单克隆抗体药物在非肿瘤疾病治疗中的研究进展.pdf

第 36 卷第 3 期2023 年 6 月华 夏 医 学Acta Medicinae SinicaVol.36 No.3Jun.2023DOI:10.19296/ki.1008-2409.2023-03-034综 述REVIEW单克隆抗体药物在非肿瘤疾病治疗中的研究进展鲁 玉ab,白苡含b,刘雨航b,陈 琍ab(桂林医学院 a.药学院,b.广西肿瘤免疫与微环境调控重点实验室,广西 桂林 541199)摘要 单克隆抗体药物是只能识别一种表位(抗原决定簇)的高纯度抗体,可高亲和力识别并结合病原体,达到高效治疗疾病的目的。单克隆抗体药物最早开发用于治疗各类肿瘤,如今在非肿瘤疾病的治疗中也开始受到越来越多的重视。在类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病等自身免疫疾病中,使用单克隆抗体药物已成为首选。而哮喘、心血管代谢疾病、偏头疼等其他非自身免疫疾病中,单克隆抗体药物的治疗效果也被证明优于常规药物。本文主要综述了目前已用于一些非肿瘤疾病治疗的各种单克隆抗体药物,以及它们在各种疾病治疗中靶标的生物蛋白分子和相关机理,为开发其他疾病中的单克隆抗体药物提供新思路。关键词:单克隆抗体药物;自身免疫;非肿瘤疾病中图分类号:R456 文献标志码:A 文章编号:1008-2409(2023)03-0169-08Research advances of monoclonal antibody drugs in the treatment ofnon-oncological diseasesLU Yuab,BAI Yihanb,LIU Yuhangb,CHEN Liab(a.College of Pharmacy,b.Guangxi Key Laboratory of Tumor Immunology and MicroenvironmentalRegulation,Guilin Medical University,Guilin 541199,China)Abstract Monoclonal antibody drugs are high-purity antibodies that recognize only one epitope(antigenicdeterminant)and can recognize and bind pathogens with high affinity for the efficient treatment of disease.First developed for the treatment of various types of tumors,monoclonal antibody drugs are now beginningto receive increasing attention in the treatment of non-tumor diseases.The therapentic efficacy ofmonoclonal antibody drugs has become the first choice in autoimmune diseases such as rheumatoidarthritis,ankylosing spondylitis and psoriasis.However other non-autoimmune diseases such as asthma,cardiovascular metabolic diseases and migraine have also been shown to be superior to conventional drugs.This paper mainly reviews various monoclonal antibody drugs that have been used in the treatment of somenon-oncology diseases,as well as the biological protein molecules they target in the treatment of various961基金项目:国家自然科学基金项目(32060155,82260284)。