对现有的增强/增强策略无应答后，使用艾司氯胺酮的共识和不确定性较低（声明12）。这可能归因于该药物最近获得批准，以及医疗保健专业人员需要对其在治疗中的地位进行更好的教育。关于TRD的治疗，医学界内部存在激烈的争论，原因有几个：从对TRD定义缺乏共识到需要系统评价[23]。截至目前，目前可用

强化策略通常是标签外的或基于弱证据（有限的样本）。TRD患者代表了研究不足的临床人群（大多数MDD研究药物的临床试验排除了TRD患者），具有相关的发病率和死亡率。这就是为什么能够提供有意义获益的新型干预措施受到如此迫切期待和欢迎的原因[15]。
与其他Delphi研究一样，结果的局限性可归因于基于意见的方法本身；因此，该研究不能被认为是金字塔上方证据形式的替代。

结论
该Delphi专家组表明，TRD患者的管理存在广泛的异质性，迫切需要专门批准用于TRD的标准化策略和治疗。关于添加锂剂和/或抗精神病药物作为TRD患者强化治疗的重要性，以及确定艾司氯胺酮鼻喷雾剂作为治疗对两种抗抑郁药均无反应的抑郁患者的最佳选择，获得了高度的共识和一致。参与Delphi的医学界就在社区门诊环境中使用艾司氯胺酮鼻喷雾剂治疗大多数TRD患者无困难的可能性以及为接受艾司氯胺酮鼻喷雾剂的患者提供教育支持的获益达成了高度共识和一致。同样，需要长期维持治疗以及获得充足的资源（工作人员、后勤、设施等），为TRD患者提供可能的最佳治疗，获得了高水平的共识和共识。总之，值得注意的是，医学界对TRD患者偏好具有获批临床适应症的药物的机会达成了高度共识和共识。

缩略语
DH 日间医院
欧洲药品管理局 欧洲药品管理局HCP 医疗保健专业人员IQR 四分位距
MAOI 单胺氧化酶抑制剂MDD 重度抑郁症NHS 国家卫生系统
NMDA 离子型N-甲基-d-天冬氨酸盐(NS) 鼻喷雾剂
SGA 第二代抗精神病药物SmPC 产品特性概要
SNRI 5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂 5-羟色胺再摄取抑制剂
STAR-D 缓解TCA抑郁的序贯替代治疗 三环类抗抑郁药
TRD 难治性抑郁症XR 缓释
补充信息
在线版本包含httpspsdoi上提供的补充材料。org/10.1186/s12991-023-00478-7.
Additional文件1.每个语句和四舍五入的中位数和第25百分位数、第75百分位数和IQR。

确认
作者感谢Maura Ilardi,MD提供医学写作支持。

Delphi Panel协作组：
Tiziano Acciavatti(Pescara)、Umberto Albert(Trieste)、Sara Andreoli(Aprilia LT)、Ileana Andriola(Bari)、Fausto Antonielli Romanini(Padova)、Roberta Bassetti(Milano)、Francesca Bettini(Rovato BS)、Graziella Boi(cariò)、Paolo Cacciani(Brescia)、Paola calliò(Lecce)、Alessandro Carano(ascari Piceno)、renaria Casolaro(Milano)、Stefania Chiappini(Roma)、Paola Clemente(Bari)、Virginia D’Ambrosio(Torino)、Giacomo D’a(paseti)、Tiziana doli(Brindisi)、andrequale De Fazio(Catanzaro)、andreato De filis(francaro)、Francesco Di(chiola dazo)、giolo Di(dazo)gabriapoli Di Salvo(Torino)、Monica Fiori(Sassari)、Alessandro Gentile(Termoli CB)、Mat-teo Lupi(Ascoli Piceno)、Mirko Manchia(Cagliari)、Matteo Marcatili(Monza)、Livio Marchiaro(Cuneo)、Vassilis Martiadis(Napoli)、Giulia Menculini(Perugia)、Giovanni Migliarese(Pavia)、Gaetano Nappi(Bari)、Domenica Nucifora(Messina-Taormina ME)、Miriam Olivola(Pavia)、Claudia Palumbo(Bari)、Elena Paschetta(savigliele CN)、Ettore paluli(Roma)、Enrico Pessina
(Bra CN)、Federica Pinna(Cagliari)、Marianna Pinto(Lodi)、Davide Piu(Sassari)、
Donato Gerolamo Posadinu(Sassari)、Fabiola Raffone(Napoli)、Valerio Ricci(Torino)、Ilario Ritacco(Roma)、Gianluca Rosso(Torino)、Elisa Simonini(La Spezia)、Antonio Ventriglio(Foggia)。

作者贡献
作者对本出版物的内容全权负责，并证实其反映了他们的观点和专业知识。所有作者均提供了审查和编辑，确保了共识意见的准确性，并阅读和批准了最终手稿。EO监督Delphi方法。

经费
Delphi小组和文章的编写由Janssen-Cilag SpA–Italy资助。

数据和材料的可用性
本研究期间使用和/或分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。

声明
伦理批准和同意参加
不适用。

发表同意书
不适用。

竞争利益
DD、MA、GA和SM由Janssen-Cilag SpA采用。AF从一个组织获得了报销、费用、资金或工资，该组织可能在现在或未来从手稿发表中以任何方式获得或损失经济利益，并从一个持有或已申请与手稿内容相关专利的组织获得。GM宣称他是顾问和/或演讲者和/或获得了Angelini、Boheringer、Janssen、Lundbeck、Otsuka、Innovapharma、Viatris的资助。其他作者声明无利益冲突。

作者详细信息
1意大利都灵都灵都灵大学神经科学系“Rita Levi Montalcini”。2意大利都灵Orbassano San Luigi Gonzaga大学医院精神科。3医学事务部-神经科学，Janssen-Cilag SpA，Cologno Monzese，Italy。4意大利贝加莫ASST Papa Giovanni XXIII精神卫生和成瘾部。5 ASL精神卫生科

4,Teramo,Italy.6意大利Chieti-Pescara临床科学大学神经科学、成像系G.d’Annun