GDF-15基因多态性、膳食与中心性肥胖的相关性研究.pdf

第 36 卷第 3 期2023 年 6 月华 夏 医 学Acta Medicinae SinicaVol.36 No.3Jun.2023DOI:10.19296/ki.1008-2409.2023-03-001专家论坛EXPERT FORUMGDF-15 基因多态性、膳食与中心性肥胖的相关性研究梁玉坚1a,王雪秀1a,覃丽冬1a,蔡建升1a,2a,覃 健1abcd,张志勇1a,2bc(1.广西医科大学 a.公共卫生学院,b.广西高校高发疾病防治重点实验室,c.广西环境与健康研究重点实验室,d.中国教育部长寿与衰老相关疾病重点实验室,广西 南宁 530021;2.桂林医学院 a.肿瘤免疫学和微环境调控重点实验室,b.公共卫生学院,c.广西环境暴露组学与全生命周期健康研究重点实验室,广西 桂林 541199)专家简介 张志勇,医学博士,教授,博士生导师,美国、新加坡大学访问学者,广西重点学科“劳动卫生与环境卫生学”学科带头人、“环境与健康”八桂学者团队负责人,主要研究方向为环境与健康。目前是中华预防医学会公共卫生教育分会常委、教育部公共卫生与预防医学专业教学指导委员会委员、广西医学会医学教育分会主任委员。主持国家自然科学基金 6 项,省部级科研课题 11 项,在国内、外公开学术期刊发表论文多篇,其中 SCI 收录 73 篇。获广西科技进步奖 5 项,获全国优秀教师、广西优秀专家、广西高等学校教学名师及广西“五一”劳动奖章等荣誉称号。担任全国规划教材人民卫生出版社环境卫生学第 8 版副主编、人民卫生出版社现代环境卫生学第三版副主编和华夏医学杂志主编。摘要 目的:探究 GDF-15 基因多态性与膳食因素的交互作用及其与中心性肥胖的关联。方法:采用 Sequenom MassArray 系统对 GDF-15 基因多态性分型。使用食物频率问卷(FFQ)法调查膳食摄入情况。应用 Logistic 回归分析 SNP 位点、膳食因素及两者间交互作用与中心性肥胖的关联。结果:Logistics 回归分析显示,携带 GDF-15 基因 rs1059519CG 基因型人群患中心性肥胖的风险高于携带GDF-15 基因 rs1059519GG 基因型人群,OR 为 1.986(95%CI:1.0113.900,P0.05)。饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸的中等摄入量与中心性肥胖的风险相关,OR 分别为 1.983(95%CI:1.1393.451,P 0.05)和 2.146(95%CI:1.2383.719,P0.05)。rs1059519CG 基因型与饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸中等摄入量的交互作用会增加中心性肥胖的风险,OR 分别为 2.737(95%CI:1.2414.536,P0.05)和 2.852(95%CI:1.5405.281,P0.05)。结论:GDF-15 基因多态性、饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸摄入及两者间交互作用与中心性肥胖相关。关键词:GDF-15 基因多态性;中心性肥胖;膳食脂肪酸中图分类号:R589.2 文献标志码:A 文章编号:1008-2409(2023)03-0001-071基金项目:国家自然科学基金项目(81760577,81660528);广西科技重大专项项目(AA22096026);广西科技发展项目(AD17129003,AD18050005);广西自然科学基金创新研究团队项目(2019GXNSFGA245002)。第一作者简介:梁玉坚,广西医科大学在读硕士研究生,研究方向为环境流行病学。通信作者:张志勇,E-mail:rpazz ;覃健,E-mail:qinjian 。第 3 期华 夏 医 学第 36 卷A study of the correlation of GDF-15 gene polymorphism withdiet and central obesityLIANG Yujian1a,WANG Xuexiu1a,QIN Lidong1a,CAI Jiansheng1a,2a,QIN Jian1abcd,ZHANG Zhiyong1a,2bc(1.a.School of Public Health,b.Guangxi Colleges and Universities Key Laboratory of Prevention andControl of Highly Prevalent Diseases,c.Guangxi Key Laboratory of Environment and Health Research,d.Key Laboratory of Longevity and Aging Related Diseases,Ministry of Education of China,GuangxiMedical University,Nanning 530021;2.a.Key Laboratory of Tumor Immunology and MicroenvironmentalRegulation,b.School of Public Health,c.Guangxi key Laboratory of Environmental Exposomics andEntire Lifecycle Health,Guilin Medical University,Guilin 