第一作者简介:鲁玉,硕士研究生在读,研究方向为单克隆抗体药物。通信作者:陈琍,E-mail:chenli 。第 3 期华 夏 医 学第 36 卷diseases and the related mechanisms,to provide new ideas for the development of monoclonal antibodydrugs in other diseases.Keywords:monoclonal antibody drugs;autoimmunity;non-oncological diseases 抗体药物是一种由抗体物质组成的、以细胞工程和基因工程为主的抗体工程技术制备的药物。抗体药物通过识别并结合病原体以及治病通路,从而阻断其对人体的危害作用,达到治疗疾病的目的。单克隆抗体简称单抗,是由单一杂交瘤细胞克隆分泌的只能识别一种表位(抗原决定簇)的高纯度抗体。单抗结构简单、特异性高,可高亲和力识别并结合病原体,从而达到高效治疗疾病的目的。世界卫生组织已经提供了 500 多个单抗药物名称,有 100多种单抗被认证为药物1。单抗药物疗法在治疗肿瘤方面取得了一定的成功,也在非肿瘤疾病的治疗中发挥重大作用,并且可以控制很多常规药物无法治疗的疾病。目前已经用于非肿瘤疾病临床治疗或在临床试验阶段的单抗药物也有 100 多种,其中近40 种被国际认证1。目前,专家团队研发的治疗非肿瘤疾病的单抗药物非常少。鉴于此,本文就治疗非肿瘤疾病(自身免疫疾病、非自身免疫疾病、新冠肺炎等传染病)的单抗药物展开综述。1 单抗药物对自身免疫疾病的治疗自身免疫疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害的疾病。单抗药物针对特异性作用于特定的炎性靶点和相应的作用通路(多以肿瘤坏死因子和白细胞介素类为主),可降低炎症损伤,药物不良反应少,对机体正常免疫功能无明显损害2。目前临床应用于治疗自身免疫性疾病的单抗药物见图 1。图 1 治疗自身免疫性疾病的单抗药物及其靶点071第 3 期鲁 玉等:单克隆抗体药物在非肿瘤疾病治疗中的研究进展第 36 卷1.1 类风湿关节炎类风湿性关节炎是一种慢性自身免疫性疾病,当免疫系统错误地攻击关节组织,导致炎症和关节进行性损伤时,就会发生类风湿关节炎。它们的治疗靶点都是参与疾病相关的炎症和关节损伤的特定蛋白质,通过特异性阻断这些蛋白质,帮助减少炎症并防止关节损伤3。阿达木单抗、英夫利昔单抗、戈利木单抗和培塞利珠单抗都靶向肿瘤坏死因子TNF-,通过与血液中具有生物学活性的 TNF-结合,抑制其下游信号转导,防止其与细胞结合引发炎症来发挥作用4。萨瑞鲁单抗和托珠单抗可高亲和结合可溶白细胞介素 IL-6 受体特异性,帮助减少炎症并防止关节损伤,可与甲氨蝶呤联合5。利妥昔单抗是一种靶标 B 淋巴细胞抗原 CD20 的基因工程嵌合单抗,与 CD20 结合,通过促进细胞介导的细胞凋亡和生长停滞来消耗 B 淋巴细胞亚群,主要用于治疗类风湿性关节炎患者6。1.2 强直性脊柱炎当免疫系统错误地攻击关节组织时,导致脊椎发炎和进行性融合,就会发生强直性脊柱炎。苏金单抗和伊克珠单抗是靶向白细胞介素 IL-17 的两个抗体,通过中和 IL-17 的作用可减少炎症反应,从而改善并减缓强直性脊柱炎的症状和进展7。乌司努单抗作为人源化的抗 IL-23/IL-12 的单克隆抗体,可与 IL-23 和 IL-12 共用的 p40 亚单位结合,抑制IL-23/IL-2 的生物活性,从而产生治疗效果8。另外,针对肿瘤坏死因子 TNF 的阿达木单抗、戈利木单抗和英夫利昔单抗也适用于治疗强直性脊柱炎9。