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新型抗凝药物的使用进展-洪葵.ppt

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资源描述

1、留日医学博士留日医学博士,留美博士后及助留美博士后及助理教授。现任南昌大学二级教理教授。现任南昌大学二级教授,主任医师,硕士生授,主任医师,硕士生/博士生博士生/博士后导师,南昌大学附属医博士后导师,南昌大学附属医院心内科科副主任,江西省分院心内科科副主任,江西省分子医学院重点实验室主任子医学院重点实验室主任,江西江西省医学遗传和基因治疗研究所省医学遗传和基因治疗研究所所长。国家百千万人才领军人所长。国家百千万人才领军人才才“万人计划万人计划”获得者获得者,国务院国务院特殊津贴享受者,江西省首届特殊津贴享受者,江西省首届井冈学者特聘教授,江西省首井冈学者特聘教授,江西省首届届“赣鄱英才赣鄱英才

2、555555工程工程”领军人领军人才才兼任中国医师协会心血管内科兼任中国医师协会心血管内科医师分会届委员会指南与共识医师分会届委员会指南与共识工作委员会委员,中国生物医工作委员会委员,中国生物医学工程学会心律分会室性心律学工程学会心律分会室性心律失常与猝死工作委员会副主任失常与猝死工作委员会副主任委员,中国医师协会心律学专委员,中国医师协会心律学专业委员会全国委员,中华医学业委员会全国委员,中华医学会心电生理和起搏分会届委员会心电生理和起搏分会届委员会基础研究学组副组长,中华会基础研究学组副组长,中华医学会心血管学分会届委员会医学会心血管学分会届委员会基础研究学组副组长,中华心基础研究学组副组

3、长,中华心血管病杂志编委,临床心血管血管病杂志编委,临床心血管病杂志委员,病杂志委员,SCISCI杂志杂志HeartrhythmHeartrhythm,EuropeanJournalofClinicalInEuropeanJournalofClinicalInvestigationvestigation特约评审专家。特约评审专家。2023/5/241新型口服抗凝药物进展 洪葵南昌大学第二附属医院2023/5/242主要内容n抗凝药物概述u传统口服抗凝药物u新型口服抗凝药物(NOAC)nNOAC vs 华法林nNOAC在房颤患者中的指南推荐nNOAC的潜在局限性u达比加群u利伐沙班u阿哌沙班u依

4、度沙班(华法林)2023/5/243抗凝药物的趋势:单靶点,有效,简便,安全抗凝药物的趋势:单靶点,有效,简便,安全普通肝素VKA低分子肝素静脉间接Xa抑制剂口服IIa抑制剂口服Xa抑制剂1930s1940s1980s200220042008抗凝药物的发展历程:抗凝药物概述2023/5/244项目注射用抗凝药物口服抗凝药物代表药物低分子肝素磺达肝癸钠华法林钠达比加群依度沙班阿哌沙班利伐沙班作用靶点II、XXII、VII、IX、X、蛋白C、蛋白SIIXXX目前临床常用抗凝药物抗凝药物概述2023/5/245抗凝药物概述n传统口服抗凝药物华法林p 1954年,美国FDA批准p 双香豆素类口服抗凝药

5、p 抑制维生素在肝脏细胞内合成因子、2023/5/246n华法林的应用,喜忧参半抗凝药物概述n传统口服抗凝药物优点:有效可被迅速逆转价格便宜缺点:起效慢需规律监测INR食物相互作用药物相互作用剂量需要调整2023/5/247n有效性及安全性不劣于甚至优于华法林n服用方法简单n不需要频繁监测和剂量调整n与药物、食物之间的相互作用较少抗凝药物概述n对新型口服抗凝药物的研发2023/5/248经FDA批准用于AF预防栓塞的NOAC:n达比加群 dabigatran(Pradaxa)n利伐沙班 rivaroxaban(Xarelto)n阿哌沙班 apixaban(Eliquis)n依度沙班 edoxa

