AMPARs参与调控口颌面部疼痛的研究进展.pdf

口腔疾病防治2023年12月第31卷第12期Journal of Prevention and Treatment for Stomatological Diseases,Dec.2023,Vol.31 No.12http:/DOI 10.12016/j.issn.20961456.2023.12.011综述【收稿日期】20230110；【修回日期】20230210【基金项目】国家自然科学基金项目（81870800、82071149）;【作者简介】张宇晗，硕士研究生，Email：【通信作者】沈颉飞，教授，博士，Email:，Tel：[phone]AMPARs参与调控口颌面部疼痛的研究进展张宇晗，王航，沈颉飞四川大学华西口腔医院修复科 国家口腔疾病临床研究中心 口腔疾病国家重点实验室，四川 成都（610041）【摘要】口颌面部疼痛的发病率高且病理机制复杂。目前临床缺乏持久有效的治疗药物，给患者及社会带来巨大的经济负担。因此，研发更加持久有效的治疗药物具有重要意义。近年来，大量证据表明氨基3羟基5甲基4异恶唑丙酸受体（amino3hydroxy5methyl4isoxazolepropionic acid receptors，AMPARs）的激活在促进躯体和口颌面部疼痛中起着至关重要的作用。其中，蛋白激酶调节亚基磷酸化及辅助蛋白相互作用等促进AMPARs的激活与转运和信号转导，从而调控AMPARs的表达。含GluA1的AMPARs的增加可促进钙离子内流，进一步激活蛋白激酶及辅助蛋白，形成自反馈环，这是促进慢性疼痛的重要机制。其次，AMPARs在三叉神经系统与脊髓神经系统中表达类似，上述调控也可参与调控口颌面部炎性疼痛。然而，在口颌面部神经病理性疼痛、癌性疼痛中AMPARs的调控研究相对不足，未来需要更深入的研究。此外，AMPARs拮抗剂治疗疼痛尚缺乏临床证据。了解AMPARs的激活与转运的调控机制，精准干预AMPARs的激活与转运，可为研发新型镇痛药提供有效策略，从而为临床上治疗口颌面部疼痛提供新思路。【关键词】口颌面部疼痛；氨基3羟基5甲基4异恶唑丙酸受体；结构特征；激活与转运；蛋白激酶；磷酸化；蛋白互作；拮抗剂【中图分类号】R78【文献标志码】A【文章编号】20961456（2023）12090706【引用著录格式】张宇晗,王航,沈颉飞.AMPARs 参与调控口颌面部疼痛的研究进展J.口腔疾病防治,2023,31(12):907912.doi:10.12016/j.issn.20961456.2023.12.011.Research progress on AMPARs involved in regulating orofacial painZHANG Yuhan,WANG Hang,SHENJiefei.Department of Prosthodontics,West China Hospital of Stomatology Sichuan University&National Clinical Research Center for Oral Diseases&State Key Laboratory of Oral Diseases,Chengdu 610041,ChinaCorresponding author:SHEN Jiefei,Email:,Tel:[phone]【Abstract】The incidence of orofacial pain is high,and its pathological mechanism is complex.Currently,there is alack of longlasting and effective clinical treatment drugs,resulting in a major economic burden to patients and society.Therefore,it is important to develop more durable and effective drugs for treatment.In recent years,substantial evidence has shown that amino3hydroxy5methyl4isoxazolepropionic acid receptors(AMPARs)play a vital role in somatic and orofacial pain.Among them,subunit phosphorylation regulated by protein kinases and interactions with partner proteins promote the activation and trafficking of AMPARs and signal transduction to regulate the expression of AMPARs.The increase of GluA1containing AMPARs promotes calcium ion influx,further activating protein kinases andauxiliary proteins,which forms a selffeedback loop.This is an important mechanism that promotes chronic pain.The expression of AMPARs in the