1.3 银屑病银屑病是一种影响皮肤的慢性自身免疫性疾病。炎症因子中白细胞介素 IL-17、IL-12、IL-23 及肿瘤坏死因子 TNF-在银屑病免疫炎症过程中起关键作用。单克隆抗体可结合并阻断这些分子的活性,减少炎症并减缓皮肤细胞的生长10。古塞奇尤单抗选择性地结合 IL-23 的 p19 亚单位,通过抑制IL-17/IL-23 免疫炎症而达到治疗银屑病的目的10。布罗达单抗靶标 IL-17 受体,阻断多种 IL-17 介导的炎症信号,其他如针对 IL-23 和 IL-17 的乌司努单抗、苏金单抗和依克珠单抗,以及 TNF-抗体如英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗和培塞利珠单抗也适用于治疗银屑病10。1.4 多发性硬化多发性硬化症是一种以脑、脊髓白质脱髓鞘为特点的中枢神经系统自身免疫性疾病。当免疫系统错误地攻击神经纤维周围的保护层(髓鞘),导致髓鞘和下面的神经纤维发炎和损伤时,就会发生多发性硬化症。目前,已经上市的利妥昔单抗、奥瑞珠单抗和奥法木单抗针对 B 细胞表面抗原 CD20,可显著降低多发性硬化症患者的病灶数量并降低复发率11。那他珠单抗靶标整合素 alpha 4,其临床期试验表明:单独使用其治疗 1 年,可使多发性硬化症患者复发率降低 68%,治疗 2 年,患者残疾进展率降低 42%12。阿仑单抗可引起 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞、NK 细胞、单核细胞和巨噬细胞的溶解。阿仑单抗是靶向 CD52 的单抗,可使多发性硬化症患者的残疾进展率和复发率降低13。达克珠单抗是 IL-2受体单抗,在 2016 年上市,无论是单一用药还是联合 IFN-用药,达克珠单抗均能减少多发性硬化症患者的病灶数量并降低复发率14。靶标 IL-17 的苏金单抗也适用于多发性硬化症的治疗11。1.5 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮是一种累及全身的慢性自身免疫疾病,免疫系统错误地攻击健康组织导致炎症和损伤,可对皮肤、关节、肾脏、心脏和大脑等多器官造成损害。贝利尤单抗是首个作用于 B 淋巴细胞刺激因子(BLyS)的抑制剂,它是一种重组的完全人源化单克隆抗体,可与可溶性 BLyS 高亲和力结合并抑制其活性,用于治疗自身抗体阳性的系统性红斑狼疮患者15。阿尼鲁单抗是阿斯利康公司开发的 I 型干扰素受体(IFNAR)单抗,对治疗系统性红斑狼疮有良好的疗效16。靶标白细胞介素 IL-6R 的萨特利珠单抗和托珠单抗,靶标 B 细胞表面抗原 CD19 的伊奈利珠单抗,靶向 CD20 或 CD22 的利妥昔单抗和依帕珠单抗,以及靶标 B 淋巴细胞刺激因子(BLyS)和增殖诱导配体(APRIL)的结合位点的重组合成抗体阿塞西普,均可抑制免疫系统的异常激活,适用于系统性红斑狼疮的临床治疗17。171第 3 期华 夏 医 学第 36 卷1.6 视神经脊髓炎谱系疾病视神经脊髓炎谱系病是一种中枢神经系统脱髓鞘性慢性自身免疫性疾病。当免疫系统错误地攻击这些神经组织,会导致视力丧失、肌肉无力以及协调和平衡困难等系列病症。视神经脊髓炎谱系病的致病机制中白细胞介素-6(IL-6)被认为是关键驱动因素,阻断其介导的信号通路,可阻断神经免疫炎性18。2020 上市的萨特利珠单抗靶标人白细胞介素-6 受体(IL-6R),通过阻断 IL-6 的生物学活性,帮助减少攻击视神经和脊髓的免疫细胞数量,从而改善症状并减缓疾病的进展。针对 IL-6R 和靶标 B 细胞表面抗原 CD20 的托珠单抗、利妥昔单抗、奥瑞珠单抗和奥法木单抗等也在临床中用于视神经脊髓炎谱系病的治疗19。伊奈利珠单抗针对 B 细胞表面抗原 CD19 的人源化单克隆抗体,可结合并清除CD19+B 细胞,分别在 2020 年和 2021 年获得美国和欧盟批准用于视神经脊髓炎谱系病的治疗19。