甘油三酯是冠心病的独立危险因素吗？.ppt

甘油三酯甘油三酯 是冠心病的独立危险因素吗？是冠心病的独立危险因素吗？上海交通大学医学院附属瑞金医院上海交通大学医学院附属瑞金医院陆国平陆国平明斯特前瞻性冠脉明斯特前瞻性冠脉ASAS研究（研究（PROCAMPROCAM）l48494849名（名（40-6540-65岁）男性，随访岁）男性，随访8 8年年l结果显示：随血清结果显示：随血清TGTG水平（一定范围）增加，冠脉事件的发生率显著上升水平（一定范围）增加，冠脉事件的发生率显著上升TG800mg/d TG800mg/d 44 44 0 0%93%93 0 0%132%132 0 0%81%81 0 0%l独立于独立于HDL-CHDL-C或或LDL-CLDL-C的冠心病独立危险因素的冠心病独立危险因素l危险强度从大到小依次为危险强度从大到小依次为:LDL-CTCHDL-CTGLDL-CTCHDL-CTG空腹血糖空腹血糖 收缩压收缩压 BMIBMIl如如TGTG水平水平200200mg/dl,mg/dl,且且LDL-C/HDL-CLDL-C/HDL-C比值比值5.0,5.0,这二者作用的联合是冠心病这二者作用的联合是冠心病最强烈的危险因素最强烈的危险因素,既既:高高TG,TG,低低HDL-CHDL-C是未来发生是未来发生CHDCHD危险的脂质谱危险的脂质谱 八年随访的哥本哈根男性研究八年随访的哥本哈根男性研究 An Eight-Year Follow-up in The Copenhagen Male studyAn Eight-Year Follow-up in The Copenhagen Male studyl方法：方法：29062906无冠心病者入选（无冠心病者入选（53-7453-74）按血按血TGTG的高低（的高低（1.191.19，1.10-1.591.10-1.59，1.61.6）分成分成3 3个研究组：个研究组：每研究组依血每研究组依血HDL-CHDL-C水平高低（水平高低（1.181.18，1.19-1.471.19-1.47，1.481.48）再分成）再分成3 3个亚组个亚组l研究结果：空腹血研究结果：空腹血TGTG升高是中老年男性白人缺血性心脏病升高是中老年男性白人缺血性心脏病的强烈危险因素，且独立于其它主要危险因素包括的强烈危险因素，且独立于其它主要危险因素包括HDL-CHDL-C 八年随访的哥本哈根男性研究八年随访的哥本哈根男性研究在对可能的混杂因子进行多变量调整后观察到的相关性在对可能的混杂因子进行多变量调整后观察到的相关性Jeppesen J et al,Circulation 1998;97:1029-1036 甘油三酯和冠心病:最新研究甘油三酯和冠心病的危险甘油三酯和冠心病的危险:29 项前瞻性研究共项前瞻性研究共262 525名参与者中，有名参与者中，有10 158例患冠心病例患冠心病甘油三酯水平是独立于高密度脂蛋白之外的冠心病危险因素方法方法在不同人群基础上进行的2个独立的巢式病例对照研究的比较以及另外27项在西方总体人群中进行的前瞻性研究的最新荟萃分析Sarwar et al.,Circulation,Volume 115(4).January 