6、ban(Savaysa)(2015年1月FDA批准edoxaban for the treatment of DVT and PE,as well as for atrial fibrillation)抗凝药物概述n新型口服抗凝药物(NOAC)NOAC抗凝途径2023/5/2410抗凝药物概述n4种NOAC的药代途径2023/5/2411抗凝药物概述n4种NOAC的药理学特性获中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准用于非瓣膜性房颤患者2023/5/2412抗凝药物概述n4种NOAC的用药剂量2023/5/2413p随机、对照、双盲、国际多中心临床试验NOAC vs 华法林n4项大型III

7、期临床试验2023/5/2414NOAC vs 华法林n4项大型III期临床试验2023/5/2415NOAC vs 华法林n达比加群:RE-LY研究2023/5/2416达比加群150mg较华法林显著降低缺血性卒中风险24%NOAC vs 华法林n达比加群:RE-LY研究2023/5/2417n亚洲患者的主要重点结果与RE-LY总体人群一致NOAC vs 华法林n达比加群:RE-LY研究(亚洲患者亚组分析)HoriM,etal.Stroke.2013Jul;44(7):1891-6.2023/5/2418n达比加群150mg 与控制良好的华法林相比:显著降低房颤患者的卒中和全身性栓塞风险显著

8、降低颅内出血、危及生命的出血和总体出血风险n对于出血高风险的特殊人群,达比加群110mg可作为一种更安全的选择n中国患者、亚洲患者在疗效和安全性方面与全球总体结果基本一致NOAC vs 华法林n达比加群:RE-LY研究(小结)2023/5/2419NOAC vs 华法林n利伐沙班:ROCKET-AF研究2023/5/2420n主要疗效终点脑卒中及非CNS栓塞NOAC vs 华法林n利伐沙班:ROCKET-AF研究事件发生率利伐沙班组利伐沙班组1.71华法林组2.162023/5/2421n利伐沙班组ICH、重要器官出血及致死性出血更少NOAC vs 华法林n利伐沙班:ROCKET-AF研究(安

9、全性评估)2023/5/2422 利伐沙班在预防卒中及非CNS栓塞方面不劣于华法林 在安全性方面,二者出血和不良事件的发生率相近,但利伐沙班组ICH、重要器官出血及致死性出血事件更少NOAC vs 华法林n利伐沙班:ROCKET-AF研究(小结)2023/5/2423NOAC vs 华法林n阿哌沙班:ARISTOTLE研究2023/5/2424n主要疗效及安全性分析与华法林相比,阿哌沙班可将出现主要终点(缺血性或出血性卒中或全身性栓塞)的风险降低21%,并将出现重大出血事件的风险降低31%,差异有统计学意义NOAC vs 华法林n阿哌沙班:ARISTOTLE研究2023/5/2425n阿哌沙班

10、在房颤预防卒中及全身性栓塞方面均优于华法林,且出现重大出血事件的风险明显降低n阿哌沙班还与全因死亡风险下降11%相关(95%CI:0.80 0.99,P=0.047)。NOAC vs 华法林n阿哌沙班:ARISTOTLE研究(小结)2023/5/2426NOAC vs 华法林n依度沙班:ENGAGE-AF研究 2023/5/2427n疗效卒中或全身性栓塞事件分析n安全性主要出血性事件分析NOAC vs 华法林n依度沙班:ENGAGE-AF研究 2023/5/2428n与华法林相比,依度沙班60mg/日可降低非瓣膜病房颤且肌酐清除率95 mL/min的患者的卒中风险(HR=0.68;95%CI,

11、0.55-0.84),且发生大出血的风险降低,在整体研究人群的HR为0.8(95%CI,0.7-0.91),在肌酐清除率95 mL/min患者的HR为0.84(95%CI,0.73-0.97)。n2015年1月份,依度沙班(Edoxaban)获得FDA批准在美国上市,适用于降低非瓣膜性心房颤动患者的中风和全身性栓塞的风险。NOAC vs 华法林n依度沙班:ENGAGE-AF研究(小结)2023/5/2429NOAC vs 华法林n4种NOACs vs 华法林的荟萃分析Lancet 2014;383:95562将4种NOAC vs 华法林的大型III期临床研究纳入进行荟萃分析,探索其预防房颤卒中