依库珠单抗是一种抑制末端补体 C5 的重组人源型单克隆抗体,能阻断 C5a 和 C5b-9 的血细胞破坏,用来治疗视神经脊髓炎谱系病患者19。2 单抗药物对其他非自身免疫病的治疗单克隆抗体药物在呼吸道疾病、心血管疾病及传染病等非自身免疫性疾病的治疗中,因其高特异的靶向性,目前也取得了不错进展和疗效。治疗偏头疼、心血管疾病、哮喘、骨质疏松等非自身免疫性疾病的单抗药物及其靶点,见图 2。图 2 治疗偏头痛、心血管疾病、哮喘、骨质疏松等非自身免疫性疾病的单抗药物及其靶点2.1 哮喘支气管哮喘,简称哮喘,是由多种细胞(嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T 淋巴细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病,其特征是气道发炎和变窄,导致喘息、咳嗽和呼吸困难。单克隆抗体药物作为严重且不受控制的哮喘患者的潜在治疗药物,通过靶向免疫系统中导致气道炎症的特定分子起作用,目的是减轻症状的严重程度并改善肺功能。奥马珠单抗是人源化 IgG1 单克隆抗体,可特异性结合血液和间质液中的游离的免疫球蛋白 E(IgE)以及 B 淋巴细胞表面的膜结合形式的 IgE,能有效阻止哮喘恶化症状、降低疾病过敏性并减少其他药物用量,是应用效果较好的一类药物20。特折鲁单抗是针对胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)的单抗,上皮细胞因子 TSLP 对气道炎症的发生和发展至关重要。特折鲁单抗可控制二型辅助性 T 淋巴细胞(Th2 细胞)以外的哮喘21。美泊利单抗是一种针对 IL-5 的人源化 IgGl 抗体。通过阻断 IL-5 通路,有助于减少气道中 IL-5 参与嗜酸性粒细胞的白细胞的激活和募集22。苏金单抗、布洛鲁单抗和贝那利珠单抗等针对 IL-17A、IL-17R 和 IL-5R 信号的生物制剂目前正在哮喘治疗的临床试验中23。另外,度普利尤单是白细胞介素 IL-4/IL-13 人源化单抗,在未得到控制的中重度哮喘患者中,能够降低哮喘发作率,改善肺功能。利布里卡珠单抗和特洛基单抗可结合游离 IL-13。目前临床期研究显示,对于血清骨膜蛋白高的中重度哮喘患者的肺功能及症状控制有不错的疗效23。2.2 心血管疾病心血管疾病是一系列影响心脏和血管疾病的总称,包括冠状动脉疾病、心脏病发作和中风。心血管疾病的主要治疗通常侧重于改变生活方式(如戒烟、定期锻炼和遵循健康饮食),以及降低血压和胆固醇水平、预防血栓和控制其他风险因素的药物治疗。一些单克隆抗体药物作为炎症抑制剂,特别是对血管炎症水平升高的患者,已被证明可以减少炎症并改善心血管病情24。阿昔单抗选择性阻断血小板糖蛋白b/a 受体,可以防止纤维蛋白原、血小板271第 3 期鲁 玉等:单克隆抗体药物在非肿瘤疾病治疗中的研究进展第 36 卷凝集因子、玻璃体结合蛋白及纤维蛋白结合素与激活的血小板结合,从而抑制血小板聚集防止形成血栓,堵塞血流而致心肌急性缺血24。依洛尤单抗和阿莫罗布单抗是 PCSK9(前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin9 型)靶向单克隆抗体,PCSK9 下调肝脏低密度脂蛋白(LDL)受体,高水平的 PCSK9 与心血管疾病风险增加有关。单克隆抗体药物通过阻断 PCSK9的活性,从而提高肝脏结合 LDL-胆固醇的能力并降低血液中的 LDL-C 水平,有助于降低心血管疾病的风险24。依达赛珠单抗是一种人源化单克隆抗体片段,可以特异性逆转口服抗凝药达比加群酯的抗凝作用,主要用于紧急手术或发生危及生命或无法控制出血的成年患者,或作为接受达比加群治疗的患者出现严重出血事件时的逆转抗凝作用25。2.3 偏头痛偏头痛是临床常见的慢性神经血管性疾病,其特征为反复发作,单侧或双侧搏动性剧烈头痛,多发生于偏侧头部,可合并自主神经功能障碍如恶心、呕吐、畏光、畏声等。