30,2007.450-458研究背景研究背景l高甘油三酯血症与动脉粥样硬化密切相关高甘油三酯血症与动脉粥样硬化密切相关l除了残粒脂蛋白，甘油三酯水平通常是在空腹状态下测量的；除了残粒脂蛋白，甘油三酯水平通常是在空腹状态下测量的；而除了晨起的第一个小时，大部分时间我们都处于非空腹状而除了晨起的第一个小时，大部分时间我们都处于非空腹状态态l以往的研究都聚焦于空腹甘油三酯水平而忽略了残粒脂蛋白；以往的研究都聚焦于空腹甘油三酯水平而忽略了残粒脂蛋白；而动脉粥样硬化可能是由残粒脂蛋白主导的餐后现象而动脉粥样硬化可能是由残粒脂蛋白主导的餐后现象l非空腹甘油三酯水平反映了残粒脂蛋白水平；如果残粒脂蛋非空腹甘油三酯水平反映了残粒脂蛋白水平；如果残粒脂蛋白与动脉粥样硬化相关，那么非空腹甘油三酯水平就能够预白与动脉粥样硬化相关，那么非空腹甘油三酯水平就能够预测心肌梗塞、缺血性心脏病及死亡的风险测心肌梗塞、缺血性心脏病及死亡的风险研究目的研究目的l证实非空腹极高甘油三酯水平可以预测心肌梗塞、缺血性心证实非空腹极高甘油三酯水平可以预测心肌梗塞、缺血性心脏病及死亡风险的假设脏病及死亡风险的假设研究设计研究设计l前瞻性队列研究，从前瞻性队列研究，从1976-781976-78年共纳入年共纳入1398113981位丹麦哥本哈根位丹麦哥本哈根的普通人群的普通人群l主要终点：主要终点：l心肌梗塞、缺血性心脏病及死亡事件心肌梗塞、缺血性心脏病及死亡事件13981位入选者年龄：20-93y女性：7587男性：6394随访至随访至20042004年，年，平均随访平均随访2626年年非空腹甘油三酯水平与残粒脂蛋白水平的关系非空腹甘油三酯水平与残粒脂蛋白水平的关系非空腹甘油三酯每升高非空腹甘油三酯每升高1mmol/L1mmol/L的心肌梗塞风险的心肌梗塞风险（按基线非空腹甘油三酯水平分级）年龄校正（按基线非空腹甘油三酯水平分级）年龄校正HRsHRs和多因素校正和多因素校正后后HRsHRs（aHRsaHRs）分别为：）分别为：女性女性:2.2(aHR1.7)2.2(aHR1.7)男性：男性：1.6(aHR1.4)1.6(aHR1.4)4.4(aHR2.5)4.4(aHR2.5)2.3(aHR1.6)2.3(aHR1.6)3.9(aHR2.1)3.9(aHR2.1)3.6(aHR2.3)3.6(aHR2.3)5.1(aHR2.4)5.1(aHR2.4)3.3(aHR1.9)3.3(aHR1.9)16.8(aHR5.4)16.8(aHR5.4)4.6(aHR2.4)4.6(aHR2.4)非空腹甘油三酯每升高非空腹甘油三酯每升高1mmol/L1mmol/L的缺血性心脏病风险的缺血性心脏病风险 女性：女性：1.7(aHR1.4)1.7(aHR1.4)男性：男性：1.3(aHR1.1)1.3(aHR1.1)2.8(aHR1.8)2.8(aHR1.8)1.7(aHR1.3)1.7(aHR1.3)3.0(aHR1.8)3.0(aHR1.8)2.1(aHR1.3)2.1(aHR1.3)2.1(aHR1.2)2.1(aHR1.2)2.0(aHR1.2),2.0(aHR1.2),5.9(aHR2.6)5.9(aHR2.6)2.9(aHR1.5)2.9(aHR1.5)非空腹甘油三酯每升高非空腹甘油三酯每升高1mmol/L1mmol/L的死亡风险的死亡风险女性：女性：1.3(aHR1.3)1.3(aHR1.3)男性：男性：1.3(aHR1.2)1.3(aHR1.2)1.7(aHR1.6)1.7(aHR1.6)1.4(aHR1.4)1.4(aHR1.4)2.2(aHR2.2)2.2(aHR2.2)1.7(aHR1.5)1.7(aHR1.5)2.2(aHR1.9)2.2(aHR1.9)1.8(aHR1.6)1.8(aHR1.6)4.3(aHR3.3)4.3(aHR3.3)2.0(aHR1.8)2.0(aHR1.8)结论结论l非空腹甘油三酯的升高反映了具有致动脉粥样硬化作用的残非空腹甘油三酯的升高反映了具有致动脉粥样硬化作用的残粒脂蛋白的升高粒脂蛋白的升高l非空腹甘油三酯水平的升高可以预测心肌梗塞、缺血性心脏非空腹甘油三酯水平的升高可以预测心肌梗塞、缺血性心脏病及死亡的风险，特别是对于女性病及死亡的风险，特别是对于女性空腹与非空腹状态的甘油三酯水平与空腹与非空腹状态的甘油三酯水平与女性心血管事件风险的关系女性心血管事件风险的关系Fasting