trigeminal nervous system and the spinal cord nervous system overlaps,and the above mechanism may also participate in regulating orofacial pain.However,research on AMPARs in orofacial neuropathic pain orcancerrelated pain is relatively insufficient,and more indepth research is needed in the future.Furthermore,there is alack of clinical evidence for AMPAR antagonists to treat pain.Understanding the regulatory mechanisms of the activation and trafficking of AMPARs and precisely intervening in the activation and trafficking of AMPARs may provide effective strategies for the development of new analgesics and offer new insights for treating orofacial pain.微信公众号 907口腔疾病防治2023年12月第31卷第12期Journal of Prevention and Treatment for Stomatological Diseases,Dec.2023,Vol.31 No.12http:/口颌面部疼痛主要包括牙槽骨和解剖学相关组织的疼痛、肌肉疼痛、颞下颌关节疼痛、影响脑神经的神经病理性疼痛、类似原发性头痛的疼痛以及口颌面部区域的特发性疼痛1。口颌面部疼痛发病机制复杂，目前缺乏持久有效的临床治疗药物，患者生活质量较差，给社会和患者带来巨大经济负担2。氨基3羟基5甲基4异恶唑丙酸受体（amino3hydroxy5methyl4isoxazolepropionic acid receptors，AMPARs）是一种离子型谷氨酸受体，其经典的生物学功能是在神经系统中调控快速兴奋性突触传递，其表达和功能失调可导致多种疾病的发生3。近年来，众多研究报道了 AMPARs在躯体和口颌面部疼痛的外周和中枢敏化机制中的重要作用 45。在成人大脑及脊髓中，AMPARs主要由GluA1和GluA2亚基组成5。因此，本文对在疼痛相关调控区域内，含GluA1和GluA2的AMPARs的激活与转运、相关调节机制，以及其在口颌面部疼痛中的作用和拮抗剂的最新研究进展作综述。1AMPARs的结构特征AMPARs是由GluA14亚基组装而成的同质或异质四聚体。每个亚基包括四个结构域：细胞外N端结构域（Nterminal domain，NTD，也称为氨基末端结构域）、配体结合结构域（ligand binding domain，LBD）、跨膜结构域（transmembrane domain，TMD）和细胞内侧的C端结构域（Cterminal domain，CTD）6。NTD 驱动受体组装和锚定，是谷氨酸神经递质的结合位点7。LBD主序列是由“S1”（部分N 端）和“S2”（C 端回路）组成，其包含双叶结构并在叶间隙与配体结合，影响通道的开闭8。TMD包含三个跨膜螺旋（M1，M3 和 M4）和一个膜再入环（M2）。GluA2 亚基在 M2 结构的顶点可发生mRNA的Q/R编辑，导致带正电的精氨酸（R）取代谷氨酰胺（Q），赋予GluA2亚基对钙离子的不可透性。因此，含有未编辑的 GluA2 或缺乏 GluA2 的AMPARs具有Ca2+通透性，而含已编辑的GluA2（R）的 AMPARs 则对 Ca2+不可透性。由于 99%以上的GluA2经过编辑，在缺乏GluA2的情况下，将GluA1组成的 AMPARs 称为钙可透性 AMPARs（Ca2+permeable AMPARs，CPAMPARs）。将含有 GluA2 的AMPARs 称为钙不可透性 AMPARs（Ca2+impermeable AMPARs，CIAMPARs），其对多胺类通道阻滞剂不敏感6。C 端结构域包含多个磷酸化位点和蛋白结合基序，可与亚基特异性蛋白相互作用，参与调节AMPARs的转运9。综上，AMPARs的结构影响了受体的亲和力、离子渗透性、受体激活与转运，使不同亚基组成的受体具有独特的功能特性。2AMPARs的激活与转运促进慢性疼痛外周和中枢神经系统内 AMPARs 的激活与转运可以促进慢性疼痛的发生和发展。AMPARs 的转运包括细胞内运输、胞吞或胞吐、横向扩散、回收和降解等，在生理条件下，突触后AMPARs的数量和组成处于动态平衡，这种平衡可以因神经元或突触活动而改变10。组织炎症或神经损伤等刺激可以引起轴突末端谷氨酸过度释放或N甲基D天冬氨酸受体（NmethylDaspartate receptors，NMDARs）过度激活，促进Ca2+内流，导致疼痛调控区域内AMPARs的激活并发生转运，破坏其动态平衡并改变离子通透性，从而促进中枢和周围神经系统中细胞的兴奋性毒性1113。进一步研究发现，神经或炎性损伤引起脊髓背角（dorsalhorn，DH）AMPARs亚基GluA1和GluA2的亚细胞分布有所改变。