translated_2023+ESMO临床实践指南：成人癌症患者失眠（中文版）.docx

特殊物品

成人癌症患者的失眠：ESMO临床实践指南5
L. Grassi1y,R. Zachariae2,3y,R. Caruso1,L. Palagini4,R. Campos-Ródenas5,M. B. Riba6,7,M. Lloyd-Williams8,9,D. Kissane10,
G. Rodin11,D. McFarland12,13,C. I. Ripamonti14&D. Santini15，代表ESMO指导原则委员会
1意大利费拉拉费拉拉大学神经科学与康复系精神病学研究所；2心理肿瘤学和健康心理学单位(EPoS)，奥胡斯大学医院肿瘤科，奥胡斯；3丹麦奥胡斯奥胡斯大学医院丹麦乳腺癌晚期效应中心(DCCL)；4意大利比萨比萨大学Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana临床和实验医学系睡眠诊所；5精神科，Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa,University of Zaragoza,Zaragoza,Spain;6密歇根大学精神病学系，安阿伯；7大学Michigan Rogel Cancer Center,University of Michigan,Ann Arbor,USA;8学术姑息和支持治疗研究组(APSCSG)、初级治疗和精神健康，利物浦大学，利物浦；9英国利物浦John Moores大学支持和姑息治疗系；10精神科，莫纳什大学和莫纳什医学中心，莫纳什健康，克莱顿，澳大利亚；11支持治疗部，Princess Margaret Cancer Centre,Toronto,加拿大；12罗切斯特大学精神病学系；13美国罗切斯特市罗切斯特大学医学中心Wilmont癌症研究所；14学校布雷西亚布雷西亚大学医学和外科专业、放射科学和公共卫生系姑息医学专业；15Medical Oncology A,Policlinico Umberto I,Sapienza University of Rome,Rome,Italy

在线提供XXX

关键词：失眠、癌症、肿瘤、精神病学、心理肿瘤学

Volume xxx - Issue xxx - 2023
https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2023.102047
3

前言
睡眠障碍是癌症患者的常见问题，与癌症类型、分期和治疗时相无关。1睡眠障碍可以使用世界卫生组织国际疾病分类第11版(ICD-11)（“睡眠障碍”更新章节）、2美国精神病学会精神疾病诊断与统计手册第4版e文本修订版(DSM-5-TR)3和美国睡眠医学学会(AASM)睡眠障碍国际分类(ICSD)第3版的标准进行识别。4
这三种分类系统描述了一系列的异常和状况，包括睡眠觉醒障碍（失眠）、睡眠相关呼吸障碍、异态睡眠、睡眠相关运动障碍和昼夜节律性睡眠觉醒障碍（见补充表S1，参见https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2023.102047）。失眠是迄今为止癌症患者中最常见且具有临床意义的问题。1,5睡眠健康在许多不同水平上对肿瘤学都很重要，包括对免疫系统、神经内分泌功能、认知功能、整体健康和生活质量(QoL)的影响。6因此癌症临床医生必须

*通讯作者：ESMO Guidelines Committee,ESMO Head ofce,Via Ginevra 4,CH-6900 Lugano,Switzerland
电子邮箱：[e-mail]（ESMO指南委员会）。
5ESMO指南委员会批准日期：2023年9月。
y共同主要作者。
2059-7029/©2023作者。由Elsevier Ltd代表欧洲肿瘤内科学会出版。这是CC BY-NC-ND许可下的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
定期筛查患者的失眠情况。此外，有必要区分发作性和持续性失眠，评估失眠的具体维度和对患者的不良后果，并根据循证指南治疗该疾病。7
本临床实践指南(CPG)提出了一种最新的、基于证据的方法来评估和管理癌症和癌症患者的失眠障碍。作者遵循“方法学”章节中详述的证据等级和推荐等级。

定义、发生率和患病率
失眠定义为难以入睡和/或维持睡眠，导致痛苦并对日常功能产生负面影响。失眠是最常见的睡眠障碍，在一般人群中的患病率估计为6%-10%，在癌症患者和癌症生存者中的患病率高3倍。此外，高达95%的癌症患者报告了疾病和治疗轨迹期间的睡眠障碍，以及生存率和接近临终时的睡眠障碍。8失眠症状的变化可能更多地与不同的癌症治疗相关，而不是癌症部位。症状通常在诊断后达到峰值，但可能在癌症治疗期间发生或恶化。9失眠经常遵循慢性病程，与抑郁症状和疲劳密切相关10，并与过度觉醒、11疼痛和工作相关担忧相关。12癌症患者的照顾者也可能出现睡眠质量差，进而与应对情绪问题的能力降低有关。13总之，睡眠障碍仍然存在