虽然偏头痛的传统疗法包括非处方止痛药、处方药和生活方式的改变,但它们并不适用于所有人,有些人会出现明显的副作用。近年来,研究开发集中针对偏头痛基础生物学中涉及的特定分子的单克隆抗体药物。目前上市的偏头疼单抗药物均靶标于传递感觉的神经肽:降钙素基因相关肽(CGRP)和其受体(CGRP-R)的单克隆抗体。CGRP与 CGRP-R 结合后,参与大脑中血管扩张、炎性反应及疼痛信号的传递,其表达在偏头痛患者中升高。厄瑞奴单抗靶向 CGRP-R,通过特异性高效亲和阻断CGRP 的活性,降低偏头痛的频率和严重程度26。另外加那珠单抗、艾普奈珠单抗和瑞玛奈珠单抗都靶向 CGRP,抑制 CGRP 与 CGRP 受体的结合,已被证明可有效减少偏头痛的发生频率,可有效减少丛集性头痛发作的频率27。2.4 骨质疏松骨质疏松症是一种以骨量减少,骨组织微结构破坏,导致骨脆性增加,易发生骨折为特征的全身性疾病。目前,用于治疗骨质疏松症的单克隆抗体药物有罗莫单抗,它靶向硬化蛋白。硬化蛋白可以通过与低密度脂蛋白受体相关蛋白 5/6(LRP5/6)结合,达到拮抗 Wnt 途径,抑制成骨作用;并可通过NF-B 配体受体激活剂通路激活破骨细胞功能,亦可上调骨细胞表达各种酸性蛋白,降低细胞内外的pH 值,加强骨吸收。罗莫单抗是市场上首个具有双重作用的骨质疏松症新药:通过阻断硬化蛋白的活性,既能增加骨形成,又能减少骨吸收,降低骨折风险28。近年来多项研究表明,抗 NF-B 配体受体激活剂(RANKL)单克隆抗体?地舒单抗阻断 NF-B 配体受体激活剂和其受体结合,抑制破骨细胞活化和发展,减少骨吸收,增加骨密度。地舒单抗是目前唯一上市的 NF-B 配体受体激活剂抑制剂,于 2010 年首次在欧盟上市,于 2020 年 6 月经我国国家药品监督管理局获批上市,被批准用于治疗男性骨质疏松症和骨折高风险的绝经后女性骨质疏松29。3 单抗药物对新冠肺炎等传染病的治疗单抗药物在多种致命病毒引发的传染病中发挥重要的治疗作用。抗体特异高效地与病毒结合,并中和病毒活性,进而发挥消除入侵病原体的作用。病毒性传染病治疗的单抗药物及其靶点见图 3。图 3 病毒性传染病(埃博拉病毒、艾滋病、新冠肺炎)治疗的单抗药物及其靶点371第 3 期华 夏 医 学第 36 卷3.1 埃博拉病毒感染埃博拉病毒是一种丝状高致病性病毒,感染人和灵长类动物引发烈性出血性传染病“埃博拉出血热”,病死率高达 50%90%。两种抗体药物于 2020年底被美国 FDA 批准用于埃博拉病毒感染。银马泽伯是靶向埃博拉病毒表面包膜糖蛋白的三种不同表位的单抗阿替韦单抗/玛替韦单抗/奥西韦单抗的组合。安舒单抗最初是从埃博拉感染幸存者身上分离出来的单抗,结合病毒表面的包膜糖蛋白。抗体在不同的位点结合病毒表面糖蛋白,从而阻止病毒的附着和进入30。3.2 艾滋病获得性免疫缺陷综合征,简称艾滋病,是一种由人类免疫缺乏病毒(HIV)感染造成的疾病。HIV 以人体的免疫系统作为攻击目标,在没有任何治疗手段介入的情况下,艾滋病感染者的免疫系统将逐渐被 HIV 摧毁,直至丧失几乎所有免疫能力。目前艾滋病的治疗以若干种抗反转录病毒化学药物联合使用为主,药物价格昂贵,且有较强的毒副作用。伊巴珠单抗是一种与 T 细胞上 HIV 的主要受体 CD4 结合的非免疫抑制性单抗。它在 HIV 与 CD4 细胞表面的 CD4 受体结合后,阻止 HIV 与 CCR5、CXCR4 辅助受体结合。2018 年 FDA 批准伊巴珠单抗和其他反转录病毒药物联合使用于多重耐药的 HIV 感染,被认为是一流的药物31。3.3 新冠肺炎2019 年 12 月由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引发的新冠肺炎(COVID-19)疫情暴发,很快就席卷全球。全世界科学家在寻求有效药物方面做出了重大努力,其中治疗性单克隆抗体的开发是研究的一个热点。