基因和疾病医学知识专题讲座专家讲座.pptx

第第 九九 章章 基因与疾病基因与疾病Genes and Deseasis基因和疾病医学知识专题讲座第1页 基因（基因（gene）从遗传学角度看从遗传学角度看,基因代表一个遗传基基因代表一个遗传基本功效单位本功效单位;从分子生物学角度讲从分子生物学角度讲,基因指基因指一段特定一段特定DNA序列或一段特定序列或一段特定RNA序列。序列。基因和疾病医学知识专题讲座第2页基因变异致病类型基因变异致病类型内源基因变异内源基因变异:基因结构异常 基因表示异常外源基因入侵外源基因入侵基因和疾病医学知识专题讲座第3页 以基因组学为基础，从疾病和健康角度考虑，以基因组学为基础，从疾病和健康角度考虑，人类疾病直接或间接与基因相关，如全部遗传病，人类疾病直接或间接与基因相关，如全部遗传病，都是都是因为基因结构异常或基因表示异常所引发因为基因结构异常或基因表示异常所引发；有些疾病则是环境原因与遗传原因综合作用结果，有些疾病则是环境原因与遗传原因综合作用结果，如吸烟引发肺癌。所以有基因病之称。依据这个如吸烟引发肺癌。所以有基因病之称。依据这个概念，人类疾病大致分为以下三类：概念，人类疾病大致分为以下三类：基因病基因病基因和疾病医学知识专题讲座第4页 1 1单基因病单基因病 在一个基因位点上存在缺点在一个基因位点上存在缺点.如镰刀红细如镰刀红细胞贫血。胞贫血。2 2多基因病：多基因病：包括一个以上基因以及基因与环境原因包括一个以上基因以及基因与环境原因相互作用。如肿瘤、心血管病、代谢性疾病、神经和精相互作用。如肿瘤、心血管病、代谢性疾病、神经和精神类疾病、免疫性疾病等。神类疾病、免疫性疾病等。3 3取得性基因病：取得性基因病：这类疾病由病原微生物感染引发，这类疾病由病原微生物感染引发，不符合孟德尔遗传规律。但可发生病原微生物基因组与不符合孟德尔遗传规律。但可发生病原微生物基因组与人类基因组相互作用，这类疾病多数包括人类基因组结人类基因组相互作用，这类疾病多数包括人类基因组结构及表示功效改变。如爱滋病、鼻咽癌等。构及表示功效改变。如爱滋病、鼻咽癌等。基因和疾病医学知识专题讲座第5页基基因因变变异异与与疾疾病病第第 一一 节节基因和疾病医学知识专题讲座第6页 （一）（一）DNADNA变异类型变异类型 错义突变错义突变 （missense mutationmissense mutation）改变氨基酸密码子。比如人血红蛋白改变氨基酸密码子。比如人血红蛋白链基因中第链基因中第6 6 位氨基酸密码子由位氨基酸密码子由GAAGAA变为变为GUAGUA。无义突变无义突变（nonsense mutationnonsense mutation）编码氨基酸密码子变成一个终止密码子。如编码氨基酸密码子变成一个终止密码子。如UAUUAU变为变为UAAUAA 同义突变同义突变（samesense mutationsamesense mutation）突变不影响它所编码蛋白质氨基酸序列，如突变不影响它所编码蛋白质氨基酸序列，如CUUCUU变为变为CUCCUC一、基因结构变异与疾病一、基因结构变异与疾病基因和疾病医学知识专题讲座第7页 移码突变移码突变（frameshift mutationframeshift mutation）突变引发三联体密码阅读框发生改变，产生一个异突变引发三联体密码阅读框发生改变，产生一个异常多肽链常多肽链致死突变致死突变（lethal mutationlethal mutation）突变造成表型改变，而且该基因是必需基因，突变造成表型改变，而且该基因是必需基因，动态突变动态突变（dynamic mutationdynamic mutation）又称三核苷酸重复序列多态性突变。