肿瘤学中一个被忽视的问题，不仅在筛查方面，而且在提供充分的管理方面。

后果
在一般人群和肿瘤专业人群中，失眠与精神和身体健康问题的风险增加相关，包括易激惹、焦虑、抑郁、QoL受损以及更大的残疾和死亡率。14
对慢性失眠病因的数十年研究已确定生理、认知和情绪唤醒为关键因素。过度觉醒以及精神和生理应激反应性的增加被假定通过与负性认知、对睡眠的功能失调信念和负性睡眠相关行为相互作用而有助于失眠的维持。“异速负荷”理论表明，睡眠不足既是应激的促发因素，也是应激的结果，有证据表明，失眠相关应激可能导致多个生物系统持续失调15和各种癌症相关不良结局。此外，与癌症及其治疗相关的应激源和挑战可导致失眠或现有失眠恶化，进而加重共病，如疼痛、精神疾病、日间疲乏和嗜睡、睡眠呼吸障碍和与小睡相关的疼痛增加。因此，可以创建一个缺失反馈回路来维持或加重失眠和癌症相关的共病，包括抑郁、焦虑、创伤后应激障碍症状、日间疲劳和疼痛。
癌症患者的失眠、抑郁和疲劳症状可以通过多种机制相互维持和放大。失眠可能通过心境障碍涉及的多个系统失调导致抑郁症。它与T细胞显著减少和炎症标志物（如C反应蛋白、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子）水平升高相关，并可能促进慢性炎症状态，从而导致抑郁。然而，失眠在调节癌症发病和转归中的作用仍不清楚。17
癌症相关疲劳是一种以身体、精神和情绪症状为特征的综合征，包括全身无力、注意力不集中或迟钝、从事日常活动的动机降低和情绪不稳定，与抑郁症的特征症状相似。18癌症相关疲乏的病因学可以通过多因素模型进行最佳解释，该模型不仅考虑了生物学机制，还考虑了心理和行为因素，包括失眠，失眠已被确定为与癌症相关疲乏最常见的7个因素之一。一些生物学机制可以解释癌症相关失眠、抑郁和疲劳之间的双向关联，包括细胞因子和下丘脑垂体-肾上腺轴失调。因此，建议治疗失眠，而不仅仅是在活动性癌症患者中
也适用于长期癌症生存者和接受姑息治疗的患者。
癌症患者的持续性失眠可能成为疲乏、抑郁和其他癌症相关症状恶性循环的持续因素。结合癌症治疗和癌症本身的作用，这些由失眠相关的免疫和内分泌系统失调促进。失眠可能对癌症患者产生显著影响，包括感染风险增加、化疗(ChT)后症状持续和抑郁和焦虑恢复较差，导致总体健康和QoL降低。19评估失眠和提供有效的干预措施有助于缓解癌症患者和癌症生存者的症状和晚期影响，以及改善心理健康、身体健康和QoL。

风险因素
目前公认的失眠危险因素模型是素质-应激模型，通常称为3-P模型，它描述了与持续性失眠的发生和维持相关的诱发、促发和持续因素。在癌症患者中，3-P模型有助于了解癌症相关失眠的一般因素和癌症特异性因素之间的相互作用（见补充表S2，见https://doi.org/10.1016/j.esmoop. 2023.102047).
失眠的易感因素是遗传、生理和心理因素，这些因素使个体对应激的睡眠相关反应具有不同的易感性。这些因素包括高龄、女性、易焦虑的人格、反刍倾向和失眠和/或焦虑或抑郁的家庭或个人史。昼夜节律紊乱也可能导致这些患者失眠的发生。
诱发因素包括生理、环境和心理应激源，可能与诱发因素相互作用产生急性失眠症状。癌症患者和癌症幸存者沿着癌症轨迹暴露于不同类型的失眠促发因素。这些包括与癌症诊断和癌症治疗相关的压力和痛苦，如ChT、放疗和激素治疗。癌症本身，以及手术、住院、症状和各种治疗相关副作用，可能破坏昼夜节律并导致失眠。在某些癌症（如乳腺癌）中，抗激素治疗可能诱导绝经期症状，从而促进睡眠障碍的发生。
持续因素包括导致失眠维持和加重的行为、认知和环境因素。所有癌症患者的持续因素包括患者用于应对睡眠困难的不适应行为和信念。 有害的 行为 包括 支出

L. Grassi等人 ESMO开放

卧床时间延长，经常和长时间小睡，遵循不规则的睡眠时间表和身体不活动。对无法入睡和日间睡眠不佳相关危害的灾难化可能会增加精神和生理唤醒，从而延迟癌症患者的入睡并导致频繁的、长时间的觉醒。20
虽然失眠的诱发因素在癌症患者和一般人群之间可能存在差异，但原发性失眠的大多数诱发和持续因素与癌症患者和共患失眠的癌症生存者中的失眠相似。由于推荐的失眠行为治疗针对持续因素，因此在以失眠为主要诊断的患者中有效的治疗也可能对治疗癌症背景中的失眠有效。