12、的有效性及安全性2023/5/2430nStroke or systemic embolic eventsNOAC vs 华法林n4种NOACs vs 华法林的荟萃分析Lancet 2014;383:955622023/5/2431nMajor BleedingNOAC vs 华法林n4种NOACs vs 华法林的荟萃分析Lancet 2014;383:955622023/5/2432n次要有效性及安全性事件分析NOAC vs 华法林n4种NOACs vs 华法林的荟萃分析Lancet 2014;383:955622023/5/2433nNOACs可以避免常规监测的“不方便”,提高治疗率n相比

13、华法林而言,NOACs具有更高的风险-效益比,主要表现为显著降低卒中、颅内出血以及死亡率,但主要出血事件方面与华法林相似,并可增加胃肠道出血的风险。nNOACs完全取代华法林?尚不确定NOAC vs 华法林n4种NOACs vs 华法林的荟萃分析(小结)2023/5/2434栓塞和出血评分系统评分评分低危低危中危中危高危高危卒中风险计算方法卒中风险计算方法CHADS2积分积分=0积分积分=1积分积分2心力衰竭心力衰竭、高血压、年龄、高血压、年龄75岁、糖尿病和既岁、糖尿病和既往卒中或短暂性脑缺血发作往卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)或血栓史;或血栓史;其中,前其中,前4项每项项每项1分,最后分

14、,最后1项项2分分CHA2DS2-VASc无危险无危险因素因素(积分(积分=0)1个非主个非主要危险要危险因因素(积素(积分分=1)1个主要危个主要危险因素或险因素或2个临床个临床相关的非主相关的非主要危险因素要危险因素4(积分(积分2)主要危险因素:既往卒中或短暂性脑缺血发作主要危险因素:既往卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)或血栓史,年龄或血栓史,年龄75岁岁(每项每项2分分);临床相关的非主要危险因素:心力衰竭临床相关的非主要危险因素:心力衰竭、年龄、年龄6574岁、高血压、糖尿病、血管疾病岁、高血压、糖尿病、血管疾病、女、女性性(每项每项1分分)。HAS-BLED01-23高血压,高血压

15、,肾功能异常肾功能异常(CrCl50)或肝功能异常或肝功能异常,卒中,出血病史或出血倾向,卒中,出血病史或出血倾向,INR不稳定不稳定(TTR60%),年龄年龄65岁岁,药物或酗酒(每项,药物或酗酒(每项1分,分,最高最高9分)分)NOAC在房颤患者中的临床应用2023/5/2435Article-1结论:结论:与与CHADS2评分相比,评分相比,CHA2DS2-VASc评分将更多的房颤患者归类于高危组,且高评分将更多的房颤患者归类于高危组,且高危组卒中发生风险更高,并显示已接受抗凝危组卒中发生风险更高,并显示已接受抗凝治疗的治疗的AF患者仍然存在卒中风险,且随评分患者仍然存在卒中风险,且随评

16、分系统分值的增高而升高,提示系统分值的增高而升高,提示卒中预防性抗卒中预防性抗凝药物治疗需要正确评估凝药物治疗需要正确评估而规范化实施而规范化实施。HongK.Meta-AnalysisofCHADS(2)versusCHA(2)DS(2)-VASc.TexHeartIJ.2015;42(1):6-15.CHA2DS2-VAScCHA2DS2-VASc评分评分评分评分NOAC在房颤患者中的临床应用2023/5/2436结论:结论:HAS-BLED评分预测房颤患者抗凝治疗评分预测房颤患者抗凝治疗出血风险的价值优于出血风险的价值优于HEMORR2HAGES和和ATRIA评分,或评分,或CHADS2

17、和和 CHA2DS2-VASc评分。在临床上,对评分。在临床上,对评估房颤抗凝相关评估房颤抗凝相关的出血风险,的出血风险,HAS-BLED评分更为准确和实评分更为准确和实用。用。HongK.Group.HAS-BLEDscoreforpredictingmajorbleedingriskinanticoagulatedpatientswithatrialfibrillation.CLINCARDIOL,accepted,2015.HAS-BLED评分评分Article-2NOAC在房颤患者中的临床应用2023/5/2437对于 CHA2DS2-VASc 评分2 分的房颤患者,除有禁忌症,推荐使