又称三核苷酸重复序列多态性突变。基因和疾病医学知识专题讲座第8页 7 7、突变对、突变对mRNAmRNA剪接影响剪接影响 （1 1）使原有剪接位点消失；使原有剪接位点消失；（2 2）产生新剪接位点。）产生新剪接位点。不论是哪一个形式，都能够造成不论是哪一个形式，都能够造成mRNAmRNA错误剪接，产错误剪接，产生异常生异常mRNAmRNA。最终产生异常表示产物。最终产生异常表示产物。8 8、突变使蛋白质肽链中片断缺失、突变使蛋白质肽链中片断缺失 （1 1）无义突变和）无义突变和DNADNA片断缺失都能够造成肽链中片断缺片断缺失都能够造成肽链中片断缺失，致使基因编码蛋白质失去原有功效。失，致使基因编码蛋白质失去原有功效。（2 2）移码突变不但使翻译后肽链中氨基酸序列发生改变，）移码突变不但使翻译后肽链中氨基酸序列发生改变，而且也造成肽链中大片断缺失。而且也造成肽链中大片断缺失。基因和疾病医学知识专题讲座第9页 SNP SNP指基因组序列中单核苷酸（指基因组序列中单核苷酸（A A，T T，C C，G G）改变时）改变时发生发生DNADNA序列多态性改变。序列多态性改变。基因组内特定核苷酸位置上碱基因组内特定核苷酸位置上碱基替换基替换,其频率大于其频率大于1%1%。大多数为转换，而颠换较少，转。大多数为转换，而颠换较少，转换与颠换之比大约换与颠换之比大约2121。人类基因组。人类基因组3030亿个碱基中，大约亿个碱基中，大约每每300300到到500500个碱基就有一个个碱基就有一个SNPsSNPs发生。发生。SNPs SNPs与个体对疾病易感性和药品敏感性存在着亲密与个体对疾病易感性和药品敏感性存在着亲密关系。关系。这是因为基因多态性，尤其是这是因为基因多态性，尤其是SNPsSNPs是所造成。是所造成。（二）单核苷酸多态性和疾病关系（二）单核苷酸多态性和疾病关系基因和疾病医学知识专题讲座第10页二、二、基因表示异常与疾病基因表示异常与疾病1 1癌基因表示异常与疾病关系癌基因表示异常与疾病关系癌基因激活造成癌基因产物增多而致癌。癌基因激活造成癌基因产物增多而致癌。2 2抑癌基因表示异常与疾病关系抑癌基因表示异常与疾病关系抑癌基因失活、缺失造成抑癌基因产物表示下降或缺失，则抑癌基因失活、缺失造成抑癌基因产物表示下降或缺失，则失去其抑制细胞生长作用，可能使癌基因充分发挥作用而致失去其抑制细胞生长作用，可能使癌基因充分发挥作用而致癌。癌。3 3人类人类HLAHLA基因表示异常疾病关系基因表示异常疾病关系 HLA-HLA-类抗原表示缺失或密度降低可引发肿瘤。类抗原表示缺失或密度降低可引发肿瘤。HLA-HLA-类类抗原表示异常可引发一些器官特异性本身免疫病。一些免疫抗原表示异常可引发一些器官特异性本身免疫病。一些免疫性疾病、传染性疾病或内分泌疾病患者性疾病、传染性疾病或内分泌疾病患者APCAPC表面表面HLA-HLA-抗原表抗原表示可发生改变，如示可发生改变，如AIDSAIDS患者单核细胞表面患者单核细胞表面HLA-HLA-抗原表示降抗原表示降低。低。4 4 酶基因表示异常与新陈代谢关系酶基因表示异常与新陈代谢关系基因和疾病医学知识专题讲座第11页癌基因癌基因(oncogene)：细胞内控制细胞生长和分化基因，它结构细胞内控制细胞生长和分化基因，它结构异常或表示异常，能够引发细胞癌变。异常或表示异常，能够引发细胞癌变。