诊断
失眠的诊断在不同的疾病分类学系统中是相似的，尽管系统之间的一些细节不同（见补充表S1，可在https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2023.102047）。
在DSM-5-TR中，失眠障碍被诊断为对睡眠数量或质量不满意的主诉，与三种主要症状（即入睡困难、睡眠时间延长和早醒）中的一种或多种相关，每周3晚发生睡眠困难，持续3个月，尽管睡眠机会充足但仍持续存在，并导致日常生活显著损害。失眠可以是发作性的（症状持续
1个月但 < 3个月），持续（症状持续
3个月）或复发（在
1年的空间）。在该框架中，失眠被认为是一种24小时睡眠觉醒障碍，其特征为夜间和昼夜症状。
ICD-11中的失眠标准与DSM-5-TR相同，但ICD-11规定了继发于睡眠困难的症状（例如疲乏或不适；注意力、集中或记忆障碍；情绪障碍或易激惹）。ICD-11还将失眠归类为短期（持续
< 3个月）或慢性（持续 3个月）。
ICSD使用与DSM-5-TR和ICD-11相同的标准，
但强调在没有日间损害的情况下报告睡眠相关症状的人不被视为患有失眠障碍。
不同癌症类型和治疗方案之间失眠症状的频率、严重程度和模式可能不同。

筛选和评估
目前临床上还没有常规用于评价失眠的标准工具。
由美国国家综合癌症网络(NCCN)在痛苦管理指南内制定的痛苦温度计和问题检查表(PCL)是国际上使用的筛查仪器。“睡眠问题”
（以是或否的格式）包含在PCL中。21 NCCN肿瘤学CPG生存率22 还建议询问所有癌症幸存者“您是否有入睡困难、保持睡眠或过早醒来？” 作为一系列与生存相关的问题的一部分。美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准的患者报告结局版本23 还包括关于失眠的两个项目。然而，这在临床实践中并没有被广泛采用的证据。24 失眠包含在埃德蒙顿症状评估系统中，由于其简短、多维领域和最多语言的验证，在常规临床实践中经常用作癌症患者的筛查工具。25
对于失眠的综合评价，需要进行结构化临床访谈（例如，DSM-5-TR睡眠障碍的结构化临床访谈）。26解决可能干扰睡眠的所有显著因素需要评估夜间症状（类型、频率和持续时间）、日间症状（嗜睡程度和日间后果程度）、共病情况（精神和/或医学和/或其他睡眠障碍）和患者的日间生活方式（例如，物质的使用、工作计划、学校、社会活动、光暴露、饮食习惯、运动和首选的睡前和起床时间）。在肿瘤学环境中，完整的临床访谈很少可行，但可以用几种经验证的问卷之一的咨询前评估代替。
失眠严重程度指数(ISI)28可能是评估失眠严重程度最常用的工具，并已在癌症患者中得到验证。29总分范围为0-28，数值越高表明失眠越严重。8-14分表示阈下失眠，15分表示临床失眠。
睡眠状况指标是一种基于DSM-5-TR标准开发用于筛查失眠障碍的8项评定量表。30它测量了入睡、保持睡眠、睡眠质量(SQ)、日间个人功能、日间表现、睡眠问题的持续时间、每周有睡眠问题的夜晚数以及患者受睡眠质量差困扰的程度。总分范围为0-32，数值越低表明睡眠越差。16分被认为是“很可能的失眠障碍”。
匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)31并不评估失眠，而是更广泛的SQ概念。它是睡眠研究中最常用的工具之一，其内部可靠性和结构效度已在肿瘤学中得到证实32，一项研究证实了早期乳腺癌患者睡眠质量差与QoL差之间的相关性。33总体SQ评分范围为0-21，总体评分
> 5表示SQ较差。虽然PSQI比失眠严重程度量表捕获更广泛的睡眠谱，但它
在日常临床肿瘤学环境中可能不太相关。此外，许多项目增加了患者负担，评分相当繁琐，该指数预期不用作失眠的筛查工具。