全球已上市的新冠中和抗体药有 6 款,它们基本都标靶 SARS-CoV-2 的棘状蛋白,阻碍病毒和人体细胞结合32。巴尼韦单抗是从美国新冠痊愈患者血液中发现的 IgG1 单抗,已获得 FDA 紧急使用授权,用于治疗进展为重症高风险人群的轻度至中度新冠肺炎33。瑞丹维单抗,在欧盟获准用于不需要补充氧气且进展为严重 COVID-19 的成人患者32。索托维单抗,母株是从一名 SARS-CoV-1 患者身上分离出来的人类单克隆抗体,是一种广谱的可中和多种冠状病毒的单抗。其他国外联合使用的单抗药物还有卡西瑞单抗和伊德维单抗、巴尼韦单抗和埃特司韦单抗。它们均是靶点 SARS-CoV-2 刺突棘状蛋白受体结合结构域的非重叠表位的单抗,阻断与人类 ACE2 受体的结合32。2021 年 12 月 8 日,中国国家药品监督管理局应急批准了腾盛华创医药技术有限公司针对 SARS-COV-2 的棘状蛋白的两种单抗:安巴韦单抗注射液及罗米司韦单抗注射液的联合治疗的注册申请。期临床试验的结果显示:与安慰剂相比,安巴韦单抗/罗米司韦单抗的联合疗法对奥密克戎、德尔塔、德尔塔+等突变株具有中和活性,使临床高风险进展患者的住院率和死亡率降低了 80%,这是我国首家获批的自主知识产权新冠病毒中和抗体联合治疗药物34。4 总结与展望如今,单克隆抗体药物成为治疗各种非肿瘤疾病的一个越来越重要的药物开发领域。除以上提到的疾病外,单抗药物还应用于移植排斥反应的防治、酒精性肝病、阿尔兹海默症和糖尿病等一些其他非肿瘤疾病的治疗。我国的抗体药物主要以抗肿瘤为主,在 2017 年占据整体抗体药物份额的 74%。而在自身免疫领域,我国抗体药物规模仅占整体抗体市场的 13%,与欧美 50%左右的比例有一定差距,也不及日韩 30%左右的比例。我国抗体药物在自身免疫治疗领域的市场发展尚严重不足,还有相当的发展空间。随着更多疾病的新型靶点或新的作用机制不断发现,双特异性抗体、抗体-药物偶联物、糖链修饰抗体和低分子量抗体等新一代抗体的不断开发,将进一步提高单抗药物的安全性和有效性。参考文献:1 LU R M,HWANG Y C,LIU I J,et al.Development oftherapeutic antibodies for the treatment of diseasesJ.JBiomed Sci,2020,27(1):1.2 孙琦,李晓冰,何晓静,等.自身免疫性疾病治疗中单克隆抗体药物的研究现状J.中国临床药理学杂志,2019,471第 3 期鲁 玉等:单克隆抗体药物在非肿瘤疾病治疗中的研究进展第 36 卷35(22):2934-2938.3 ABBASI M,MOUSAVI M J,JAMALZEHI S,et al.Strate-gies toward rheumatoid arthritis therapy;the old and thenewJ.J Cell Physiol,2019,234(7):10018-10031.4 LIN Y J,ANZAGHE M,SCHLKE S.Update on the path-omechanism,diagnosis,and treatment options for rheuma-toid arthritisJ.Cells,2020,9(4):880.5 LAMB Y N,DEEKS E D.Sarilumab:a review in moderateto severe rheumatoid arthritis J.Drugs,2018,78(9):929-940.6 KERSCHBAUMER A,SEPRIANO A,SMOLEN J S,et al.Efficacy of pharmacological treatment in rheumatoid arthritis:a systematic literature research informing the 2019 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