奥拉帕利治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的疗效及安全性分析.pdf

奥拉帕利治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的疗效及安全性分析王成宇符博周玉贺贾占奎杨锦建郑州大学第一附属医院泌尿外科郑州 通讯作者：杨锦建，：【摘要】目的分析奥拉帕利治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（）的临床效果及安全性。方法回顾性分析 郑州大学第一附属医院泌尿外科收治的多西他赛或某种新型雄激素受体（）拮抗剂一线治疗后进展的 例 患者的临床资料，根据用药方式分为奥拉帕利单药治疗组（单药治疗组）和联合另一种新型 拮抗剂治疗组（联合治疗组）。组均雄激素剥夺治疗（）贯穿始终，若联合治疗组患者对某种新型 拮抗剂耐药，则联合另一种新型 拮抗剂序贯治疗。根据奥拉帕利联合的新型 拮抗剂不同以及同源重组修复（）相关基因突变状态，分为联合不同新型 拮抗剂治疗的各个亚组及 相关基因突变和未突变亚组。比较各组及亚组间用药前后、不同用药方式，以及基因突变状态不同患者间的前列腺特异性抗原（）缓解率、早期无进展生存时间（）和药物不良事件发生率。结果 例患者的 总体缓解率为 ，单药治疗组为 ，联合治疗组为 。截至随访前，单药治疗组中 的患者出现进展，中位 为 个月；联合治疗组中 的患者出现进展，中位 为 个月。差异有统计学意义（）。奥拉帕利联合不同新型 拮抗剂各亚组之间的 缓解率、截至随访前的疾病进展情况，以及 的差异均无统计学意义（）。相关基因突变组和未突变组的 缓解率分别为 和 ，中位 分别为 个月和 个月，差异有统计学意义（）。例 相关基因突变状态未知的患者，使用奥拉帕利联合新型 拮抗剂治疗，总体缓解率为 ，截至随访前，的患者未发生进展。治疗期间，的患者出现不同程度的不良反应，以 级为主；的患者出现 级以上不良反应。经减量、中断治疗，以及对症处理后，均有所好转且继续用药，总体不良反应可控。单药治疗组和联合治疗组的不良反应发生率差异无统计学意义（）。结论奥拉帕利单药或联合新型 拮抗剂均能使对多西他赛或其他新型 拮抗剂耐药的 患者获益。联合治疗的 优于单药治疗且未明显增加不良反应发生率。奥拉帕利单药治疗多限于 相关基因突变患者，未突变患者的反应相对较差。奥拉帕利与新型 拮抗剂具有协同作用，未突变患者仍能从中获益。对 患者进行基因测序，在早期行针对性联合治疗，是一种有前途的策略。【关键词】奥拉帕利；前列腺癌；新型 拮抗剂；联合治疗；同源重组修复缺陷【中图分类号】【文献标识码】【文章编号】（），【】（）（），（）（）（），（），（），（），（），（），河南外科学杂志 年 月第 卷第 期 ，（），【】；前列腺癌（）是男性最常见的实体恶性肿瘤之一，随着人口老龄化的加剧，的发病率也逐年上升，其预后因种族、年龄、进展阶段和遗传背景有很大差异 。雄激素剥夺治疗（，）是转移性前列腺癌治疗的标准，虽初期多能控制疾病进展，但绝大多数可进展为转移性去势抵抗性 （，），常规内分泌治疗的效果并不理想，生活质量低且预后较差 。随着高通量测序技术（，）在临床诊疗中的广泛应用，已进入靶向、精准及个体化治疗时代。二磷酸核糖聚合酶抑制剂 （），是新型的靶向药物，其基于合成致死效应，能使同源重组修复（，）相关基因突变的 患者受益 。奥拉帕利是首个用于治疗 功能缺陷的 的 。美国药品监督管理局（）于 年批准奥拉帕利可以用于经雄激素受体（）拮抗剂治疗后进展以及 相关基因突变的 。国际上已有多个、期临床试验 证实了奥拉帕利在 患者中具有抗肿瘤活性，并在提升前列腺特异性抗原（，）应答率和延长无进展生存时间（，）方面取得了重大进展。本研究对比分析在不同用药方式和 相关基因突变状态不同的 患者中使用奥拉帕利的疗效及安全性，以期为进一步探索基因检测和早期联合治疗的必要性。