表1最常用的心理测量学和非心理测量学验证工具示例，用于评估癌症患者的失眠障碍
措施 描述
标尺
ISI28 ISI是调查过去14天睡眠的自我报告7项量表（入睡困难、维持睡眠困难、清晨觉醒、对当前睡眠模式的满意或不满意、对睡眠的影响如何显著）。
幸福感是对他人的，当前睡眠问题有多痛苦，在多大程度上干扰日常功能）每个项目在4分量表上评分（评分范围0-28）
A评分 8表示阈下失眠，评分 15表示临床失眠
SCI30 SCI是一个8项量表，包括2个关于睡眠连续性的定量项目（项目1：入睡；项目2：剩余睡眠）、2个关于睡眠满意度或不满意度的定性项目（项目4：SQ；项目7：困扰与否）、2个关于严重程度的定量项目（项目3：每周夜晚；项目8：问题持续时间）和2个关于归因于日间的定性项目
睡眠不良的后果[项目5：对情绪、精力或关系（个人功能）的影响；项目6：对注意力、生产力或保持清醒的能力（日间表现）的影响]
每个项目以5分量表(0-4)进行评分，0-2范围内的评分较低，反映了假定的DSM-5失眠障碍阈值标准
可能的总分范围为0-32，数值越高表明睡眠越好。16分被认为是“很可能的失眠障碍”
为了便于临床医生和患者的解释，通过将总分除以3.2，总分可以转换为0-10量表，其中10代表可能的最佳睡眠
PSQI31 自填PSQI采用0-3 Likert量表在睡眠困难的7个临床衍生领域（SQ、睡眠潜伏期、睡眠持续时间、习惯性SE、睡眠障碍、使用睡眠药物和日间功能障碍）中通过19个项目测量前一个月内的睡眠障碍和通常的睡眠习惯
总体SQ评分越高（7个领域的总和，评分范围0-21）表明SQ越差
评分 > 5区分“睡眠质量差”和“睡眠质量好”的诊断灵敏度为89.6%，特异性为86.5%
（健康个体）
单项
美国NCI PRO-CTCAE23 在过去7天内，您的失眠（包括入睡困难、睡眠时间过长或早醒）最严重的程度是什么？[评分范围0（无）至4（极重度）]
在过去7天内，失眠（包括难以入睡、睡眠时间过长或早醒）在多大程度上影响了您的日常活动？[评分范围0（完全没有）至4（非常多）]
NCCN痛苦 您是否存在入睡、持续睡眠、过早醒来或SQ较差的问题？
管理 您是否出现过度嗜睡（嗜睡或在不适当的情况下入睡或在肿瘤学检查期间睡眠更多21和 24小时期间比过去）？
NCCN存活率 您是否被告知在睡眠期间经常打鼾或停止呼吸？肿瘤学22
指南
睡眠日记
CSD35 CSD要求患者记录（例如，每天早晨，持续7-10天）其睡眠的以下方面：
1. 你什么时候上床的？写下你上床的时间。这可能不是您开始“尝试”的时间
入睡
2. 您什么时候开始睡觉？记录您开始“尝试”入睡的时间
3. 你睡了多久了？从你在问题2中写的时候开始，你需要多长时间才能入睡？
4. 您醒来多少次，不计算您的最终觉醒？你醒来多少次
第一次睡着了，你的最终醒来了？
5. 这些觉醒总共持续了多久？在您第一次入睡和最终觉醒之间，您清醒的总时间是多少。例如，如果您在20 min、35 min和15 min内醒来三次，则将其全部加起来
（20 35 15¼70 min或1小时10 min）
6. 你什么时候醒来的？记录您上次早上醒来的时间
7. 您当天什么时候起床？您什么时候起床，没有进一步尝试睡觉？这可能与您的最终觉醒时间不同（例如，您可能在早上6:35醒来，但直到早上7:20才起床开始一天）
8. 您如何评价您的睡眠质量？“睡眠质量”是您对睡眠良好或不良的感觉
9. 备注：如果您有任何想说的与您的睡眠相关的内容，请在此自由书写。睡眠日记中的数据用于计算睡眠结果，如SOL、WASO、TIB、TST和SE，这是您
睡眠时间(%)
CSD，共识睡眠日记；DSM-5，精神障碍诊断和统计手册第4版；ISI，失眠严重程度指数；NCCN，美国国家综合癌症网络；NCI，美国国家癌症研究所；PRO-CTCAE，不良事件通用术语标准患者报告结局版本；PSQI，匹兹堡睡眠质量指数；SCI，睡眠状况指标；SE，睡眠效率；SOL，入睡潜伏期；SQ，睡眠质量；TIB，卧床时间；TST，总睡眠时间；US，美国；WASO，入睡后觉醒。

睡眠研究人员一致认为，失眠患者可以使用日记逐晚监测其睡眠，以识别不适应的睡眠模式，并追踪治疗效果，这对失眠患者是有用的。34共识睡眠日记(Consensus Sleep Diary，CSD)35由专家小组开发，要求患者记录他们的睡眠，包括他们上床的时间、他们试图入睡的时间、他们入睡需要多长时间、他们醒来的次数、这些觉醒持续多长时间、
他们的最终觉醒时间、下床时间和感知到的睡眠质量。
失眠诊断和评估通常不需要睡眠的客观测量，如多导睡眠监测或活动描记，但根据患者的临床情况，可以考虑作为详细探索睡眠的一部分。16表1描述了评估癌症患者失眠障碍的最重要工具。用于失眠筛查和管理的算法是

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L. Grassi et al.