Compared With Nonfasting Triglycerides and Risk ofCardiovascular Events in WomenSandeep B,Julie E.B,Nader R et alJAMA,July 18,2007-Vol 298,No.3研究设计研究设计l前瞻性研究前瞻性研究l病人入选标准病人入选标准l19921992年年1111月月到到19951995年年7 7月月间间，体体检检健健康康的的美美国国妇妇女女，共共入选入选2650926509名名l年龄年龄4 45 5岁岁l所有入组病人均签署知情同意书所有入组病人均签署知情同意书l平均随访时间平均随访时间11.411.4年年研究设计研究设计l入选时测定甘油三酯水平入选时测定甘油三酯水平空空腹腹组组：血血样样抽抽取取距距前前次次进进餐餐时时间间在在8 8小小时时以以外外者者纳入空腹组，共纳入空腹组，共2011820118名名非非空空腹腹组组：血血样样抽抽取取距距前前次次进进餐餐时时间间在在8 8小小时时以以内内者，共者，共63916391名名结果（结果（1 1）l排除年龄、血压、吸烟、激素治疗的影响（排除年龄、血压、吸烟、激素治疗的影响（Model 1Model 1）两组甘油三酯的水平均与心血管事件明显相关两组甘油三酯的水平均与心血管事件明显相关l在在Model 1Model 1基础上再排除总胆固醇、基础上再排除总胆固醇、HDL-C HDL-C 的影响（的影响（Model Model 2 2），和糖尿病、体重指数、高密度，和糖尿病、体重指数、高密度CC反应蛋白的影响反应蛋白的影响（Model 3Model 3）后，）后，空腹组的相关性被减弱，而非空腹组仍然保持甘油三空腹组的相关性被减弱，而非空腹组仍然保持甘油三酯与心血管事件密切相关酯与心血管事件密切相关 结果（结果（1 1）心肌梗塞缺血性中风血管重建心血管死亡所有心血管事件完全去除影响因素的HR(95%CI)完全去除影响因素的HR(95%CI)0.51.0100.51.010空腹非空腹图图2 2：校正所有其他因素，甘油三酯水平与心血：校正所有其他因素，甘油三酯水平与心血管事件的联系管事件的联系结果（结果（2 2）l从餐后时间分析，从餐后时间分析，餐后餐后2 24 4小时抽血检验的妇女，小时抽血检验的妇女，其甘油三酯水平与心血管事件的相关性最明显其甘油三酯水平与心血管事件的相关性最明显(p0.001)(p0.001)l前一次用餐与抽血检验的时间间隔越长，这种相关性前一次用餐与抽血检验的时间间隔越长，这种相关性越弱越弱l在餐后在餐后2 2小时内抽血的妇女则没有这种相关性小时内抽血的妇女则没有这种相关性Time From No.of No.of Hazard RatioLast Meal,h Participants Events (95%CI)2 to 4 2797 98 4.48(1.98-10.15)4 to 8 2594 92 1.50(0.72-3.13)8 to 12 4846 177 1.31(0.73-2.36)12 15272 609 1.04(0.79-1.38)图图1.1.不同检测时间甘油三酯与未来心血管事件的联系不同检测时间甘油三酯与未来心血管事件的联系：结果（结果（2 2）0.51.010图1.