资料与方法 临床资料回顾性分析 在我院使用奥拉帕利单药或奥拉帕利联合新型 拮抗剂治疗先前已接受多西他赛或其他新型 拮抗剂一线治疗后进展的 患者的临床资料。纳入标准：（）均经病理检查确诊为 。已接受多西他赛或某种新型 拮抗剂治疗且耐药。（）使用奥拉帕利时符合 诊断标准。使用时间 个月。（）未合并其他肿瘤，临床及随访资料完整。排除标准：（）对奥拉帕利过敏。（）擅自停药或院外购药。（）一般状况差，或患有其他严重疾病，预期寿命 个月。依据纳排标准共筛选出 例患者。记录患者的年龄、值、首次用药时间、睾酮水平、盆腔影像学检查结果（增强 、骨扫描）、穿刺病理 评分、肿瘤分期、既往治疗史、实验室资料（血、生化常规等）、评分、合并其他基础疾病情况，以及 相关基因检测的突变结果等。分组及治疗方法 例 患者的 治疗贯穿始终。根据不同治疗方案分为 组。（）单药治疗组（例）：奥拉帕利口服，次 。（）联合治疗组（例）：奥拉帕利联合不同新型 拮抗剂治疗。若患者已对某种新型 拮抗剂耐药，则联合另一新型 拮抗剂的序贯治疗。根据不同的新型 拮抗剂分为 个亚组。（）阿比特龙组（例）：阿比特龙口服，次 。泼尼松口服，次 。（）阿 帕 他 胺 组（例）：阿 帕 他 胺 口 服，次 。（）达罗他胺组（例）：达罗他胺口服，次 。根据 相关基因突变状态不同分为 突变亚组（例）和 未突变亚组（例）。用药期间若不良反应严重，则行减量或中断治疗，对症处理并缓解后继续按原剂量服用。随访方式及疗效、安全性评估通过电子病历查阅、门诊复查，及电话随访，了解 患者的诊疗过程、和睾酮的变化曲线、影像学检查结果、药物剂量变化、不良反应，以及疾病进展情况。观察分析使用奥拉帕利前后 患者 应答、疾病进展情况、药物副作用发生率。按照不同组及亚组，分别比较用药前后、不同用药方式、基因突变状态不同的 患者间的 缓解率、早期 、药物不良事件发生率。随访时间（）个月（范围：个月），随访截止时间为 。结果 临床资料单药治疗组和联合治疗组患者的临床资料差异无统计学意义，见表 。临床疗效 单药治疗组和联合治疗组的疗效 例 患者治疗至少 个月后的 总体缓解率为 （），其中 例（）下降达 以上，例（）下降达 以上。单药治疗组中 例（）患者对奥拉帕利有反应，其中 例（）患者 下降达 以上，例（）达 以上。联合河南外科学杂志 年 月第 卷第 期 ，治疗组中 例（）患者对奥拉帕利联合新型 拮抗剂有反应，其中 例（）下降达 以上，例（）下降达 以上。见图 。表 单药治疗组和联合治疗组临床资料比较 （）特征单药治疗组（例）联合治疗组（例）值值年龄（珋 ，岁）初始 （）（）（）（）（）分级（分）（）（）（）（）骨转移 有 （）（）无（）（）内脏转移 有（）（）无 （）（）高血压 有（）（）无 （）（）糖尿病 有（）（）无 （）（）去势方式 手术去势（）（）药物去势 （）（）评分（分）（）（）图 奥拉帕利单药或联合治疗 患者 应答情况截至随访前，单药治疗组和奥拉帕利联合新型 拮抗剂治疗组随访时间分别为（）个月和（）个月（）。例 患者中有 例（）出现不同程度的疾病进展。单药治疗组患者中 例（）出现进展，中位 为 个月；联合治疗组患者中 例（）出现进展，中位 为 个月。利用 法绘制 曲线图，见图 。采用 检验结果显示，联合治疗组的 优于单药治疗组（）。图 以疾病进展为终点的 曲线 奥拉帕利联合不同新型 拮抗剂亚组间疗效联合治疗组患者中，例（）联合阿比特龙，例（）联合阿帕他胺，例（）联合达罗他胺。联合阿比特龙的患者中，例（）对治疗有反应，例（）下降至 以上，例（）下降至 以上。联合阿帕他胺治疗的患者中，例（）对联合治疗有反应，例（）患者的 下降至 以上，例（）下降至 以上。联合达罗他胺治疗的患者中，例（）对治疗有反应，均下降至 以上；例（）下降至 以上。见图 。图 奥拉帕利联合不同新型 拮抗剂 应答情况截至随访前，联合治疗组的 例患者中，例（）出现疾病进展。