如大鼠脊神经结扎（spinal nerve ligation，SNL）和瑞芬太尼注射都可以增加大鼠 DH 神经元胞膜GluA1 表达，从而促进脊髓痛觉敏化，这可以被NASPM（CPAMPARs 的拮抗剂）抑制1415，这提示含 GluA1 的 AMPARs 膜插入参与疼痛的病理过程。此外，糖尿病神经病理性病变引起DH神经元胞膜的GluA2蛋白水平下降，而胞质内GluA2蛋白水平上升16，并且阻断CPAMPARs或抑制GluA2内吞作用可以缓解神经损伤引发的疼痛过敏1617。【Key words】orofacial pain;amino3hydroxy5methyl4isoxazolepropionic acid receptors;structure;activation and trafficking;protein kinase;phosphorylation;protein interaction;antagonistJ Prev Treat Stomatol Dis,2023,31(12):907912.【Competing interests】The authors declare no competing interests.This study was supported by the grants from the National Natural Science Foundation of China(No.81870800,No.82071149).908口腔疾病防治2023年12月第31卷第12期Journal of Prevention and Treatment for Stomatological Diseases,Dec.2023,Vol.31 No.12http:/上述研究表明，神经或炎性损伤促进脊髓神经元胞膜表面AMPARs 的转运，即含GluA1的AMPARs的膜插入和含GluA2的AMPARs的膜内化，使细胞膜AMPARs从CIAMPARs向CPAMPARs转换。通过记录AMPARs介导的电流，进一步证实这种改变有助于慢性疼痛发展18。肿瘤细胞植入诱导 PRex2（Rac 特异性鸟嘌呤核苷酸交换因子）介导的AMPARs的磷酸化增加，使背角神经元中AMPARs介导的电流增加，从而促进骨癌痛觉过敏，表明AMPARs 的激活与转运也参与癌性疼痛19。上述研究表明AMPARs的激活与转运引起其组成变化，可以调控神经系统兴奋性和可塑性，从而促进疼痛信号的传递。3AMPARs激活与转运的调控机制3.1亚基的磷酸化修饰AMPARs 亚基的 C 端包含多种蛋白激酶的磷酸化位点和支架蛋白的结合基序，这些磷酸化位点影响AMPARs的电生理特性、亚单位组成、突触表达，是神经系统突触可塑性和疼痛调节的重要机制20。伤害性感受信号可激活多种蛋白激酶，如钙离子/钙调素依赖的蛋白激酶（Ca2+/calmodulindependent protein kinases，CaMK）、蛋白激酶 A（protein kinase A，PKA）、蛋白激酶 C（proteinkinase C，PKC）等，从而引发细胞内级联反应。CaMKII 和 PKC 可以使 GluA1 的 Ser831 位点磷酸化20，并且在跨膜 AMPAR 调节蛋白（transmembrane AMPAR regulatory proteins，TARPs）存在下，可增加同聚体GluA1和GluA1/GluA2异聚体的电导，并调节受体转运2122。PKA引起GluA1亚基Ser845位点磷酸化，增加AMPARs通道的打开概率及其电流峰值，并且稳定质膜中的 GluA1，从而增强含有GluA1 的 AMPARs 与 突 触 膜 的 结 合23。除 了Ser831和Ser845外，PKC对Ser818位点的磷酸化既可增加AMPARs的单通道电导，又促进GluA1转运和突触结合20，这些亚基的磷酸化可以调控受体转运和功能，进而参与调节神经系统突触可塑性和慢性疼痛的持续。含有 GluA2 的 AMPARs 的内化是疼痛过敏的机制基础。PKC 可以调控 GluA2 在 Ser880 位点的磷酸化并引发细胞内级联反应，导致GluA2从突触内化，从而促进疼痛的持续24。其中，GluA2亚基Ser880的磷酸化可以破坏受体与AMPAR结合蛋白（AMPARbinding protein，ABP）/谷氨酸受体相互作用蛋白（glutamate receptorinteracting protein，GRIP）的结合，导致CIAMPARs向CPAMPARs转换。CPAMPARs具有Ca2+可透性，可促进细胞内钙离子累积，进一步促进胞内级联反应，形成正反馈，从而促进慢性疼痛。除了CaMKII、PKA及PKC，其他胞内信号通路也可以调节AMPARs转运。例如，瑞芬太尼注射激活 P2X4 嘌呤能受体通过脑源性神经营养因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）/酪氨酸受体激酶B（Tyrosine kinase receptor B，TrkB）通路12、角叉菜胶注射激活磷脂酰肌醇 3激酶（phosphatidylinositol 3kinase，PI3K）和 PKA 依赖性肿瘤坏死因子受体1（tumor necrosis factor receptor 1，TNFR1）通路等25，都可促进DH神经元上含GluA1的AMPARs表达增加。以上结果为开发AMPARs特异性磷酸化位点或胞内级联反应信号分子的选择性阻滞剂提供潜在干预靶点。3.2蛋白相互作用许多辅助蛋白通过影响 AMPARs 突触表达来调控疼痛。最显著的是TARPs，典型的有Stargazin和8。