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图1和图2也显示了最常用国家指南的改编。7、21、22

建议
● 所有癌症患者应在治疗的所有阶段（例如诊断后和手术或任何其他主要治疗前）和生存轨迹期间定期筛查和评估失眠[I,A]。
● 对于失眠筛查阳性的患者，应使用经验证的筛查工具定期评估失眠的严重程度[II,B]。
● ISI推荐用于评估癌症患者的失眠严重程度[II,B]。
● 需要进行临床访谈以进行详细的失眠评价[i,A]。
● CSD可能有助于详细评价失眠和治疗效果[III,C]。

管理
癌症患者失眠的治疗是基于针对诱发因素（例如，潮热、疼痛、夜尿）和持续因素（例如，睡眠行为不适应性、睡眠信念功能障碍）的综合方法，使用非药物方法作为一线治疗。已经描述了减少沉淀因子和改善睡眠的药理学方法。7支持癌症患者和癌症生存者失眠管理不同方法的证据总结见表2（见补充表S3，可用
at https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2023.102047，相关研究的完整列表）。

心理干预
失眠的认知行为治疗。在过去的3-4年里，已经开发了各种治疗失眠的认知行为策略。虽然这些方法已被用作独立治疗，但它们最常联合使用，称为失眠的认知行为治疗(CBT-I)。CBT-I的有力证据和催眠药的不良事件(AE)风险导致美国医师学会、欧洲睡眠研究学会和AASM推荐CBT-I作为治疗失眠的标准治疗。36-38
CBT-I的干预策略针对已知有助于维持失眠的各种认知、情绪和生理持续因素。睡眠限制治疗旨在减少入睡潜伏期(SOL)和增加睡眠效率(SE)；最初，卧床时间受到限制，然后随着SE的改善而逐渐增加。刺激控制疗法旨在重新建立床和卧室与嗜睡和睡眠的关联，从而取代失眠患者通常在睡前经历的条件性觉醒。放松有助于患者降低抑制睡眠的精神和生理唤醒。认知疗法针对的是干扰入睡的不适应认知，如反刍和睡眠相关的灾难。40最后，睡眠卫生教育有助于患者消除行为和生活方式因素，

常规睡眠筛查[I,A]

NCCN Distress温度计和PCL：睡眠问题

如果否 如果是

进一步筛选 更具体c
每次随访访视 评估

ISI[II,B]
图1.癌症患者和癌症生存者失眠筛查的拟定算法。
紫色：一般类别或分层；白色：管理的其他方面。
ISI，失眠严重程度指数；NCCN，美国国家综合癌症网络；PCL，问题检查表。

失眠评估

ISI[II,B]

0-7分： 8-14分： 评分≥15：
无失眠症状 可能失眠 全面评估临床访谈[I,A]

无进一步评估 再评价时间 夜间频率 夜间持续时间 日间症状
随访（1-2周） 症状 症状 评价

如果是

预防 睡眠专家和
心理教育 精神卫生转诊
关于睡眠（由睡眠专家或其他
专业人员 CBT-I[I,A]
专业知识） eCBT-I[II,A]

BBT-I[II,B] 药理学 其他
MBT[II,B] 干预[II,C] 非药物干预
（如运动[II，B]、强光治疗[II，C]）

在每次与患者会面时进行随访和持续再评估，或患者是否在两次访视之间报告睡眠问题
图2.癌症患者和癌症生存者失眠管理的拟定算法。
紫色：一般类别或分层；白色：管理的其他方面；蓝绿色：全身治疗。
BBT-I，针对失眠的简单行为治疗；CBT-I，针对失眠的认知行为治疗；eCBT-I，针对失眠的数字传送认知行为治疗；ISI，失眠严重程度指数；MBT，正念疗法。