其中：阿比特龙组有 例（）出现进展，中位 为 个月；阿帕他胺组有例（）出现进展，中位 为 个月；达罗他胺组有 例（）出现进展，中位 为 个月。绘制 曲线图，见图 。检验结果显示，奥拉帕利联合不同新型 拮抗剂各亚组之间的 差异无统计学意义（）。河南外科学杂志 年 月第 卷第 期 ，图 以疾病进展为终点的 曲线 不同 基因突变状态患者使用奥拉帕利疗效 例患者中，例（）患者通过随访获得了 相关基因检测的结果（其余患者因未进行检测或结果缺失未知 突变状态）。无突变 例（）。相关基因突变 例（），其中 突变患者 例，突变患者 例，、突变患者各 例。突变患者中，例患者同时合并 突变。无突变的 例患者中，例联合阿比特龙治疗，例联合阿帕他胺治疗。例（）均下降至 以上。突变的 例患者 总体缓解率为 （），例 突变患者 缓解率为 （），其中 例（）患者 下降至 以上。例 突变患者中，例 下 降 至 以 上，例 出 现 进 展。例 突变患者 下降至 以上，例 和 例 突变患者 均下降至 以上。突变的 例患者对奥拉帕利的治疗无反应。值得注意的是，应用奥拉帕利单药治疗且截止随访前未发生进展的 例患者，均有 相关基因突变，分别为 突变 例、突变 例和 突变 例。不同 基因突变状态使用奥拉帕利单药或联合治疗的 应答情况见图 。本研究 例 相关基因突变状态未知的患者，使用奥拉帕利联合新型 拮抗剂治疗，总体缓解率为 ，且截至随访前，未发生进展。图 不同 基因突变状态使用奥拉帕利 应答情况瀑布图截至随访前，携带 相关基因突变的 例患者中，例（）患者出现疾病进展，中位 为 个月；无突变的 例患者中，例（）患者出现疾病进展，中位 为 个月。绘制 曲线图，见图 。采用 检验结果显示，携带 相关基因突变的 患者的 明显优于未突变患者，差异有统计学意义（）。图 以疾病进展为终点的 曲线 安全性本研究 例患者在治疗过程中，例（）出现不同程度的不良反应，以 级为主，其中 例（）出现 级以上不良反应。最常见的不良反应为疲劳和乏力（）、消化系统症状（）、贫血（）。例（）患者因不良反应减量治疗，例（）中断治疗，例（）患者停止用药。级不良反应轻微，经对症处理后有所好转，级以上不良反应经减量、中断治疗和对症处理后，均有所好转且继续用药，总体不良反应可控。见表 。其中单药治疗组 例（）患者出现不同程度的不良反应，联合新治疗组 例（）出现不同程度不良反应。组差异无统计学意义（）。表 不良反应发生情况 （）不良反应例数 级 级总体不良反应 （）（）（）贫血 （）（）（）骨髓抑制 （）（）（）疲劳和乏力 （）（）（）消化系统症状 （）（）（）肝肾功能损伤（）（）（）皮炎、皮疹（）（）（）头晕、头痛（）（）（）背痛、关节痛（）（）（）咳嗽（）（）（）呼吸困难（）（）（）停药（）用药中断（）用药减量（）河南外科学杂志 年 月第 卷第 期 ，讨论本研究结果表明，奥拉帕利单药或是联合某种新型 拮抗剂对经多西他赛或新型 拮抗剂一线治疗后进展的 患者均有一定疗效。至少用药 个月后的 总体缓解率为 ，其中单药治疗组为 ，联合治疗组为 。截至随访前，单药治疗组 的患者出现进展。中位 为 个月，联合治疗组 的患者出现进展。中位 为 个月，差异有统计学意义。奥拉帕利联合不同新型 拮抗剂各亚组之间的 缓解率、疾病进展情况、的差异均无统计学意义。相关基因突变亚组和未突变亚组间的 缓解率分别为 和 ，中位 分别为 个月和 个月，差异有统计学意义。治疗期间，的患者出现不同程度的不良反应，以 级为主，的出现 级以上不良反应。均经减量、中断治疗，以及对症处理后有所好转且继续用药，总体不良反应可控，组的不良反应发生率差异无统计学意义。相关基因缺陷正日益成为 患者个体化治疗的重要生物标志物，应用 治疗 也具有里程碑意义 。数据表明，约有 的 患者存在 功能缺陷 ，利用 和 缺陷间的合成致死性，奥拉帕利已使 相关基因突变的 患者获得生存优势和受益，有争论的是 突变是使用奥拉帕利的先决条件，还是 未突变的 患者接受奥拉帕利与其他药物的联合治疗也可能受益 。