三、原癌基因、抑癌基因与肿瘤三、原癌基因、抑癌基因与肿瘤1癌基因定义癌基因定义(一一)癌基因激活与肿瘤发生癌基因激活与肿瘤发生基因和疾病医学知识专题讲座第12页病毒癌基因病毒癌基因(virus oncogene,v-onc)存在于病毒基因组中癌基因，它不编码病存在于病毒基因组中癌基因，它不编码病毒结组成份，对病毒复制也没有作用，但能够毒结组成份，对病毒复制也没有作用，但能够使细胞连续增殖。使细胞连续增殖。病毒癌基因病毒癌基因基因和疾病医学知识专题讲座第13页 调整和调整和调整和调整和开启转录开启转录开启转录开启转录 LTR gag pol env src LTR 长末端长末端长末端长末端重复序列重复序列重复序列重复序列癌基因癌基因正常病毒基因正常病毒基因正常病毒基因正常病毒基因产生病毒产生病毒产生病毒产生病毒关键蛋白关键蛋白关键蛋白关键蛋白产生逆转录产生逆转录产生逆转录产生逆转录酶和整合酶酶和整合酶酶和整合酶酶和整合酶 产生病毒产生病毒产生病毒产生病毒 外膜蛋白外膜蛋白外膜蛋白外膜蛋白产生产生产生产生酪氨酸酪氨酸 激酶激酶*逆转录病毒基因组结构逆转录病毒基因组结构基因和疾病医学知识专题讲座第14页基因和疾病医学知识专题讲座第15页细胞癌基因细胞癌基因n细胞癌基因细胞癌基因(cellular-oncogene,c-onc)存在于生物正常细胞基因组中癌基因，或存在于生物正常细胞基因组中癌基因，或称称原癌基因原癌基因(proto-oncogenes,pro-onc)。基因和疾病医学知识专题讲座第16页细胞癌基因特点细胞癌基因特点:广泛存在于生物界中；广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；基因序列高度保守；作用经过其产物蛋白质来表达；作用经过其产物蛋白质来表达；被激活后，形成癌性细胞转化基因。被激活后，形成癌性细胞转化基因。基因和疾病医学知识专题讲座第17页细胞癌基因分类及其产物细胞癌基因分类及其产物:依据原癌基因表示产物在细胞中定位和功依据原癌基因表示产物在细胞中定位和功效分为：效分为：1.src家族家族 酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶 2.ras家族家族 P21 3.myc家族家族 核内核内DNA结合蛋白结合蛋白 4.sis家族家族 P28(类人血小板源生长因子类人血小板源生长因子)5.myb家族家族 核内转录因子核内转录因子基因和疾病医学知识专题讲座第18页癌基因不表示癌基因不表示表示表示受控制受控制不受控制不受控制不致癌不致癌致癌致癌 称癌基因激活（恶性激活）称癌基因激活（恶性激活）（maligant activation）机理以下：机理以下：2 癌基因激活与肿瘤发生癌基因激活与肿瘤发生基因和疾病医学知识专题讲座第19页（一）取得开启子与增强子（一）取得开启子与增强子（二）基因易位（二）基因易位（三）原癌基因扩增（三）原癌基因扩增（四）点突变（四）点突变出现新表示产物出现新表示产物 出现过量正常表示产物出现过量正常表示产物出现异常、截短表示产物出现异常、截短表示产物癌基因活化机制癌基因活化机制癌基因被激活结果：癌基因被激活结果：基因和疾病医学知识专题讲座第20页抑癌基因抑癌基因(cancer suppressive gene,anti-oncogene)：抑制细胞过分生长、增殖从而遏制肿瘤抑制细胞过分生长、增殖从而遏制肿瘤形成基因。形成基因。