使其难以入睡并在夜间维持睡眠。这些包括在一天晚些时候饮用含咖啡因的饮料和酒精，白天小睡和不定期睡前。
多项研究检测了CBT-I对各种内科和精神疾病患者共病失眠的影响。对23项疾病患者（如慢性疼痛综合征、创伤后应激障碍、重度抑郁症和癌症）研究的荟萃分析发现，CBT-I对失眠严重程度[标准平均差(SMD)1.22]、SQ(SMD 0.88)、SOL(SMD 0.75)和SE(SMD 0.93)有中等至较大的影响。41最小
观察到总睡眠时间的影响(TST；SMD 0.25)。地点 最少 九 随机化 对照 试验 (RCT)
CBT-I与常规治疗的比较，癌症患者和癌症生存者的等待名单和注意力控制条件已经发表。42-50报告的SQ影响范围从小到大(SMD 0.19-1.16)，
SOL(SMD 0.11-0.86)和SE(SMD 0.06-1.09)，以及来自
TST的小负至中等正效应（SMD 0.11至0.67）。几项RCT比较了CBT-I与各种活性治疗，包括正念减压(MBSR)、51有氧运动、52无睡眠限制成分的CBT-I 53和阶梯护理版本的CBT-I。54 CBT-I通常优于其他活性治疗。
对在癌症生存者中评价CBT-I的8项RCT进行的荟萃分析显示，对SQ(SMD 0.76)、SOL(SMD 0.58)和SE(SMD 0.53)具有统计学显著的中至中-大影响。55结果似乎具有稳健性，效应与其他荟萃分析中报告的效应相似，且具有临床相关程度。应该注意的是，该荟萃分析包括比较CBT-I与活性治疗的研究51以及来自非独立样本的汇总数据。最近的两项荟萃分析报道，CBT-I对失眠的治疗有效。

表2.关于癌症患者和癌症生存者失眠治疗的循证建议a
干预（基于涉及不同癌症的研究 LoE 总缓解率 证据示例（SRMA或RCT）类型和治疗状态）
心理干预
面对面CBT-I
● 混合癌（存活者） I A Johnson等人(2016)55(SRMA)
● 乳腺癌（活动性） I A Berger等人(2009)45(RCT)
● 乳腺癌（存活者） I A Matthews等人(2014)49(RCT)eCBT-I
● 乳腺癌（存活者） II A Zachariae等人(2018)61(RCT)
● 乳腺癌（活动性） II A Savard等人(2014)50(RCT)BBT-I
● 混合癌（活动性） II B Casault等人(2015)65(RCT)
● 乳腺癌（活动性） II B Palesh等人(2020)66(RCT)MBT
● 乳腺癌（存活者） II B Lengacher等人(2015)72(RCT)
● 白血病（活动性） II B Zhang等人(2017)74(RCT)
药物治疗
催眠药[苯二氮卓类（三唑仑）、非苯二氮卓类（右佐匹克隆、唑吡坦）]
● 乳腺癌（活动性） II C Jacobsen等人(1994)80(RCT)
● 血液系统癌症（活动性） II B Dimsdale等人(2011)81(RCT)
● 晚期混合癌 II B Jakobsen等人(2022)110(RCT)褪黑素
● 乳腺癌（活动性） II B Hansen等人(2014)88(RCT)Palmer等人(2020)90(RCT)
● 混合癌（活动性） II B Yennurajalingam等人(2021)83(RCT)Shahrokhi等人(2021)82(RCT)
其他方法
体育锻炼
● 肺癌（活动性） II B Chen等人(2016)99(RCT)
● 乳腺癌（存活者） II B Nguyen等人(2021)102(RCT)强光治疗
● 乳腺癌（活动性） II C Wu等人(2021)108(RCT)
● 卵巢癌或子宫内膜癌（存活者） II C Fox等人(2021)107(RCT)
BBT-I，针对失眠的简单行为治疗；CBT-I，针对失眠的认知行为治疗；eCBT-I，针对失眠的数字传送认知行为治疗；GoR，推荐等级；LoE，证据等级；MBT，正念疗法；RCT，随机对照试验；SRMA，系统综述和荟萃分析。
a参见补充表S3可访问https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2023.102047，相关研究的完整列表。

癌症患者和存活者。第一次，包括
包含1523名参与者的16项试验表明，CBT-I降低了失眠严重程度、SOL和入睡后觉醒，并增加了SE和TST。第二项研究包括22项研究和1461例受试者，证明了CBT-I对癌症生存者失眠的稳健疗效（Cohen’s g¼0.78失眠严重程度的效应量），以及治疗后疲乏、抑郁、焦虑症状和QoL的小幅但具有统计学显著性的改善。57
现有研究支持CBT-I对自我报告的SQ、SOL和SE具有稳健和临床意义的影响。如在非癌症研究中观察到的，观察到TST的作用最小。ISI和PSQI是SQ最常用的测量指标。17项研究中的8项监测了AE，未发现与CBT-I相关。还应注意的是，19项研究中的17项是在癌症生存者中进行的，其中7项关注乳腺癌生存者。因此，仍不清楚CBT-I在积极治疗的患者中是否有效。
数字CBT-I。虽然面对面CBT-I在治疗失眠方面高度有效，并且许多偏好非药物方法的患者都希望使用，58但提供和访问CBT-I以满足人群需求一直具有挑战性。访问的主要障碍是