541199,China)AbstractObjective:To explore the role of GDF-15 gene polymorphism and dietary factors in centralobesity,as well as the correlation between their interaction and central obesity.Methods:The SequenomMassArray system was used to classify GDF-15 gene polymorphism.The Food Frequency Questionnaire(FFQ)method was used to investigate dietary intake.Logistic regression analysis was applied to investigatethe association between SNP loci,dietary factors,and their interactions with central obesity.Results:Logistic regression analysis showed that individuals with the GDF-15 rs1059519CG genotype had a higherrisk of central obesity than those with the GDF-15 rs1059519GG genotype,the odds ratio(OR)was1.986(95%CI:1.011 3.900,P 0.05).The moderate intake of saturated fatty acids andpolyunsaturated fatty acids was associated with the risk of central obesity,the OR was 1.983(95%CI:1.139 3.451,P0.05)and 2.146(95%CI:1.238 3.719,P0.05),respectively.The interactionbetween rs1059519CG genotype and the moderate intake of saturated fatty acids and polyunsaturated fattyacids increased the risk of central obesity,with the OR of 2.737(95%CI:1.2414.536,P0.05)and2.852(95%CI:1.540 5.281,P0.8 的位点。采用MassArray(美国 Sequenom 公司产品)对 GDF-15 基因所有 SNP 位点进行基因分型,该分析由博淼生物科技(北京)有限公司进行,最终选择 GDF-15 基因rs1059519 这个可能与中心性肥胖相关的 SNP 位点进行研究。1.4 膳食摄入量膳食评估:参考文献12-13设计半定量食物频率问卷,研究对象被要求回忆他们在过去 1 年中消耗109 种食物的频率和平均消耗量,使用食物相册来帮助评估摄入量。根据中国食物成分表(2019)14计算每100 g可食部分食物中的能量、总脂肪含量。同时结合饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸占总脂肪酸的百分比,计算出每 100 g 可食部食物中 3 类脂肪酸的含量;当计算每日总能量摄入量和营养素摄入量时,用食物可食部分重量可食部分含有的营养素含量;这些食物的能量和营养成分参考中国食物成分表(2019)14。按三等分法将脂肪、饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸在内的膳食营养素分为低、中、高 3 个摄入量组进行比较分析。选择与中心性肥胖相关的饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸等膳食因素,分析其与 GDF-15 SNP位点的相互作用。1.5 统计方法数据采用 PLINK 和 SPSS 软件进行分析。使用PLINK 1.90 软件对 SNP 测序人群进行最小等位基因频率(minimal allele frequency,MAF)统计和哈迪-温伯格定律(Hardy-Weinberg equilibrium,HWE)检验。正态分布资料用均数和标准差描述,采用独立性样本 t 检验,非正态分布资料以中位数和四分位间距描述,采用 Wilcoxon 或 Kruskal-Wallis 秩和检验。分类变量的描述和统计采用百分数(%)表示,进行卡方检验或 Fisher 确切概率法分析。对年龄、性别、体质量指数(BMI)和能量摄入量等进行调整后,采用多因素 Logistic 回归来评估 GDF-15 SNP 位点、膳食营养素和中心性肥胖之间的相关性。本研究以=0.05(双侧)为检验水准,P0.05 为差异有统计学意义。3第 3 期华 夏 医 学第 36 卷2 结果2.1 研究人群的基本情况783 名研究对象,男 270 名,女 513 名,平均年龄为(62.210.9)岁。其中中心性肥胖者 222 例,占比28.35%(222/783)。中心性肥胖者的 BMI、腰围明显高于非中心性肥胖者,差异有统计学意义(P 0.05),见表 2。