1、抑癌基因基本概念、抑癌基因基本概念（二）抑癌基因与肿瘤发生（二）抑癌基因与肿瘤发生 基因和疾病医学知识专题讲座第21页细胞杂交试验：细胞杂交试验：正常细胞正常细胞肿瘤细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合杂交融合肿瘤细胞肿瘤细胞1 1肿瘤细胞肿瘤细胞2 2杂交融合杂交融合非肿瘤型杂交细胞非肿瘤型杂交细胞正常细胞正常细胞失去一些基因失去一些基因肿瘤细胞肿瘤细胞基因和疾病医学知识专题讲座第22页2、常见抑癌基因、常见抑癌基因基因和疾病医学知识专题讲座第23页（1）视网膜母细胞瘤基因（）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）基因）G0 G1期期Rb蛋白蛋白E-2FS期期E-2FDNAmRNADNA3 3、抑癌基因作用机制、抑癌基因作用机制P PRb蛋白蛋白基因和疾病医学知识专题讲座第24页（2）P53蛋白蛋白基因卫士基因卫士P53蛋白蛋白解链酶解链酶复制因子复制因子A AP21蛋白蛋白细胞停滞于细胞停滞于G G1 1期期细胞自杀细胞自杀酸性区关键区碱性区P53蛋白蛋白 DNA损伤损伤P21基因基因P53蛋白蛋白抑抑 制制P53蛋白蛋白成功修复成功修复修复失败修复失败基因和疾病医学知识专题讲座第25页AT(AT(毛细血管扩散失调症毛细血管扩散失调症)（三）（三）DNADNA修复基因异常与癌症发生修复基因异常与癌症发生 修复能力降低修复能力降低DNADNA对损伤高度敏感对损伤高度敏感肿瘤发病率大大提升肿瘤发病率大大提升XP(XP(着色性干皮病着色性干皮病)基因和疾病医学知识专题讲座第26页四、外源基因入侵与疾病四、外源基因入侵与疾病DNADNA肿肿瘤病毒瘤病毒 含癌基因含癌基因(绝大多数绝大多数)属立早基因属立早基因转化型逆转化型逆转录病毒转录病毒编码蛋白主要参加细胞分裂编码蛋白主要参加细胞分裂信号传递和细胞生长周期调信号传递和细胞生长周期调控控朊病毒朊病毒在人和哺乳动物亚急性海绵样脑病在人和哺乳动物亚急性海绵样脑病含有癌基因含有癌基因是一个蛋白质感染颗粒，不含核酸是一个蛋白质感染颗粒，不含核酸基因和疾病医学知识专题讲座第27页五、线粒体五、线粒体DNADNA突变与疾病关系突变与疾病关系 线粒体线粒体DNADNA突变引发遗传病，可累及脑、突变引发遗传病，可累及脑、心脏、骨骼肌、肾脏和内分泌腺等各种器官心脏、骨骼肌、肾脏和内分泌腺等各种器官和组织；而且线粒体和组织；而且线粒体DNADNA突变可随时间而积累，突变可随时间而积累，造成衰老及老年退化性疾病发生，造成衰老及老年退化性疾病发生，如如AlzheimerAlzheimer病或帕金森病。病或帕金森病。基因和疾病医学知识专题讲座第28页六、动态突变相关疾病六、动态突变相关疾病 静态突变：静态突变：单个碱基转换或颠换而引发点突变，保持相对稳单个碱基转换或颠换而引发点突变，保持相对稳定突变频率定突变频率动态突变：动态突变：脱氧核糖核苷酸串联重复序列拷贝数增加所造成，伴脱氧核糖核苷酸串联重复序列拷贝数增加所造成，伴随世代传递而展现递加效应，如脆性随世代传递而展现递加效应，如脆性X X综合征综合征FMR-1FMR-1基基因因5 5 不翻译区有一个不稳定（不翻译区有一个不稳定（CGGCGG）n n重复序列重复序列 ，正，正常人其拷贝数为常人其拷贝数为6 66060，而病人可高达，而病人可高达60 60 200200。基因和疾病医学知识专题讲座第29页基基因因变变异异造造成成常常见见疾疾病病第第 二二 节节基因和疾病医学知识专题讲座第30页一、遗传性疾病一、遗传性疾病二、肿瘤二、肿瘤三、心血管疾病三、心血管疾病四、神经系统疾病四、神经系统疾病五、病原微生物感染造成疾病五、病原微生物感染造成疾病基因和疾病医学知识专题讲座第31页 因为基因突变所引发疾病。因为基因突变所引发疾病。