缺乏经过培训的治疗师、成本以及身体和地理限制，后者对许多癌症患者和癌症生存者尤其具有挑战性。使CBT-I更容易访问的一种方法是以数字格式(eCBT-I)在线提供治疗。59包括1460例失眠受试者的11项RCT的荟萃分析显示，eCBT-I高度有效，获益与面对面CBT-I相当。60 3项评价eCBT-I的RCT已入组癌症生存者，包括乳腺癌生存者61-63，对自我报告的SQ、SOL和SE的影响与面对面CBT-I观察到的相似或更大。仅在一项研究中检查了AE，未发现可归因于干预的影响。虽然由于在癌症患者和癌症生存者中的研究数量有限，现有证据的质量为中等，但eCBT-i对SQ的影响非常有前景。
失眠的简短行为治疗。旨在降低成本和最小化患者负担的另一种方法是提供强度较低的缩小版本的CBT-i，称为失眠的简短行为治疗(BBT-i)。在一项研究中，由护士通过电话进行了三次BBT-I干预。64类似的小干预包括6个小册子和3个

与心理学家进行基于电话的课程。65另一项BBT-I在两项试验中进行的研究涉及由经过培训的工作人员进行的两次60 min面对面会议和四次15 min电话联系，66,67而进一步的研究评估了护士提供的BBT-I，包括两次面对面会议、两次电话提供会议和两次基于电话的随访会议。所有研究中的68例患者正在接受癌症的活性治疗。在5项研究的4项中发现SQ统计学显著改善，效应量范围为小(SMD 0.45)66至大(SMD 1.62)。68只有一项研究检查了AE，未发现可归因于干预的AE。尽管BBT-I似乎很有前景，但由于研究数量较少且缺乏SQ以外的睡眠相关结局结果，现有证据较弱。
正念疗法。近年来，人们对探索正念疗法(MBT)，尤其是MBSR治疗失眠的有效性越来越感兴趣。MBT包括注意力训练，以非评判性和自我同情的方式关注当下。假设其针对有助于维持睡眠障碍的心理反应，如反刍和情绪反应性。最近的一项系统综述和荟萃分析在18项原发性失眠或失眠共患各种疾病的受试者试验中探索了MBT对自我报告的SQ的影响。虽然SQ与睡眠特定的主动控制条件，如放松、运动和CBT-I(SMD 0.03)相比没有差异，但MBT在改善SQ方面优于非特定的注意力控制条件，如健康教育和睡眠卫生教育(SMD 0.33)。未报告其他睡眠结局的数据。
尽管有几项研究探索了
MBT治疗各种癌症相关症状，包括SQ，只有4项研究将对失眠的影响作为主要结局。在3项研究中报告了71-74 SQ的显著改善，效应量范围为小(SMD 0.11)72至大(SMD 0.95)。74总体而言，现有研究提供的评价较弱，大多数结果仅限于自我报告的SQ。尚不清楚是否存在任何与MBT相关的AE。

药物治疗
一些类别的药物，特别是催眠药，被广泛用于治疗失眠。虽然癌症治疗通常与疲乏相关，但抗癌药物可能会促进失眠。因此在可能的情况下，避免在晚上服用促进失眠的药物是当务之急。此外，也可能导致失眠的癌症干预的身体症状和副作用（例如疼痛、潮热）应得到适当治疗。最后，在癌症患者中，有必要仔细关注多种药物治疗和可能的药物相互作用。抗癌药可能与精神药物具有相似的代谢途径，包括催眠药，尤其是涉及细胞色素P450酶系统的药物，
通过诱导或抑制酶系统（参见补充表S3可访问https://doi.org/ 10.1016/j.esmoop.2023.102047, 针对 参考文献）。补充表S4可访问https://doi.org/10. 1016/j.esmoop.2023.102047、总结用于治疗失眠的药物和剂量。