完全去除影响因素的HR(95%CI)把甘油三酯水平用把甘油三酯水平用自然对数的连续变自然对数的连续变量形式重新分析量形式重新分析时，得到相似的结时，得到相似的结果果餐后：24小时48小时812小时12小时结果（结果（3）结论结论l非空腹状态的高甘油三酯水平与心血管事件相关非空腹状态的高甘油三酯水平与心血管事件相关（这种相关独立于传统心脏危险因子、其它血脂（这种相关独立于传统心脏危险因子、其它血脂指标水平、以及胰岛素抵抗的生物标志）指标水平、以及胰岛素抵抗的生物标志）l相反，空腹状态的甘油三酯水平与心血管事件的相反，空腹状态的甘油三酯水平与心血管事件的联系非常小联系非常小l餐后餐后2 24 4小时内抽血化验者，相关性最明显，随小时内抽血化验者，相关性最明显，随距餐后时间的延长，相关性逐渐减弱距餐后时间的延长，相关性逐渐减弱 机机 制制空腹：空腹：轻中度甘油三酯升高轻中度甘油三酯升高可能是极低密度脂蛋白可能是极低密度脂蛋白 或其残粒升高的反映或其残粒升高的反映 常伴有的低常伴有的低HDL-C HDL-C，小而密，小而密LDLLDL升高升高非空腹：非空腹：VLDL VLDL残粒、残粒、CM CM残粒的增加残粒的增加极高的甘油三酯水平（大于极高的甘油三酯水平（大于800800？）与冠心病发病关？）与冠心病发病关系：基本无关系：基本无关吉非贝齐吉非贝齐安慰剂安慰剂N Engl J Med 1999；341：4108HDL-C(mg/dl)0 1 2 3 4 5年年3534333231300501001502000 1 2 3 4 5TG(mg/dl)年年VA-HITVA-HIT研究研究p0.001p0.001631VA-HIT 研究研究N Engl J Med 1999；341：4108*冠心病死亡和非致死性心梗发生率0 1 2 3 4 5 60510152025安慰剂安慰剂吉非贝齐吉非贝齐累计发生率*（）p=0.006年22VA-HIT 研究研究0 1 2 3 4 545403530HDL-C0 1 2 3 4 5100160140120TG时间（年）苯扎贝特苯扎贝特安慰剂安慰剂1821BIP 研究：血脂改变研究：血脂改变Circulation,2000;102:2127BIPBIP研究研究研究研究0123456201612840率(%)甘油三酯甘油三酯 200 mg/dl甘油三酯甘油三酯 200 mg/dl安慰剂苯扎贝特p=0.02基线 LDL-胆固醇:安慰剂 148 mg/dl(3.8 mmol/L);苯扎贝特149 mg/dl 降低降低39.5%BIP:在基线甘油三酯在基线甘油三酯 200 mg/dl(2.3 mmol/L)的患者中事件率的下降的患者中事件率的下降The BIP Study Group.Circulation 2000;102:2170123456201612840安慰剂苯扎贝特p=0.86时间(年)率(%)时间(年)BIPBIP研究研究研究研究研究结束时研究结束时非诺贝特对脂质水平的影响非诺贝特对脂质水平的影响 (剔除加用非研究调脂药物影响)FIELD Study Investigators.Lancet 2005;366(9500):1849-61 TCLDL-cHDL-cTG研究终止后自基线的百分比变化（由安慰剂结果调整）FIELDFIELD研究研究研究研究p=0.16主要终点主要终点，校正其他降脂治疗p=0.01校正其他降脂治疗后校正其他降脂治疗后-主要终点主要终点:CHD事件事件 (非致死性 MI,CHD死亡)FIELD Study Investigators.Lancet 2005;366(9500):1849-61 FIELDFIELD研究研究研究研究校正其他降脂治疗后校正其他降脂治疗后次要终点次要终点:总总CVD 事件事件p=0.035次要终点次要终点，校正其他降脂治疗p=0.004 FIELD Study Investigators.Lancet 2005;366(9500):1849-61 