蛋白质分子结构蛋白质分子结构或合成量异常，直接引发机体功效障碍或合成量异常，直接引发机体功效障碍 。（一）单基因遗传病（一）单基因遗传病由单基因变异造成遗传病。由单基因变异造成遗传病。如如-地贫是因地贫是因 珠蛋白珠蛋白链合成显著降低或完全不能合成所致。链合成显著降低或完全不能合成所致。珠蛋白基因突变型约有珠蛋白基因突变型约有100100余种余种 ，主要因为点突，主要因为点突变或移码突变所致。变或移码突变所致。一、遗传性疾病一、遗传性疾病基因和疾病医学知识专题讲座第32页突变对基因表示影响突变对基因表示影响转录水平降低转录水平降低 RNARNA剪接异常剪接异常翻译缺点翻译缺点RNARNA修饰缺点修饰缺点生成不稳定生成不稳定 珠蛋白珠蛋白 基因缺失引发基因缺失引发 地贫地贫 基因和疾病医学知识专题讲座第33页1 1转录水平降低转录水平降低 突变主要集中在基因调控序列。突变主要集中在基因调控序列。2 2RNARNA剪接异常剪接异常 （1 1）点突变发生于剪接点上：使剪接点失活，突变有）点突变发生于剪接点上：使剪接点失活，突变有112112种种 （2 2）点突变发生于共有序列上：激活内含子或外显子中隐）点突变发生于共有序列上：激活内含子或外显子中隐蔽剪接位点蔽剪接位点 ，突变有，突变有1111种种 （3 3）在内含子中发生碱基取代，形成新裂解信号）在内含子中发生碱基取代，形成新裂解信号 ，突变有，突变有5 5种种（4 4）编码区单碱基突变，使邻近裂解信号活化）编码区单碱基突变，使邻近裂解信号活化 ，突变对基因表示影响突变对基因表示影响基因和疾病医学知识专题讲座第34页3 3翻译缺点翻译缺点 又可分为又可分为3 3种类型：种类型：（1 1）无义突变）无义突变 因为编码区单碱基突变形成终止密码（因为编码区单碱基突变形成终止密码（TAGTAG，TGATGA或或TAATAA（2 2）移码突变）移码突变 因为外显子中插入或缺失因为外显子中插入或缺失1 1、2 2、4 4或或7 7个核个核苷酸所致。有苷酸所致。有2727种突变。种突变。（3 3）起始密码突变）起始密码突变 如如ATGAGGATGAGG。4 4RNARNA修饰缺点修饰缺点 AATAAA AATAAA序列发生突变时，可引发序列发生突变时，可引发-地贫，地贫，已知已知5 5种种 ；转录起始位点突变，可引发；转录起始位点突变，可引发-地贫。地贫。5 5生成不稳定生成不稳定珠蛋白珠蛋白 6 6基因缺失引发基因缺失引发地贫地贫 基因和疾病医学知识专题讲座第35页原发型糖尿病：原发型糖尿病：胰岛素依赖性糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病（insulin dependent diabetes insulin dependent diabetes mellitus,IDDMmellitus,IDDM）非胰岛素依赖性糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病（non insulin dependent non insulin dependent diabetes mellitus,NIDDMdiabetes mellitus,NIDDM）。）。因为多基因变异造因为多基因变异造成遗传病成遗传病 （二）多基因遗传病（二）多基因遗传病基因和疾病医学知识专题讲座第36页NIDDMNIDDM受累基因：受累基因：胰岛素基因胰岛素基因胰岛素受体基因胰岛素受体基因葡萄糖激酶基因葡萄糖激酶基因线粒体线粒体tRNAtRNA基因基因基因和疾病医学知识专题讲座第37页1 1胰岛素基因胰岛素基因 胰岛素基因共有胰岛素基因共有5 5个位点改变可造成糖尿病。