表 1 研究对象一般情况比较类别总人群(n=783)中心性肥胖组(n=222)正常组(n=561)P年龄(岁)62.210.961.79.762.411.30.05性别男270(34.48)65(29.28)205(36.54)0.05女513(65.52)157(70.72)356(63.46)民族瑶族549(70.11)159(71.62)390(69.52)0.05其他民族234(29.89)63(28.38)171(30.48)吸烟否661(84.42)198(89.19)463(82.53)0.05是249(31.80)65(29.28)184(32.80)BMI(kg/m2)22.60(20.3125.15)26.02(24.4927.95)21.47(19.5423.17)0.01腰围(cm)79(72,87)91(88,96)75(70,80)0.050.050.050.050.05 2.2 GDF-15 基因 SNP 位点等位基因频率GDF-15 基因位于 19 号染色体上,中心性肥胖组与正常组的 GDF-15 rs1059519 SNP 位点均通过了哈迪-温伯格定律检验(Hardy-Weinberg equilibriumtests,P0.05),符合遗传平衡。其位点的最小等位基因频率(minimal allele frequency,MAF)5%,属于非低频变异,GDF-15 rs1059519 的 GG、CG 和 CC 基因型占比分别为 14.25%、44.56%和 41.19%。2.3 GDF-15 相关 SNP 基因型与中心性肥胖的关联性GDF-15 rs1059519 共显性模型携带 CG 基因型的中心性肥胖者患病风险是携带 GG 基因型的1.986倍(95%CI:1.0113.900,P0.05)。SNP 与中心性肥胖的关联情况见表 3。4第 3 期梁玉坚等:GDF-15 基因多态性、膳食与中心性肥胖的相关性研究第 36 卷表 3 GDF-15 rs 1059519 SNP 模型与中心性肥胖的相关性分析类别参照 基因型OR(95%CI)P共显性模型GGCG1.986(1.0113.900)0.05显性模型GGCG+CC1.751(0.9233.322)0.05隐性模型GG+CGCC0.893(0.5791.377)0.05超显性模型 GG+CCCG1.453(0.9472.228)0.05 P 值根据年龄、性别、吸烟状况、饮酒状况、民族、BMI 和能量摄入进行了调整2.4 营养摄入对中心性肥胖的影响与饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸低摄入量相比,中等量摄入饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸会增加中心性肥胖的风险,OR 值分别为 1.983(95%CI:1.1393.451)和 2.146(95%CI:1.238 3.719),P0.051.109(0.5322.314)0.05饱和脂肪酸摄入(g/d)1.0001.983(1.1393.451)0.05单不饱和脂肪酸摄入(g/d)1.0001.461(0.8482.518)0.051.063(0.5252.154)0.05多不饱和脂肪酸摄入(g/d)1.0002.146(1.2383.719)0.05 P 值根据年龄、性别、吸烟状况、饮酒状况、民族、BMI 和能量摄入进行了调整2.5 GDF-15 相关 SNP 基因型与膳食摄入的交互作用用相乘法模型分析基因与膳食营养摄入量的相互作用发现,与 GDF-15 rs1059519 共显性遗传模型-GG 基因型的低饱和脂肪酸摄入量组相比,GDF-15rs1059519 共显性遗传模型-CG 基因型的中等饱和脂肪酸摄入量组发生中心性肥胖的风险升高,OR 值为2.373(95%CI:1.2414.536,P0.05),见表 5。表 5 GDF-15 共显性模型与膳食饱和脂肪酸摄入交互作用对中心性肥胖影响类别OR95%CIPrs1059519GG 低饱和脂肪酸摄入1.000rs1059519CG中等饱和脂肪酸摄入2.373(1.2414.536)0.05rs1059519CC中等饱和脂肪酸摄入1.451(0.7652.750)0.05rs1059519CC高饱和脂肪酸摄入1.493(0.6663.348)0.05 :表示两者间交互作用;P 值根据年龄、性别、吸烟状况、饮酒状况、民族、BMI 和能量摄入进行了调整 与携带 GDF-15 rs1059519GG 基因型和低多不饱和脂肪酸摄入量组相比,携带 GDF-15 rs1059519CG 基因型、中等多不饱和脂肪酸摄入量组中心性肥胖患病风险增加,OR 为 2.852(95%CI:1.540 5.281,P 0.05),见表 6。5第 3 期华 夏 医 学第 36 卷表 6 GDF-15 共显性模型与膳食多不饱和脂肪酸摄入交互作用对中心性肥胖的影响类别OR95%CIPrs1059519GG 低多不饱和脂肪酸摄入1.000rs1059519CG 中等多不饱和脂肪酸摄入2.852(1.5405.281)0.05rs1059519CC 中等多不饱和脂肪酸摄入1.771(0.8893.528)0.05rs1059519CC 高多不饱和脂肪酸摄入1.492(0.7003.179)0.05 :表示两者间交互作用;P 值根据年龄、性别、吸烟状况、饮酒状况、民族、BMI 和能量摄入进行了调整3 讨论本研究发现:携带 GDF-15 rs1059519 等位基因者患中心性肥胖的风险增加。中等量摄入饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸增加中心性肥胖的风险。