研究表明 ，抑制剂的 阻断作用会导致参与 修复的基因受到抑制，增强 损伤；同时，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（，）除了在 修复中的作用外，还参与多种转录调节功能，包括调节 功能。这种双重作用增加了 患者对 与 拮抗剂联合治疗的敏感性。、和 间复杂的相互作用可通过联合治疗策略加以利用，以增强 损伤和癌细胞死亡，即使在没有 改变的患者中也是如此 。一项期临床研究评估了奥拉帕利与阿比特龙联合治疗 例未行 基因检测的 患者的疗效 ，结果表明，奥拉帕利与阿比特龙联合与阿比特龙单独治疗，中位影像学的 均有所改善。研究是一项全球多中心、随机、双盲期临床研究，将 例 患者按照 随机分为奥拉帕利联合阿比特龙组（例）和安慰剂联合阿比特龙组（例）。结果显示，奥拉帕利联合阿比特龙比阿比特龙单药治疗的中位影像学 延长 个月（，），联合治疗组的中位影像学 个月，总生存时间 个月，这是当前 一线研究中最长总生存时间。本研究 例 相关基因突变状态未知的患者，使用奥拉帕利联合新型 拮抗剂治疗，总体缓解率为 ，截至随访前，的患者未发生进展。奥拉帕利联合新型 拮抗剂，能够使 患者生存获益，且无需考虑 相关基因的突变状态。奥拉帕利的不良反应与药物剂量相关，以血液学毒性最为明显，多以轻、中度为主，通常在用药的前 个月出现，半年内缓解，不良反应绝大多数可通过对症支持治疗、减少剂量，或中断治疗得到有效控制 。研究 中，奥拉帕利 级以上贫血的发生率为 ，贫血总发生率是 ，本研究与之相似。但 患者在确诊时，约有 即患有贫血。本研究亦发现，与单药治疗比较，联合新型 拮抗剂并不会明显增加不良反应事件发生率。综上所述，奥拉帕利单药或联合一种新型 拮抗剂均能使已对多西他赛或其他新型 拮抗剂耐药的 患者获益，联合治疗的 优于单药治疗且未明显增加不良反应发生率。奥拉帕利单药治疗多限于 相关基因突变患者，未突变者反应相对较差。奥拉帕利与新型 拮抗剂间具有协同作用，即便是 未突变患者仍能从中获益。奥拉帕利联合不同新型 拮抗剂对患者的 缓解率、疾病进展，以及 等无显著差异。因此，对 患者进行基因测序，早期进行针对性联合治疗，可能是一种有前途的策略。本研究存在一定局限性，首先，作为单中心的回顾性研究，存在选择偏倚。其次，由于 相关基因测序及奥拉帕利在 的使用时间较短，样本量小，随访时间短。还需进一步扩大样本量，延长随访时间证实结论。最后，本研究中奥拉帕利联合不同新型 拮抗剂各亚组及 相关基因突变状态不同亚组患者比例较少，联合不同新型 拮抗剂以及不同 相关基因突变状态患者间的差异性仍待考量。参考文献 ，：，（）：，：（），（）：，（）：，（）：，河南外科学杂志 年 月第 卷第 期 ，（），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）（）（），（）：，：，（）：，（）：，（）：韩苏军 抑制剂治疗前列腺癌不良反应预防及管理中国专家共识 临床泌尿外科杂志，（）：（收稿 ）肠梗阻胎儿围产期不良妊娠结局的高危因素分析苏丹徐一鸣刘端郑州大学第三附属医院产科郑州 基金项目：河南省医学科技攻关计划联合共建项目（编号 ）通讯作者：徐一鸣，：【摘要】目的探讨影响肠梗阻胎儿围产期不良结局的高危因素。方法选取 在郑州大学第三附属医院产科分娩的先天性肠梗阻胎儿 例，根据围产期是否出现并发症分为不良结局组和对照组。比较组患儿临床特征及围产期资料，回归分析肠梗阻胎儿发生围产期不良结局的高危因素。结果不良结局组产前胎儿缺氧的发生率及型肠闭锁的占比明显高于对照组，差异有统计学意义（）。回归分析显示，肠闭锁型及产前胎儿缺氧是肠梗阻胎儿发生不良结局的高危因素（）。结论肠闭锁型及产前胎儿缺氧是肠梗阻胎儿围产期发生不良结局的高危因素。【关键词】肠梗阻；围产期；妊娠结局【中图分类号】【文献标识码】【文章编号】（），【】，（）（）河南外科学杂志 年 月第 卷第 期 ，