个位点改变可造成糖尿病。2 2胰岛素受体基因胰岛素受体基因胰岛素受体胰岛素受体22与胰岛素特异性结合与胰岛素特异性结合含有酪氨酸蛋白激酶活性含有酪氨酸蛋白激酶活性胰岛素受体等位基因有一个或两个基因发生不一样形式突变胰岛素受体等位基因有一个或两个基因发生不一样形式突变基因和疾病医学知识专题讲座第38页3 3葡萄糖激酶基因葡萄糖激酶基因 在少年起病成年型（在少年起病成年型（maturity onset of diabetes maturity onset of diabetes in youngin young，MODY MODY）病人发病分子机制是由葡萄糖激）病人发病分子机制是由葡萄糖激酶（酶（glucokinaseglucokinase，GCKGCK）基因改变以及该酶活性下降）基因改变以及该酶活性下降引发。引发。GCKGCK基因突变大多数为错义突变基因突变大多数为错义突变，常致，常致GCKGCK分子氨基酸分子氨基酸次序改变，从而降低酶催化活性，次序改变，从而降低酶催化活性，基因和疾病医学知识专题讲座第39页4 4糖原合酶基因糖原合酶基因 突变可引发周围组织对胰岛素抵抗，常伴有高血压和显著家族突变可引发周围组织对胰岛素抵抗，常伴有高血压和显著家族遗传倾向。遗传倾向。5 5线粒体线粒体tRNAtRNA基因基因 如如NIDDMNIDDM伴耳聋，本病基因突变有三大特点：伴耳聋，本病基因突变有三大特点：mtDNA3243mtDNA3243位点位点A-GA-G点突变是线粒体点突变是线粒体tRNAtRNALeuLeu基因致糖尿病基因；基因致糖尿病基因；已在种族内及种族间已在种族内及种族间NIDDMNIDDM者中重复发觉这类突变；者中重复发觉这类突变；此位点突变造成出现限制性内切酶此位点突变造成出现限制性内切酶ApaIApaI、HaeHae等酶切位点等酶切位点 基因和疾病医学知识专题讲座第40页二、肿瘤二、肿瘤癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因肿瘤肿瘤激活激活丢失或丢失或失活失活基因和疾病医学知识专题讲座第41页（一）癌基因激活与肿瘤发生（一）癌基因激活与肿瘤发生1ras基因变异与肿瘤发生基因变异与肿瘤发生 ras基因基因 K-ras N-ras H-ras P21激活跨膜受体激活跨膜受体传递传递激活蛋白激酶激活蛋白激酶降低本身内源性降低本身内源性GTPGTP酶活性酶活性降低了它们与降低了它们与GTPGTP酶活化蛋白结酶活化蛋白结合能力合能力RasRas蛋白与蛋白与GTPGTP连续结合并促进连续结合并促进细胞生长细胞生长 突变突变基因和疾病医学知识专题讲座第42页2 2mycmyc基因变异与肿瘤发生基因变异与肿瘤发生 myc基因基因易位易位(8号染色体号染色体)与与1414号染色体免疫球号染色体免疫球蛋白重链基因融合而蛋白重链基因融合而被活化被活化 基因和疾病医学知识专题讲座第43页（二）抑癌基因失活与肿瘤发生（二）抑癌基因失活与肿瘤发生p16p16基因基因 p16 调控细胞周期调控细胞周期抑制肿瘤细胞生长抑制肿瘤细胞生长 与细胞周期素与细胞周期素D D（cyclinDcyclinD）竞争性地）竞争性地与与CDK4CDK4结合，能特异结合，能特异地抑制地抑制CDK4CDK4活性活性 RB+E-2FRB-E-2FRB-p+E-2FCDK4(+)(-)G1S(+)细胞生长细胞生长,复制复制与分裂与分裂基因和疾病医学知识专题讲座第44页（三）肿瘤发生中多基因协同作用（三）肿瘤发生中多基因协同作用 细胞癌变是多步骤、多重影响复杂过程，在肿瘤发生细胞癌变是多步骤、多重影响复杂过程，在肿瘤发生发展各阶段，最少发展各阶段，最少需要两个或更多个不一样癌相关基因需要两个或更多个不一样癌相关基因异常激活或失活异常激活或失活，才有可能引发细胞癌变。