GDF-15 rs1059519 SNP 位点与膳食饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸的交互作用与中心性肥胖的高风险相关。本研究发现,GDF-15 基因多态性与饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸的交互作用增加中心性肥胖的风险。GDF-15 是 TGF-超家族成员5,作为一种自分泌调节因子,GDF-15 参与调节巨噬细胞活性和炎症反应,从而影响多种代谢性疾病的发生与发展6。病例对照研究表明,与对照受试者相比,肥胖和 2 型糖尿病女患者中 GDF-15 的血清浓度分别增加了约1.2 倍和 2 倍;血清 GDF-15 水平与体重、体脂呈正相关15。本研究分析 GDF-15 基因多态性与中心性肥胖的相关性,发现在 GDF-15 rs1059519 的共显性模型中,携带 CG 基因型中心性肥胖者患病风险是携带GG 基因型的 1.986 倍。有研究表明,rs1059519G等位基因增加了 GDF-15 转录表达的活性,提高了蛋白稳定性,从而发挥保护作用16。推测 rs1059519 多态性可能通过影响 GDF-15 的表达水平而改变中心性肥胖的易感性。饱和脂肪酸摄入与中心性肥胖、高血压、胰岛素抵抗和代谢性疾病相关17。来自加纳人群的横断面研究发现,增加膳食中总脂肪和总饱和脂肪酸的摄入量,会增加中心性肥胖的遗传易感性9。饱和脂肪酸可以通过激活 toll 样受体 4 信号通路诱导炎症从而成为触发肥胖的主要因素之一18。南非的 1项横断面研究也发现,高饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸摄入与肥胖呈正相关19,这与本研究结果一致。然而,关于膳食多不饱和脂肪酸摄入对肥胖症及肥胖相关特征的作用,目前仍存有争议。1 项随机对照试验显示,n-3 多不饱和脂肪酸可以有效降低超重和肥胖成年人的腰围和甘油三酯水平20;来自澳大利亚东南部的 1 项横断面研究表明,超重或肥胖个体的 n-3 多不饱和脂肪酸低于正常体重的个体,n-3 多不饱和脂肪酸的摄入可能有利于控制肥胖21。然而,n-6 多不饱和脂肪酸是促炎性的22,摄入 n-6 多不饱和脂肪酸与肥胖和代谢疾病的发病率增加有关23。美国 1 项为期 24 年的队列研究表明,饱和脂肪酸的摄入量和多不饱和脂肪酸摄入量增加与体重增加呈正相关23。因此,关于膳食中 n-3 多不饱和脂肪酸和 n-6 多不饱和脂肪酸的相互作用和他们的脂质介质在肥胖相关特征中的作用仍存在相互矛盾的结果,仍需要大样本的队列研究数据来确认不饱和脂肪酸和肥胖的关系。本研究存在局限性,首先,横断面研究无法评估膳食营养摄入和中心性肥胖之间的因果关系。其次,尽管对一些潜在的混杂因素进行了调整,但仍无法避免残留混杂因素的可能性。这种关联有待于大样本的前瞻性研究数据确认。综上所述,GDF-15 rs1059519 遗传变异、饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸的摄入,以及 GDF-15 基因多态性与饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸摄入之间的相互作用与中心性肥胖相关。参考文献:1 MOHAMMADIAN KHONSARI N,KHASHAYAR P,SHAHR-ESTANAKI E,et al.Normal weight obesity and cardiometa-bolic risk factors:a systematic review and meta-analysisJ.Front Endocrinol(Lausanne),2022,13:857930.2 CHOI M K,PARK Y M,SHIVAPPA N,et al.Inflammatorypotential of diet and risk of mortality in normal-weight adultswith central obesityJ.Clin Nutr,2023,42(2):208-215.6第 3 期梁玉坚等:GDF-15 基因多态性、膳食与中心性肥胖的相关性研究第 36 卷3 YANG C,WANG W Z,LIANG Z,et al.Regional urbanicitylevels modify the association between ambient air pollution andprevalence of obesity:a nationwide cross-sectional surveyJ.Environ Pollut,2023,320:121079.4 GOODARZI M O.Genetics of obesity:what genetic associa-tion studies have taught us about the biology of obesity andits complications J.Lancet Diabetes Endocrinol,2018,6(3):223-236.5 SIDDIQUI J A,POTHURAJU R,KHAN P,et al.Patho-physiologicalroleofgrowthdifferentiationfactor15(GDF15)in obesity,cancer,and 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