18、用华法林或新型口服抗凝药物(达比加群、利伐沙班、阿哌沙班)抗凝治疗(IA 类推荐)NOAC在房颤患者中的临床应用n2012年 ESC颁发AF诊治指南对NOAC的应用建议2023/5/2438NOAC在房颤患者中的临床应用n2012年 ESC颁发AF诊治指南对NOAC的应用建议当口服抗凝药物适用时,由于副作用、不耐受、难以维持治疗窗内时间或者无法监测 INR 导致无法使用经剂量调整的华法林时,推荐给予直接凝血酶抑制剂(达比加群)或口服 Xa 因子抑制剂(如利伐沙班、阿哌沙班)抗凝治疗(IB 类推荐)2023/5/2439n2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Ma

19、nagement of Patients with Atrial FibrillationNOAC在房颤患者中的临床应用nAHA颁发AF诊治指南对NOAC的应用建议对于 CHA2DS2-VASc 评分2 分的房颤患者,除有禁忌症,推荐使用华法林或NOAC抗凝。推荐等级:Class I/Level of Evidence BJanuaryCT,etal.2014AHA/ACC/HRSAtrialFibrillationGuideline.JACC(2014)对房颤合并终末期肾病或血液透析的患者,禁止使用NOAC。推荐等级:Class III/Level of Evidence C2023/5/2

20、440n在充分评估出血风险的前提下,建议CHADS2评分1分以上的房颤患者均可选择NOAC,但还需考虑肾功能、患者依从性等实际问题。n为减少出血风险,某些患者应该选择低剂量,如HAS-BLED评分3分、年龄80岁、肾功能不全(CrCl:30-50ml/min)等。NOAC在房颤患者中的临床应用n非瓣膜性房颤患者应用NOAC的中国专家建议2023/5/2441NOAC在房颤患者中的临床应用n非瓣膜性房颤患者应用NOAC的中国专家建议2023/5/2442p特殊临床情况:瓣膜病房颤(中重度瓣膜狭窄和机械瓣)老年人慢性肾脏疾病NOAC在房颤患者中的临床应用n非瓣膜性房颤患者应用NOAC的中国专家建议

21、2023/5/2443p特殊临床情况:择期外科手术经导管射频消融围手术期外科急诊手术冠心病房颤复律治疗急性卒中和(或)TIA发作合并肿瘤NOAC在房颤患者中的临床应用n非瓣膜性房颤患者应用NOAC的中国专家建议2023/5/2444NOAC在房颤患者中的临床应用n非瓣膜性房颤患者应用NOAC的中国专家建议2023/5/24452013 EHRA指南:服用NOACs的AF患者并发ACS急性期处理立即起始DAPT(除高出血风险患者)STEMI患者:强烈建议PCINSTEMI患者:延迟冠状动脉造影术至NOACs药效消退避免NOACs与新型抗血小板药物(普拉格雷和替卡格雷)联用重启NOACs需考虑出血

22、和血栓风险从而调整剂量暂停药物NOACs抗凝作用逐渐减弱时,起始注射用抗凝药物1.Europace(2013)15,625651DAPT:双重抗血小板治疗;STEMI:ST段抬高型心肌梗死;NSTEMI:非ST段抬高型心肌梗死建议正在服用NOACs的AF患者并发ACS时,应按如下建议处理NOAC在房颤患者中的临床应用2023/5/24462014 EHRA AF合并ACS/PCI抗栓治疗管理指南关于NOAC的推荐1.GregoryY.H.Lip.etal.EurHeartJ.2014Aug25.pii:ehu298.当NOAC和氯吡格雷或低剂量阿司匹林联合使用时,推荐使用较低的房颤卒中预防剂量(达比加群110mgBid;利伐沙班15mgQd;阿哌沙班2.5mgBid)推荐等级IIb,证据等级C级NOAC在房颤患者中的临床应用2023/5/2447NOAC的潜在局限性n由于不需要严密监测,导致无法通过实验室检验来预测出血或血栓的发生;出于有效性和安全性考虑,亟待有效的监测手段n有些NOACs需要一天口服两次,会降低患者的依从性n与华法林相比,相对快速起效及代谢快的特点也许会成为缺点n对于NOACs药物过量的拮抗剂尚在研究过程中n4种NOACs中何者更好,有待头对头研究nNOACs价格昂贵,性价比有待明确2023/5/2448ThankYou2023/5/2449

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