催眠药。尽管人们对行为机制和非药理学方法越来越感兴趣，但药理学药物仍然是失眠最常见的治疗方法。这些药物主要是苯二氮卓类受体激动剂，包括经典苯二氮卓类药物（例如地西泮、三唑仑）和最近开发的非苯二氮卓类“Z药物”（例如佐匹克隆、唑吡坦、右佐匹克隆）。这些药物通过靶向γ-氨基丁酸(GABA)a型受体发挥镇静作用，从而增强GABA的作用。
催眠药的使用很常见，2005-2010年全国健康和营养调查的数据估计，美国 > 4%的成年人在过去一个月内使用过处方睡眠药物。尽管失眠在癌症患者和癌症幸存者中的患病率估计是普通人群的2-3倍，但他们使用睡眠药物的比例可能并不更高。例如，美国的国家调查数据
证实医生告知更多癌症生存者睡眠困难（34%，无癌症史的一般人群中为23%），仅4%报告使用处方睡眠药物。77
系统综述和荟萃分析检查了睡眠药物的有效性和安全性。通常报告苯二氮卓类药物与安慰剂相比，自我报告和客观评估的睡眠结局均出现统计学显著改善，例如SOL减少（19.6 min和10.0 min）、TST增加（≥52.6 min和≥32.7 min）和SQ改善(SMD 0.79)。79非苯二氮卓类药物也报告了类似的结果，尽管后来的综述得出结论，效应量较小，活性药物和安慰剂之间的差异可能具有可疑的临床意义。AASM 2017 CPG得出结论，虽然短期使用几种药物治疗的获益大于危害，但现有证据的质量较低或非常低。79值得注意的例外是曲唑酮、噻加宾和L-色氨酸，其危害大于获益。79
鉴于睡眠药物的广泛应用，惊喜-
很少有RCT在癌症患者或癌症生存者中评价这些药物。作者仅确定了一项比较苯二氮卓类药物（三唑仑）与安慰剂在接受活性药物治疗的乳腺癌患者中作用的已发表研究80，另一项比较非苯二氮卓类药物（右佐匹克隆）与安慰剂在血液恶性肿瘤住院患者中作用的已发表研究。81这些研究报告，与安慰剂相比，三唑仑或eszopi-clone的睡眠结局更好，组间AE无差异。第三项研究比较了唑吡坦与

melatonin82和第四项研究比较了哌甲酯、光照疗法、安慰剂和褪黑素的各种联合治疗；83两项研究均报告睡眠指标无统计学显著差异，效应量范围为小(SMD 0.11)至中等(SMD 0.77)。在这四项研究中报告的催眠药的获益效应通常仅限于自我报告的SQ。
虽然催眠药仍然是失眠最常用的处方治疗药物，但其使用应仅限于
2周。由于存在AE（例如，嗜睡和日间行为能力差）、依赖性和耐受性以及戒断性失眠的风险，不建议长期使用36，37。关于长期AE的担忧也越来越多，包括感染、抑郁、癌症和死亡风险增加。这些担忧不仅适用于经典的苯二氮卓类药物，也适用于最近开发的Z类药物，如唑吡坦。85由于缺乏已发表的研究，对癌症患者和癌症生存者的特殊AE或不同癌症分期（例如，辅助、晚期、临终）的AE知之甚少。

褪黑素。松果体产生的内源性褪黑素受视交叉上核接收的日光信号的抑制，在夜间不接收光信号时释放。内源性褪黑素的主要生理作用是加强睡眠倾向，随着稳态睡眠压力的降低，帮助维持夜间睡眠。由于其相对良性的副作用特征和非处方可用性，外源性褪黑素的使用增加，尤其是在美国。在对19项研究共1683名参与者的荟萃分析中，褪黑素使SOL总体降低。
7.1 min，TST增加8.3 min，SQ小幅增加(SMD 0.22)。86小的影响可能是由于综述研究中使用的低剂量(0.1-5 mg)。基于现有证据，AASM 2017 CPG建议不要使用非处方美拉托宁治疗慢性失眠，因为有效性有限且证据质量非常低。79
至少有4项试验比较了褪黑素与安慰剂治疗癌症患者或癌症生存者失眠的疗效，所有试验均报告了支持褪黑素的统计学显著结果。87-90对SQ的影响范围为中等(SMD 0.47)88至较大(SMD 1.76)90，通常大于在以失眠为主要诊断的患者中观察到的结果。一种解释可能是在癌症患者的研究中使用了较高剂量的褪黑素（3、6和20 mg）。另一种可能是癌症患者的睡眠障碍更可能与昼夜节律紊乱相关91，与其他类型的睡眠障碍相比，褪黑素治疗的效果更好。92这些研究中报告的获益效应主要与自我报告的SQ相关，但使用选定的基于活动描记术的数据也证实了改善。93
比较褪黑素与安慰剂的RCT表明，长期褪黑素治疗仅引起轻度AE，
可能包括头晕、头痛、恶心和嗜睡。目前，缓释褪黑素的推荐剂量为夜间2 mg，最多13周>55岁。短期使用褪黑素通常被认为是安全的，即使是在高剂量下。94 虽然证据有限，但癌症患者似乎也是如此。83 低水平的AE特征表明获益可能超过危害，褪黑素可能是癌症患者失眠的治疗方法
当其他选项有限时。

其他方法
锻炼。