FIELDFIELD研究研究研究研究正在进行的干预研究正在进行的干预研究lACCORD:ACCORD:力平脂加他汀：糖尿病力平脂加他汀：糖尿病lNiacin Plus Statin to Prevent Vascular EventsNiacin Plus Statin to Prevent Vascular Events（烟酸加他汀）：已有心血管疾病患者（烟酸加他汀）：已有心血管疾病患者 小小 结结l极高的甘油三酯水平与冠心病发病基本无关极高的甘油三酯水平与冠心病发病基本无关l前瞻性流行病学：空腹甘油三酯水平是冠心病的独立危险因前瞻性流行病学：空腹甘油三酯水平是冠心病的独立危险因素素l非空腹甘油三酯水平升高（非空腹甘油三酯水平升高（2424小时）可预测冠脉事件，尤小时）可预测冠脉事件，尤其是女性，升高的脂蛋白残粒是其机制其是女性，升高的脂蛋白残粒是其机制l降低冠心病或糖尿病患者空腹轻中度升高甘油三酯水平，可降低冠心病或糖尿病患者空腹轻中度升高甘油三酯水平，可获益获益l研究方向：餐后甘油三酯水平升高的干预研究研究方向：餐后甘油三酯水平升高的干预研究 全面的调脂策略研究全面的调脂策略研究 谢谢 谢！谢！非空腹甘油三酯水平每升高非空腹甘油三酯水平每升高1mmol/L1mmol/L，心肌梗塞，心肌梗塞及死亡危险及死亡危险女性女性心肌梗塞心肌梗塞缺血性心脏病缺血性心脏病死亡死亡男性男性心肌梗塞心肌梗塞死亡死亡缺血性心脏病缺血性心脏病年龄校正年龄校正年龄及年龄及HDL胆固醇校正胆固醇校正b多因素校正多因素校正cHR(95%CI)a1.46(1.34-1.59)1.30(1.22-1.40)1.26(1.20-1.32)1.18(1.13-1.23)1.14(1.10-1.19)1.10(1.06-1.13)1.41(1.26-1.57)1.25(1.14-1.37)1.18(1.11-1.26)1.16(1.10-1.22)1.12(1.07-1.18)1.10(1.06-1.15)1.20(1.05-1.37)1.10(0.99-1.21)1.18(1.10-1.27)1.04(0.98-1.11)1.00(0.95-1.06)1.08(1.03-1.13)a以非空腹甘油三酯的连续级别为基础bHDL分别在1981-1983，1991-1994及2001-2003检测；HDL胆固醇并未在1976-1978年检测c多因素校正包括年龄、总胆固醇、肥胖指数、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、静坐生活方式、降脂治疗，对于女性还包括绝经情况及内分泌治疗赫尔辛基心脏研究概况赫尔辛基心脏研究概况研究目的研究目的研究对象研究对象随访时间随访时间研究设计研究设计4801例4055岁的男性血脂异常者 验证降低LDL、VLDL，升高HDL，可以降低心血管病发生率5 年随机、双盲、安慰剂(吉非贝齐)对照、一级预防研究Annals of Medicine 1991；23：1559脂成分治疗前治疗后6个月 mmol/LTG2.31.11.10.7*HDL-C1.030.251.230.31*HDL2-C0.400.140.430.21HDL3-C0.6330.140.790.16*差异有统计学意义；P0.01 赫尔辛基心脏研究赫尔辛基心脏研究Annals of Medicine 1991；23：1559显著降低心脏终点事件发生显著降低心脏终点事件发生年年安慰剂吉非贝齐Annals of Medicine 1991；23：1559*PNS赫尔辛基心脏研究赫尔辛基心脏研究赫尔辛基心脏研究赫尔辛基心脏研究1 2 3 4 5302015105心脏终点人数*0VA-HITVA-HIT研究概况研究概况研究目的研究目的研究对象研究对象随访时间随访时间研究设计研究设计2531例以低HDL-C水平为主要血脂异常的男性冠心病患者，平均64岁 