，才有可能引发细胞癌变。这种基因之间协同效应产生并非是两种癌基因之间这种基因之间协同效应产生并非是两种癌基因之间随机组合，而是符合一定规律。随机组合，而是符合一定规律。核内癌基因产物最易与核内癌基因产物最易与胞浆癌基因产物发生协同作用。胞浆癌基因产物发生协同作用。核内癌蛋白能够使细胞核内癌蛋白能够使细胞永生。胞浆癌蛋白改变细胞形态，降低细胞对生长因子永生。胞浆癌蛋白改变细胞形态，降低细胞对生长因子和贴壁要求，但不能使细胞永生。和贴壁要求，但不能使细胞永生。在肿瘤发生、发展过程中在肿瘤发生、发展过程中癌基因激活和抑癌基因失活癌基因激活和抑癌基因失活必须是同时存在必须是同时存在 。基因和疾病医学知识专题讲座第45页1.1.原发性高血压原发性高血压：2.动脉粥样硬化：动脉粥样硬化：3.心肌肥厚：心肌肥厚：（三）心血管疾病（三）心血管疾病与基因变异相关心血管疾病与基因变异相关心血管疾病 4.4.肥厚性心肌病肥厚性心肌病 基因和疾病医学知识专题讲座第46页与原发性高血压相关基因与原发性高血压相关基因：1 1肾素血管担心素系统肾素血管担心素系统：ACEACE活性与基因型关系活性与基因型关系：DDDIII DDDIII ACE活性升高活性升高，血管担心素血管担心素含量增加含量增加 易患高血压心肌肥厚易患高血压心肌肥厚 血管担心素原血管担心素原 突变与高血压关系突变与高血压关系：TTTT型型TMTM型型MMMM型型 易患高血压易患高血压 血管担心素水平升高血管担心素水平升高 易患心肌肥厚和心肌梗塞易患心肌肥厚和心肌梗塞 基因和疾病医学知识专题讲座第47页2 2心钠素基因家族心钠素基因家族：ANPANPBNPBNPCNPCNPI-2 HpaI-2 Hpa酶切位点突变酶切位点突变 易发高血压易发高血压 E-2 ScaE-2 Sca酶切位点突变酶切位点突变 易患盐敏易患盐敏性高血压性高血压 NPRANPRANPRBNPRBNPRCNPRC利钠、利尿利钠、利尿和血管舒张和血管舒张 GCGCGC-55-55位核苷酸变异位核苷酸变异 CCCCACACAAAAANPANP水平最高水平最高血压最高血压最高 基因和疾病医学知识专题讲座第48页3 3内皮素系统内皮素系统：ET-1ET-1ET-2ET-2ET-3ET-3C19BTC19BT突变型突变型 体重过重性高血压体重过重性高血压 A985GA985G突变型突变型 与高血压严重度与高血压严重度紧密相关紧密相关 4 4一氧化氮合成酶和激肽释放酶基因一氧化氮合成酶和激肽释放酶基因：NOSNOSE-7G298TE-7G298T变异体变异体 与高血压相关与高血压相关 基因和疾病医学知识专题讲座第49页四、神经系统疾病四、神经系统疾病造成早发性造成早发性ADAD发病基因发病基因：（一）淀粉样前体蛋白（一）淀粉样前体蛋白（APPAPP）基因）基因 APPAPP可溶性可溶性AA 正常正常易于沉淀易于沉淀AA 异常异常造成神经元退行性造成神经元退行性病变病变 APPAPP基因共有基因共有6 6种错义突变种错义突变 基因和疾病医学知识专题讲座第50页（二）早老素基因（二）早老素基因（presenilin genepresenilin gene，PSPS基因）基因）PSPS基因基因错义突变错义突变 早发早发AD AD 剪切位点突变剪切位点突变 E-9,E8,E3E-9,E8,E3错误剪接错误剪接大多数大多数ADAD病因为病因为PSPS基因突变基因突变 