其包含在复合物中影响AMPARs的药理学和动力学，并调节亚基的转运26；谷氨酸受体相互作 用 蛋 白（Glutamate receptor interacting protein，GRIP）参与 AMPARs 的插入和稳定；与 C 激酶 1 相互作用的蛋白（protein interacting with C kinase 1，PICK1）参与 AMPARs 内化和锚定26；突触后密度蛋白95 与 Stargazin 相互作用，从而参与突触 AMPARs的稳定；N乙基马来酰亚胺敏感性融合蛋白（Nethylmaleimidesensitive fusion protein，NSF）从PICK1 GluA2 复 合 物 中 取 代 PICK1，从 而 促 进GluA2在质膜上的传递或稳定27，上述辅助蛋白均参与慢性疼痛2728。如前所述，GluA2的磷酸化会进一步减少 GluA2 对 GRIP 的结合力，从 GRIPGluA2 复合物中释放 GluA2，最终导致 GluA2 亚基的内化的正反馈，促进疼痛的持续。除了上述辅助蛋白，电压门控钙通道21也可以通过与AMPARs 的 C 末端与 GluA1 和 GluA2 相互作用，增加GluA2 在内质网中的保留，以增强 DH 突触后 CPAMPARs，从而促进神经病理性疼痛30。总之，AMPARs与辅助蛋白的相互作用参与转运、内化和表面表达等，均与突触传递和疼痛持续有关（图1）。4口颌面部疼痛中AMPARs的作用与脊髓神经系统信息传递不全相同，口颌面 909口腔疾病防治2023年12月第31卷第12期Journal of Prevention and Treatment for Stomatological Diseases,Dec.2023,Vol.31 No.12http:/Under stimulating conditions such as tissuedamage and inflammation,NMDARs on thepostsynaptic membrane are activated to promote Ca2+influx,which activates protein kinases such as PKC,CaMKII,PKA,etc.,and induces the phosphorylation of GluA1and GluA2 subunits.This process is alsoregulated by auxiliary proteins such asTARPs,PSD95,PICK1,ABP/GRIP,NSF,2 1,etc.The above mechanisms increase the trafficking of receptors and signal transduction,which results in a conversion of predominantly CIAMPARs(calcium impermeable)to CP AMPARs(calcium permeable)on the postsynaptic membrane.The increase of CPAMPARs further promotes Ca2+influx,thereby promoting the activation of protein kinases and auxiliary proteins.Thisforms a selffeedback loop and further promotes the increase of CPAMPARs on the postsynaptic membrane,which is an important mechanism for chronic pain.CPAMPARs:Ca2+permeable AMPARs;CIAMPARs:Ca2+impermeable AMPARs;NMDARs:NmethylDaspartatereceptors;PKA:protein kinase A;CaMKII:Ca2+/calmodulindependent protein kinases;PKC:protein kinase C;TARPs:transmembraneAMPAR regulatory proteins;PSD95:postsynaptic density protein95;PICK1:protein interacting with C kinase 1;NSF:Nethylmaleimidesensitive fusion protein;ABP:AMPARbinding protein;GRIP:Glutamate receptor interacting proteinFigure 1Molecular biological mechanisms of AMPARs mediating chronic pain图1AMPARs参与介导慢性疼痛的分子生物学机制部的伤害性感觉信号由三叉神经节（trigeminal ganglion，TG）的神经元传入至位于延髓背角内的三叉神经脊束核尾侧亚核（spinal trigeminal nucleus caudalis，SpVc）后，与次级神经元形成突触后交叉至对侧上行至丘脑，进一步通过丘脑的三级神经元，向上投射至杏仁核、前扣带皮层、岛叶皮层等31。正常条件下，AMPARs表达在外周背根神经节、TG等神经元胞体及其轴突末梢；在中枢神经系统，如脊髓、延髓、大脑皮层、丘脑、小脑内的神经元和胶质细胞中也有表达。