升高HDL-C、降低TG是否能减少冠心病事件的发生率5 年随机、双盲、安慰剂(吉非贝齐)对照N Engl J Med 1999；341：4108BIP BIP 研究研究研究目的研究目的研究对象研究对象随访时间随访时间研究设计研究设计3090 例心肌梗死或稳定型心绞痛患者 升高HDL-C、降低TG对冠心病的二级预防6.2 年随机、双盲、安慰剂(苯扎贝特)对照、二级预防研究Circulation,2000;102:2127FIELDFIELD研究研究研究目的研究目的研究对象研究对象随访时间随访时间研究设计研究设计9,795例，7,664名患者既往没有心血管疾病，FIELD包含了最大的2型糖尿病一级预防患者群，平均62岁 非诺贝特干预是否能预防2型糖尿病患者的心血管事件，无论这些患者是否有血脂异常5 年随机、双盲、安慰剂(非诺贝特)对照，所有患者均常规治疗，包括选择加用其它降脂治疗N Engl J Med 1999；341：4108Niacin Plus Statin to Prevent Vascular EventsAdapted from Ballantyne CM et al.Circulation 1999;99:736743安慰剂他汀类药物05101520253035 52 384S 39 39 44 33LIPIDCARE高密度脂蛋白胆固醇(mg/dL)冠状动脉事件(%)43 43 40 34WOSCOPSAFCAPS/TexCAPS 他汀类:当HDL-C水平较低时对冠脉危险的减少有限在指南中并非所有脂质危险因素都被给予了足够程度的重视HDL降低以及TGs值升高 被普遍认为是强大而独立的心血管事件危险因素HDL-C 35 mg/dL(Framingham)时，人群CVD的发病率增高为原来的8倍HDL-C每降低1 mg/dLCVD危险增加2-3%HDL-C每增加1 mg/dL冠心病的死亡率降低 6%TG(空腹与非空腹的比较):餐后2到4小时的高TG水平使心血管事件的危险增高为4.5倍(妇女健康的研究)然而，在目前的指南中对它们的考虑还不够充分(如 ATP III的二级预防或ADA 的三级预防目标)，因而现有的心血管事件预防措施中也没有全面考虑到这些因素RR在很大程度上可归因于 脂质相关的残留危险 脂质相关的残留风险LRRR的减少:哪一种策略?“越低越好”:将LDL的域值从100降到70 mg/dL可以进一步减少大血管疾病的发生，对高危险患者的效果更明显(TNT)至今尚无这种治疗策略对微血管疾病影响的报道最近所作的TNT分析显示，这种“越低越好”的方法并不能彻底消灭HDL相关的大血管残余危险以HDL或HDL/TG为目标的治疗：哪一种?CETP（胆固醇酯转运蛋白）抑制剂：死胡同?Rimonabant通过腹型肥胖来控制 HDL/TG：耐受性的问题Niacin:hot flushes?新PG 抑制剂的耐受?非非诺贝诺贝特的最合理特的最合理应应用方法是用方法是 作作为辅为辅助治助治疗疗或与他汀或与他汀类类合用合用 脂质相关残留风险的减少两组基线特征比较两组基线特征比较l甘油三酯水平高的患者更容易同时具有其它心脏危险甘油三酯水平高的患者更容易同时具有其它心脏危险因子和代谢综合征的标志因子和代谢综合征的标志l在饮酒、锻炼频率、总胆固醇、在饮酒、锻炼频率、总胆固醇、HDL-CHDL-C、体重指数、体重指数、高密度高密度CC反应蛋白、糖化血红蛋白方面，两组无实质反应蛋白、糖化血红蛋白方面，两组无实质差异差异l非空腹组平均年龄略低于空腹组，因而高血压患病率非空腹组平均年龄略低于空腹组，因而高血压患病率较低，较低，LDL-CLDL-C水平较低。水平较低。