基因和疾病医学知识专题讲座第51页（三）载脂蛋白（三）载脂蛋白E E（ApoEApoE）基因）基因ApoE4ApoE4 是散发是散发ADAD与晚发与晚发FADFAD主主要危险因子要危险因子 ApoE4-AApoE4-A AA沉淀沉淀 AA基因和疾病医学知识专题讲座第52页五、病原微生物感染造成疾病五、病原微生物感染造成疾病（一）乙型肝炎病毒与疾病（一）乙型肝炎病毒与疾病基因组基因组结构结构基因和疾病医学知识专题讲座第53页致病机制致病机制 ：HBVHBV感染感染肝细胞肝细胞HBsAg HBsAb复合物复合物从容于血管从容于血管壁及关节腔壁及关节腔 引发发烧、皮引发发烧、皮疹和关节痛疹和关节痛 产生抗肝细胞产生抗肝细胞膜本身抗体膜本身抗体形成免疫形成免疫复合物复合物 肝细胞损伤肝细胞损伤 NK,TNK,T基因和疾病医学知识专题讲座第54页（二）（二）HIVHIV和艾滋病和艾滋病HIVHIV基因组结构基因组结构基因和疾病医学知识专题讲座第55页HIVHIVenvenv基因基因 p160 gp120gp120 gp41 gp41 gag-polgag-pol基因基因 p51p51 p66 p66 gaggag基因基因 p18p18基质蛋白基质蛋白 p24p24衣壳蛋白衣壳蛋白 p7p7核衣壳蛋白核衣壳蛋白 CD4 CD4 结合结合 诱导诱导CD4CD4CTL CTL 造成细造成细胞融合胞融合 HIVHIV可经过各种机制诱导可经过各种机制诱导CD4CD4T T细胞凋亡细胞凋亡 CD8CD8CTLCTL也可针对也可针对HIVHIV感染细胞产生应答和胞毒效应感染细胞产生应答和胞毒效应 基因和疾病医学知识专题讲座第56页（三）亚病毒感染因子（三）亚病毒感染因子朊病毒与疾病朊病毒与疾病1 1朊病毒结构和朊病毒结构和PrPPrP基因基因 PrPPrP PrPPrPC C33333535(正常脑组织正常脑组织)完全水解完全水解蛋白酶蛋白酶K KPrPPrPScSc33333535(感染动物脑组织感染动物脑组织)蛋白酶蛋白酶KPrP27PrP2730 30 基因和疾病医学知识专题讲座第57页2 2朊病毒复制朊病毒复制 模板依赖形式（模板依赖形式（template-directed modeltemplate-directed model）PrPPrPC C PrP*-PrP*-蛋白蛋白X X PrPPrPScSc/PrP*-/PrP*-蛋白蛋白X X (PrP(PrPScSc)2 2+蛋白蛋白X 蛋白蛋白XPrPSc基因和疾病医学知识专题讲座第58页3 3朊病毒病朊病毒病 传染型传染型指朊病毒在人群中水平传输，如指朊病毒在人群中水平传输，如库鲁病库鲁病遗传型遗传型 CJDCJD（Creuzfeldt-Jacob diseaseCreuzfeldt-Jacob disease，传染性，传染性病毒痴呆病或克病毒痴呆病或克-雅病）雅病）FFIFFI（fatal familial insomniafatal familial insomnia，致死性家，致死性家族性失眠症）族性失眠症）GSSGSS（Gerstmann-Straussler syndromeGerstmann-Straussler syndrome，吉斯特曼，吉斯特曼-斯召斯列综合征）斯召斯列综合征）散发型散发型 包含大多数包含大多数CJDCJD和部分和部分GSSGSS，与体细胞突，与体细胞突变或朊病毒蛋白（变或朊病毒蛋白（prion proteinprion protein，PrPPrP）自发性构象改变相关自发性构象改变相关 基因和疾病医学知识专题讲座第59页