突触前和突触后质膜上均有AMPARs表达，突触前AMPARs可以调节各种神经递质的释放，突触后AMPARs的功能特性或丰度的变化可导致突触后神经元兴奋性变化32。目前，许多研究证明AMPARs的激活与转运在口颌面部疼痛中起重要作用。在TG中，创伤性咬合可增加神经递质 P 物质、谷氨酸的释放及 AMPARs 的表达33，提示AMPARs 的激活参与口颌面部外周敏化。AMPARs 的激活还参与口颌面部疼痛的中枢敏化。Curr 等34证明在 SpVc 中三磷酸腺苷通过促进突触前AMPARs的激活，直接或间接介导谷氨酸的释放，进而参与慢性疼痛的中枢敏化。此外，SpVc中AMPARs的GluA1亚基磷酸化的上调可促进硝酸甘油（nitroglycerin，NTG）引起的偏头痛样疼痛，NASPM剂量依赖性地阻断NTG引起的培养神经元中Ca2+内流的增加从而抑制NTG诱导的偏头痛样疼痛35。进一步研究AMPARs的亚细胞分布，发现 SpVc 中多巴胺 D2 受体通过 PI3K信号通路，可以促进含GluA1的AMPARs膜蛋白表达增加，这有助于大鼠慢性偏头痛36，证明含GluA1 的 AMPARs 膜插入增加也有助于口颌面部疼痛。除了TG和SpVc，口颌面部的伤害性感觉信号传递至大脑皮层的相关区域，AMPARs的表达也发生变化37。5AMPARs拮抗剂和相关药物研发进展AMPARs 的激活与转运在口颌面部疼痛的发生和发展中起着重要作用，因此研发针对性调控AMPARs 表达和功能的拮抗剂对研发治疗口颌面部疼痛的新型药物具有广阔前景。动物实验中最常使用的是竞争性拮抗剂CNQX（喹喔啉二酮衍生物），除AMPARs外还可以阻断NMDARs、红藻氨酸受体等。同一家族的还有 NBQX，其水溶性欠佳，PNQX和YM872（zonampanel）更新的衍生物可作为备选。非竞争性拮抗剂GYKI52466已被证明有镇 910口腔疾病防治2023年12月第31卷第12期Journal of Prevention and Treatment for Stomatological Diseases,Dec.2023,Vol.31 No.12http:/痛效果，同时也拮抗上述 3 个谷氨酸受体38。此外，吡仑帕奈已被证明对疼痛治疗有效，并且可以调节炎症39，此广谱、非竞争性拮抗剂已被FDA批准用于治疗癫痫，但临床用于治疗疼痛功效仍需验证。上述谷氨酸受体的通用阻断剂会抑制生理性功能，导致外周和中枢神经系统的副作用。因此，IEM1460，NASPM，AgTx636等特异性阻断CPAMPARs的试剂似乎更为理想40，但仍需进一步的研究来评估其副作用。最近关于AMPARs缓解疼痛的药物研究侧重于以下几方面：通过干扰细胞内信号级联来破坏的AMPARs的转运，如抑制PKC来抑制 AMPARs 的磷酸化41；抑制 AMPARs 的转运，如 抑 制 含 有 GluA2 的 AMPARs 内 吞 作 用 的肽17；或干预辅助蛋白与AMPARs的相互作用，如828、支架蛋白PICK142等，这些靶向调节亚基磷酸化或辅助蛋白，从而精准干预AMPARs转运的药物似乎易于减少副作用和提高镇痛功效。6总结与展望AMPARs 的激活和转运与躯体和口颌面部疼痛的发生发展密切相关。目前，AMPARs调控疼痛的病理机制研究主要集中于脊髓神经系统，其在三叉神经系统中的作用机制研究相对不足，需要更深入的研究。关于口颌面部疼痛的研究侧重于炎性损伤模型中GluA1的作用，未来可以研究神经损伤模型下AMPARs如何促进口颌面部神经病理性疼痛。此外，目前仍缺乏治疗口颌面部疼痛的药物的研发和临床研究。因此，基于亚基转运、磷酸化修饰或细胞级联信号传递及其相互作用的蛋白质等，研发特异性调控AMPARs表达及功能的药物对提高口颌面部疼痛的治疗效果，减少副作用具有重要意义。【Author Contribution】Zhang YH conceptualized and wrote the article.Wang H,Shen JF conceptualized and revised the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.参考文献1Pigg M,Nixdorf DR,Law AS,et al.New international classification of orofacial pain:what is in it for endodontists?J.J Endod,2021,47(3):345357.doi:10.1016/j.joen.2020.12.002.2Ananthan S,Benoliel R.Chronic orofacial painJ.J NeuralTransm,2020,127(4):575588.doi:10.1007/s00702020021573.3Zhang H,Bramham CR.Bidirectional dysregulation of AMPA receptormediated synaptic transmission and plasticity in brain disordersJ.Front Synaptic Neurosci,2020,12:26.doi:10.3389/fnsyn.2020.00026.4Shinoda M,Kubo A,Hayashi Y,et al.Peripheral and centralmechanisms of 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